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Psicobiologia da ansiedade
Antnio Pedro de Mel lo Cruz, H. Zangrossi Jr.
e Frederico G. Graeff
Ansiedade: definio
Definir uma experincia emocional no tarefa fcil. Falar da psicobiologia de uma emoo to particular quanto a
ansiedade mais difcil ainda. A maior dificuldade que muito provavelmente emocionamo-nos com reas do crebro que
no falam. parafraseando o bilogo Paul MacLean. Alm disso, os limites entre a ansiedade normal e patolgica no so
claramente identificados. Por exemplo, embora certo grau de ansiedade motive um melhor desempenho em diversas
tarefas. uma distino que assume carter clnico extremamente importante considerada quando esse sentimento
apresenta-se com intensidade e/ou durao excessivas, ou ainda quando irracional e dissociado de situaes normalmente
ansiognicas. Nestes casos, torna-se claro seu papel desajustador.
Outro fator importante refere-se ansiedade como estado ou trao. Ansiedade-estado aquela observada em um dado
momento na vida do indivduo. Usualmente associa-se com algum evento estressgeno, sendo elevada ou atenuada devido
apresentao ou retirada. respectivamente. deste evento. Ansiedade-trao uma caracterstica do indivduo, uma
propenso para sentir maior ou menor grau de ansiedade diante de situaes ambientais. Influncias genticas, bem como
experin cia
prvias do indivduo, determinam essa predisposi o.
Diversas tentativas de classificao psiquitrica para os distrbios de ansiedade tm surgido ao longo das ltimas dcadas. Dentre as
classificaes mais empregadas est aquela elaborada pela Associao Psiquitrica Americana, o DSM, cuja sigla provm do ttulo em
ingls Diagnostic Statistical Manual. Tal manual vem sendo constantemente revisado e atualizado, encontrando-se, no momento, em sua
quarta edio (DSM-IV).
A primeira edio da DSM. publicada em 1952. incorporava basicamente o pensamento psicanaltico e sociolgico, no havendo
demarcaes claras entre o bom e o mau funcionamento mental. Neste modelo, as doenas mentais eram concebidas dentro de um
contnuo de gravidade, indo de formas mais brandas, como as neuroses, at estados mais graves, como as psicoses. Dentro deste quadro,
tanto na primeira como na segunda edio do DSM, a ansiedade era vista como a maior representante da condio neurtica. J na
terceira edio do DSM, a abordagem das doenas mentais foi radicalmente alterada, passando a ser dada maior nfase nas bases
empricas do conhecimento das desordens psiquitricas. Ainda nesta terceira edio, uma ateno maior passou a ser dispensada ao
diagnstico descritivo das doenas mentais. No caso especfico dos distrbios de ansiedade,

302
Bernard Rang (Org.)
fui retirada a denominao genrica de neurose e foram incorporadas as categorias de distrbio de pnico e de estresse ps-traumtico.
Na reviso da terceira edio do DSM, publicada em 1987 e conhecida por DSM-III-R, algumas categorias como distrbio de pnico,
agorafohia com ataques de pnico e distrbio de ansiedade generalizada foram mais profundamente revisadas.
J na quarta edio do DSM (Tabela 1), publicada em 1994, alm da atualizao das categorias existentes, foram incorporadas as
categorias de distrbio de estresse agudo, de ansiedade devido a uma condio mdica geral e de ansiedade induzida pela intoxicao ou
retirada dc substncias qumicas. No presente trabalho, discutirCmos especialmente os aspectos psicohiolgicos dos distrbios de
ansiedade generalizada (DAG) e de pni CO.
Tabela 1. Classificao dos distrbios de ansiedade, segundo o DSM-V.
Fobia Especfica
Fobia Social
Agorafobia Sem Distrbio de Pnico
Distrbio de Pnico
Sem Agorafobia
Com Agorafobia

Distrbio de Ansiedade Generalizada

Distrbio Obsessivo-Compulsivo
Distrbio dc Estresse Ps-Traumtico
Distrbio de Estresse Agudo
Distrbio de Ansiedade Devido a uma Condio Mdica Geral
Distrbio de Ansiedade Induzido por Substncias Qumicas
Distrbio Atpico de Ansiedade

O DAG caracterizado por ansiedade e preocupaes excessivas, freqentemente vivenciadas e dificilmente controladas pelo indivduo,
acerca de um nmero de eventos e atividades, como finanas, sade de membros da famlia, atividades escolares e trabalho. A
intensidade, durao e freqncia destas preocupaes so desproporcionais real probabilidade de ocorrncia ou do possvel impacto do
evento ameaador. Estas preocupaes so ainda acompanhadas por sintomas como fadiga, irritabilidade, dificuldade de concentrao e
de descanso, tenso muscular, alm de distrbios de
sono. J o ataque de pnico caracterizado por uma apreenso intensa desencadeada subitamente (tendo seu pico em torno de 10
minutos), acompanhada por sentimentos dc falta de controle da situao e medo de enlouquecer ou morrer, bem como palpitaes
intensas, tremores, nuseas e tonturas, sensao de falta de ar ou sufocamento. O distrbio de pnico caracterizado pela recorrncia dc
ataques de pnico inesperados, que so acompanhados por mudanas significativas no comportamento do indivduo e por preocupaes
persistentes quanto ocorrncia, s implicaes e s conseqncias de outros ataques.

Aspectos etiolgicos do DAG e do pnico

Estudos de agregao familiar e concordncia entre gmeos sugerem que o componente gentico no DAG ocorre em menores propores
do que no pnico. no qual so encontradas taxas de concordncia de 5:1 entre gmeos monozigticos e dizigticos. No DAG h clara
evidncia da transmisso familiar, porm no gentica, conforme demostrou um estudo realizado pom Crowe e colaboradores no estado
norte-americano de Iowa. Esses pesquisadores observaram um risco mrbido dc 31%, para o distrbio de pnico, em parentes prximos
de sujeitos diagnosticados com pnico, comparado com 4% para um grupo controle. No havia. contudo, aumento de risco para DAG,
fobias e distrbio obsessivo-compulsivo. Estudos familiares subseqentes corroboraram a idia de que o pnico e o DAG agregam-se
separadamente.
Outro aspecto interessante sugerindo processos psicobiolgicos distintos no pnico e DAG so os resultados obtidos pela infuso
endovenosa de cido lctico. um produto metablico da atividade muscular anaerbica, cujos nveis sangneos aumentam significativamente com exerccios fsicos. Mostrou-se que o cido ltico provoca ataques de pnico em cerca de 759 dos pacientes diagnosticados
com este distrbio, enquanto esta taxa mnima em pacientes com outros distrbios de ansiedade, e ausente em voluntros sadios.
Usando a resposta ao lactato como um marcador biolgico da vulnerabilidade aos ataques de pnico, E. M. Remman e colaboradores, nos
Estados Unidos, mostraram, por meio de um estudo empregando a tomografia computadorizada por emisso de psitrons (PET), que
havia urna assimetria no plo do lobo temporal nos pacientes com distrbios de pnico que apresentavam resposta positiva
Prtcote,ipta coinportamental e cognitiva

303
rrr lactato. Tais observaes se davam nos intervalos juiescentes entre os ataques, constituindo-se, assim, rum possvel correlato neural da

vulnerabilidade aos ataques de pnico.

Bases neurais do DAG e do pnico

Diversas evidncias experimentais indicam que os principais substratos neurais do medo ou ansiedade esto representados por um
circuito altamente integrado no crebro de mamferos. Anatomicamente, este circuito cerebral composto principalmente pelo complexo
amigdalide (AM), hipotlamo medial (FIM) e matria cinzenta periaquedutal dorsal (MCPD) mesenceflica. Estimulaes eltricas e
qumicas dessas regies induiem padres de comportamento defensivo espcie-especficos, em modelos animais, bem como causam
manilestaes comportamentais e subjetivas de extremo desconforto e ansiedade em humanos.
A ativao desse sistema cerebral como efeito da exposio do organismo a uma situao potencialmente perigosa foi recentemente
confirmada utilizando-se a protena c-fos como um marcador de atividade neuronal. Neste estudo, realizado no Centro de Neuroqumica
do CNRS. na Frana, em colaborao com pesquisadores de nosso grupo de pesquisa, a exposio de ratos ao labirinto em cruz elevado,
um modelo animal de ansiedade etologicamente fundamentado (para mais detalhes deste teste, ver Cruz, Frei e Graeft, 1994), resultou na
marcao de neurnios em ncleos do complexo amigdalide, do crtex piriforme (que tambm envia ia/mis sensoriais para a amgdala),
do sistema periventricular ao longo da extenso anteroposterior do hipotlamo e na MCPD. Estruturas relacionadas com este sistema
longitudinalmente organizado tambm foram ativadas, incluindo o ncleo cuneiforme, o focos coeruleus e colcu lo inferior. De
extrema relevncia para a discusso das estruturas neurais supostamente envolvidas no distrbio de pnico, como veremos a seguir, o
fato de que a estimutao eltrica da MCPD resulta numa ativao menos extensiva desse sistema.
A AM e a MCPD, que representam. respectivamente, as pores rostral e caudal desse sistema cerebral, parecem desempenhar um papel
complementar ria regulao do medo e das reaes de defesa, A este respeito, Michael S. Fanselow, da Universidade da Califrnia, sugere
que a funo da amgdala seria a de sintetiiar os vrios inputs de estmulos provenientes do meio ambiente, sinalizando para a MCP o
grau de perigo ou ameaa que eles representam para o organismo. A MCP se encarregaria de comandar as reaes comportamen tai

e neurovegetativas apropriadas. Ainda ressaltando o papel dessas duas estruturas, J. F. W. Deakin, da Universidade de
Manchester, e F. G. Graeff propuseram uma teoria para o DAG e o pnico, na qual a AM seria responsvel principalmente
pelo medo condicionado e a ansiedade antecipatria, enquanto a MCP pela organizao da resposta diante de estmulos
incondicionados aversjvos, tais como dor, asfixia e estmulos inatos de medo (como o odor ou a viso de um predador).
Clinicamente, o DAG estaria associado com as disfunes envolvendo a AM, enquanto o pnico com a MCP. Desde que
ambas as estruturas so inervadas por fibras serotonrgicas originadas do ncleo dorsal da rafe, deixaremos para discutir
mais detalhadamente esse modelo terico quando tratarmos do papel da serotonina (5-HT) na ansiedade.
O envolvimento da AM no medo condicionado
Os efeitos de leses e estimulaes eltricas e qumicas no complexo amigdalide tm sido estudados em diversas manipulaes
experimentais. J na dcada de 30, Klver e Bucy mostraram que a lobotomia temporal bilateral promovia, em macacos selvagens, um
achatamento emocional, caracterizado por docilidade e diminuio do medo de estmulos biologicamente relevantes e ameaadores.
Embora o crtex temporal e o hipocampo tambm tenham sido removidos por este tipo de manipulao, investigaes subseqentes
mostraram claramente que a amgdala era a estrutura responsvel por aqueles efeitos observados. A partir de ento, os efeitos de leses da
amgdala tm sido reproduzidos em diversos laboratrios e em diferentes espcies dc mamferos. Em geral, leses bilaterais da amgdala
fazem com que os animais percam a capacidade de atribuir um significado de recompensa ou punio para os estmulos ambientais.
Estudos realizados por Joseph E. LeDoux e colaboradores, na Universidade de Nova lorque, e Michael Davis, na Universidade de Yale,
tm oferecido informaes importantes sobre o envolvimento dessa estrutura no medo condicionado do rato.
No modelo usado por LeDoux e colaboradores, a expresso do medo condicionado caracterizada por alteraes na atividade
autonmica (elevao da presso arterial) e comportamento de congelamento (freezing) causado por um estmulo acstico associado
com um choque eltrico. J o modelo usado por Davies e colaboradores baseia-se no fato de que a amplitude da resposta incondicionada
de sobressalto (startle response), determinada por um estmulo sonoro intenso, est aumentada na presena de um estmulo luminoso
previamente asso-

304
Bernard Rang (OrgJ
ciado com um choque eltrico. Leses das pores central e lateral da amgdala abolem o medo condicionado em ambos os modelos.
LeDoux tem mostrado, ainda, que tanto as alteraes na atividade autonmica, quanto o congelamento so abolidos por leses de duas
estruturas auditivas: o colculo inferior e o ncleo geniculado do tlamo; no entanto, a leso do crtex auditivo no abole a resposta.
Assim, estmulos condicionados aversivos, de natureza auditiva, podem alcanar a amgdala por duas vias para- lelas: uma delas passaria
pelos ncleos especficos do tlamo e pelo neocrtex, enquanto a outra passaria atravs dos ncleos inespecficos do tlamo medial.
Assim, os sinais auditivos parecem ser transmitidos diretamente da regio talmica para a amgdala.
De fato, h fortes evidncias de que estmulos discretos ou pistas (coes) so processados diretamente na amgdala, onde o valor hednico
do estmulo parece ser atrihudo. Por sua vez, partem da amgdala vias nervosas que se projetam em estruturas lmbicas mais profundas,
incluindo o hipotlamo e a MCP do mesencfalo. Com base nessas evidncias, LeDoux e colaboradores sugerem que a amgdala
exerceria o papel de interface cognitivo-afetiva, dando o colorido afetivo e avaliando o grau de ameaa que essas cues representam
para o organismo. Apoiando esta hiptese, diversos laboratrios tm mostrado que leses da amgdala atenuam as reaes a estmulos
condicionados e incondicionados que sinalizam perigo. Alm disso, a administrao de drogas ansiolticas diretamente no interior da
amgdala reproduz o efeito da administrao sistmica dos mesmos agentes farmacolgicos em diversos modelos animais de ansiedade.
J em seres humanos, estimulaes eltricas da AM, no decurso de neurocirurgias estereotxicas, ou mesmo descargas epilpticas nessa
mesma estrutura, so acompanhadas de estados emocionais identificados como medo intenso.

MCPD e HM
O sistema neural que comanda as manifestaes comportamentais e neurovegetativas da defesa ativa bem conhecido, estando
representado pelo hipotlamo medial e matria cinzenta periaquedutal dorsal. Assim, Walter R. Hess e colaboradores, em Zurique,
verificaram que a estimulao eltrica do hipotlamo de gato desencadeava um quadro de defesa afetiva bastante semelhante quele
observado no confronto do animal com ameaas naturais, como um co. Os seguidores de Hess verificaram, ainda, que esse mesmo tipo e
reao podia ser provocado pela estimulao eltrica da MCP dorsal e
da amgdala. Entretanto, a estimulao da amgdala apresentava algumas caractersticas diferentes. Por exemplo, alm de haver uma
latncia de vrios segundos entre o incio da estimulao e o aparecimento da reao de defesa, esta ltima perdurava por um perodo de
tempo considervel aps o trmino da estimulao. Esses dados sugerem ser a amgdala uma estrutura predominantemente moduladora, e
no executora da defesa afetiva. Adicional mente, James Olds mostrou que a estimulao eltrica da MCP apresentava propriedades
motivacionais aversivas, de maneira que ratos aprendiam a emitir uma resposta que desligava a corrente eltrica aplicada nesta regio
cerebral.
Como vimos, a MCP a estrutura mais caudal desse sistema cerebral envolvido nas reaes de defesa. Neste sentido, dois tipos de
evidncias experimentais reforam seu papel como principal oulpul desse sistema. A primeira delas que a estimulao eltrica
diretamente sobre a MCP acompanhada por intensas reaes de medo/ansiedade em animais. Segundo, a leso dessa estrutura bloqueia
a reao de defesa provocada pela estimulao do hipotlamo medial, ao passo que a reao obtida a partir da MCP persiste, mesmo aps
a destruio do hipotlamo. A este respeito, B. S. Nashold e colaboradores mostraram que a estimulao eltrica d MCP dorsal em

pacientes neurocirrgicos provoca for tes sensaes de medo, pavor e morte iminente, acompanhadas de intensas manifestaes
neurovegetativas Desde que o quadro descrito por Nashold lembra muite um ataque de pnico, possvel que esta estrutura de sempenhe
um papel importante na manifestao desti distrbio de ansiedade, como ressaltado no modelo d Deakin e Graeff.
Finalmente, tanto na MCP quanto no hipotlamo, reao de defesa pode tambm ser provocada por drogas que diminuem a inibio
promovida pelo cido gama aminobutrico (GABA) nessas estruturas. Desde que como veremos, a seguir, os ansiolticos benzodiazepni
cos intensificam a inibio promovida pelo GABA, nc de se estranhar que experimentos realizados por Mar cus L. Brando, Elizabeth
Audi e F. G. Graeff tenhan mostrado que a administrao central de clordiazepxi do ou midazolam, diretamente no interior da MCP dor
sal, aumentava o limiar da corrente eltrica capaz de in duzir uma resposta induzida pela estimulao eltric:
dessa regio. Efeitos semelhantes foram obtidos pela in jeo local de pentobarbital, bem como do prprfi
GABA.

Recentemente, Brando e colaboradores tm obti do resultados sugerindo fortemente a participao do co lculo inferior
nesse sistema de defesa.
Psicoterapia comportanlental e cogiiiliva

305

2. Neurotransmissores e ansiedade
O papel do GABA na ansiedade e na ao ansioltica dos heizodiazepnicos
Foi apenas no final do sculo passado, com a introduo dos brometos, que surgiram as primeiras substncias sintticas usadas
explicitamente com a finalidade de acalmar pacientes com elevado grau de ansiedade, associado ou no com distrbios orgnicos. Essas
drogas, porm, mostraram-se pouco eficazes, alm de induzirem graves intoxicaes aps seu uso prolongado.
J no incio do sculo XX surgiu um ansioltico reativamente eficaz e de baixo custo, o femioharbital, pertencente ao grupo qumico dos
derivados do cido barhitrico. Os inconvenientes do seu uso como ansioltico logo surgiram, principalmente, por seu alto grau de
induo de sonolncia, incoordenao motora e depresso respiratria. Em meados da dcada de 50 surgiu o meprobaniato, um
tranqilizante menor, derivado do propanodiol. Ao contrrio das expectavas, verificou-se pouca eficcia dessa droga como ansioltico,
bem como um alto custo de produo e potencial para causar dependncia. Na dcada de 60 o tratamento farmacolgico dos distrbios de
ansiedade passou a ser feito preerencialmente pelos ansiolticos henzodiazepnicos tl3DZs.. quadro este que permanece at hoje.
O grande sucesso dos BDZs deve-se principalmente a sua elevada eficcia nos distrbios de ansedade e baixa toxicidade, Mas apesar das
vantagens sobre o
iiobarbiia! e mneprcbaniato, essas drogas tambm apresentam alguns efeitos indesejveis, incluindo capacidade de induzir
incoordenao motora em altas doses, tolerncia aps o uso prolongado, alm de amnsia antergrada. dependncia psicolgica e
fisiolgica.
A utilizao dos BDZs na clnica derivou das observaes originais do farmacotogista norte-americano L. Randal sobre a capacidade do
clordiazepxido amansar macacos extremamente agressivos. Tais propriedades eram compartilhadas por uma famlia de derivados
henzodiazepnicos, destacando-se o diazepam. Outros BDZs empregados na clnica so o bromazepam, o lorazepam, o Ilunitrazepam, o
temazeapam e o oxalepam. Os derivados triazolobenzodiazepnicos alprazolam e trmazolam, bem como o imidazobenzodiazepnico
midazolam, tambm tm sido empregados como ansiolticos mi hipnticos (para induzir o sono).
A despcito da ampla difuso que os I3DZs rapidamente alcanaram, uma melhor compreenso sobre seu mecanismo de ao surgiu
apenas no tinal da dcada de 70, quando R. F. Sqire e P. C. Braestrup, em Copenha gue

e H. Mlher e T. Okada. na Basilia, verificaram a existncia de macromolculas proticas situadas nas membranas de
neurnios cerebrais de mamferos, constituindo-se em verdadeiros receptores que se combinavam especificamente com as
molculas de BDZs. Deinonstrou-se, ento, que havia uma correlao positiva e altamente significativa entre a potncia
clnica de diferentes BDZs e sua afinidade para se combinarem com esses stios de ligao especfica.
Estudos neuroqumicos indicam que os BDZs acentuam a ao do cido gama-aminobutfrico (GABA) em nvel pssinptico. O receptor de GABA est acopIado a um canal de cloreto (C[) e associado a um receptor benzodiazepnico. Em
um estado conformacional de baixa afinidade, o receptor de GABA acha-se vago, com o canal de cloreto fechado. Quando
os canais de cloreto so abertos, os ons de cloreto flutuam livremente, normalmente do lado de tora para dentro da clula.
A combinao do GABA com seu receptor resulta na abertura do canal, permitindo a entrada do on com conseqente
hiperpolarizao da membrana ps-sinptica. A atividade farmacolgica dos BDZs seria a de induzir uma alterao
alostrica na inacromolcula receptora. aumentando a afinidade dos receptores do tipo GABAA pelo neurotransmissor.
Desta maneira, a ao GABA-rgica facilitada. Os harbitricos tambm facilitam a ao GABA-rgica, porm agindo
diretamente no canal de cloreto, aumentando o tempo de sua abertura (ver Figura 1).
A presena dc receptores benzodiazepnicos no crebro de mamferos sugere a existncia de substncias endgenas que atuariam
tmsiologicamenc nos mesmos locais. Assim, diversos candidatos a ligantes endgenos desses receptores tm sido propostos, embora no
haja evidncias diretas se eles agiriam na mesma direo dos BDZs, diminuindo a ansiedade, ou se teriam um efeito oposto, atuando
corno agentes ansiognicos.
Existe uma grande variedade de agentes ansiognicos que afetam o complexo de receptores GABA-benzodiazepnico, seja atuando no
canal de cloreto, no recep(ar de GABA, ou mesmo no receptor benzodiazepnico. Por exemplo, o convulsivante picrotoxina impede a

abertura do canal de cloreto ao se combinar com ele. O pentilenotetrazol (PTZ), um agente convulsivante e ansiognico, liga-se ao
mesmo stio da pierotoxina, diminuindo a inibio promovida pelo GABA e aumentando a excitabilidade no sistema nervoso central.
Outro convulsivante, a hicuculina, antagoniza o GABA competindo diretamente por seu receptor. Compostos atuando como agonistas
inversos de receptores benzodiazepnicos tambm tm sido identificados. Esses compostos
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Bernard Rang (Org.)

Membrana subsinptica
Receptor benzodiazepnico
Canal de cloro
Figura 1. Representao esquemtica de uma terminao GABA-rgica, ilustrando o complexo molecular ps-sinptico
constitudo por cinco subunidades que delimitam um canal de cloreto. O receptor GABAA e o receptor benzodiazepnico
situam-se em diferentes subunidades, interagindo entre si por mecanismos ditos alostricos.
so assim denominados porque se ligam com alta afinidade a estes receptores, promovendo, entretanto, efeitos contrrios aos dos BDZs.
Um exemplo de agonista BDZ inverso a 13-carbolina FG 7142. com comprovados efeitos ansiognicos em animais de laboratrio e no
homem. Finalmente, compostos como o derivado imidazobenzodiazepnico RO 151788 (flumazenil) bloqueiam competitivamnente os
receptores benzodi azepnicos, antagonizando todos os efeitos dos BDZs e dos agonistas inversos.
Evidncias como estas acima mencionadas apontam claramente para o envolvimento do GABA na regulao da ansiedade. No entanto,
no se sabe ainda quais sistemas neuronais estariam envolvidos, total ou parcial- mente, nessa regulao. A principal dificuldade que os
receptores GABA-rgicos e henzodiazepnicos so ubiqitrios no sistema nervoso central, afetando assim diversos sistemas funcionais.
A este respeito, estima-se que pelo menos 25% das sinapses cerebrais sejam GABA-rgicas.
De qualquer forma, diversos resultados sugerem a participao de sistemas psicobiolgicos diferentes para

os efeitos anticonvulsivante, relaxante-muscular e ansioltico. Quanto a este ltimo efeito, diversas estruturas do sistema
lmbico tm sido implicadas nessa regulao, incluindo o sistema septo-hipocampal, o hipotlamo, a matria cinzenta
periaquedutal, o colculo inferior, mas principalmente a amgdala. Por exemplo, diversos laboratrios tm mostrado que
injees de BDZs diretamente na amgdala promovem efeitos ansiolticos semelhantes queles obtidos pela administrao
sistmica dessas drogas. Mais ainda, o efeito ansioltico produzido pela injeo sistmica de BDZs, em modelos animais
de conflito, antagonizado pela administrao bilateral do antagonista competitivo de receptores benzodiazepnicos,
flumazenil, no complexo amigdalide. Tais achados so consistentes com a grande quantidade de receptores
benzodiazepnicos nesta estrutura, sobretudo em sua poro basolateral.
Conforme sugerido na seo Bases neurais do DAG e do pnico, deste captulo, a amgdala, alm de emprestar uma
conotao afetiva s percepes, dando o colorido emocional, parece tambm influenciar a gra Termina

nervoso
Receptor GABAA..
Psicoteraj7ia coinportainen tal e cogniflia

307
vao e evocao de memrias. Dessa forma, essa estrutura no apenas desempenharia um papel crtico na ao ansioltica dos BDZs.
mas tambm na ao amnstica dessas drogas. Apoiando essa hiptese, recentes evidncias, envolvendo trabalhos conjuntos dos
psicobilogos Carlos Tornaz, da Universidade de So Paulo de Ribeiro Prelo, e J. L. McGaugh. da Universidade da Califrnia, mostram
que leses da poro basolateral da amgdala hloqueiam o efeito amnstico do diazepam em tareias de esquiva inibitria. Embora os
mecanismos envolvidos nessa regulao no estejam ainda suficientemente esclarecidos, uma hiptese bastante atraente atribui
amgdala o papel de interface cognitivo-atetiva, exatamente nos moldes do que LeDoux tem sugerido. A possvel relao da amgdala
com o distrbio de ansiedade generalizada e o amplo sucesso alcanado pelos BDZs no tratamento farmacolgico desse distrbio
reforam ainda mais essa hiptese.

De fato, ncleos e vias do sistema lmbico tm sido consistenternente implicados nos processos psicobiolgicos de emoo e memria.
Neste sentido, a amgdala talvez seja o principal substrato neural da memria emocional.
Alm do GABA, diversas evidncias sustentam o envolvimento de outros neurotransrnissores e neuromoduladores na ansiedade,
incluindo aminas hiognicas como a noradrenalina, doparnmna e serotonina (5-HT), peptdeos, corno o fator de liberao da
corticotropina ou CRF, o ACTH e colecistocinina ou CCK, alm de esterides como a corticosterona. Em relao s aininas biognicas,
uma grande ateno tem sido dada ao envolvimento da 5-l-IT na modulao a ansiedade. Muitos dos ansiolticos descobertos
recentemente incluem grupos de drogas agindo primariamente na neurotransinisso mediada pela 5-HT. entre os quais a huspirona e seus
anlogos ipsapirona e gepirona, que agem como agonistas parciais do subtipo 5-l-ITiA de receptores serotonrgicos. os antagonistas 5-llT2 e 5-HT. Tambm os antidepressivos inibidores da recaptao de 5-HT esto sendo empregados no tratamento dos distrbios de
ansiedade.
O papel da 5-HT na ansiedade e no pnico

O pape] da 5-HT na ansiedade tem sido sugerido a partir de achados laboratoriais mostrando que a para-clorofenilalanina
(PCPA), um inibidor da sntese de 5-HT, e dois antagonistas de receptores serotonrgicos, a metisergida e o cido
bromolisrgico, liberavam o comportamento suprimido pela punio em testes de conflito com ratos e pombos. J nesta
poca, no final da dcada de 60, F. G. Graeff e R. G. Schoenfeld, ento
realizando pesquisas na Universidade de Harvard, observaram que o efeito anticonflito da metisergida em pombos era comparvel quele
dos BDZs. sugerindo ento a existncia de um mecanismo triptaminrgico (no crebro) envolvido na inibio do comportamento.
Pouco tempo depois, Larry Stein e colaboradores, ento trabalhando no laboratrio de pesquisa da companhia farmacutica Wyeth,
mostraram que o oxazepam reduzia a taxa de renovao (tltrnover) de 5-HT no crebro de ratos nas mesmas doses que liberavam o
comportamento punido. Este lato levou esses pesquisadores a sugerirem que a ao ansiollica dos BDZs, liberando o comportamento
punido, devia-se a uma diminuio da 5-HT em vias serotonrgicas mediadoras dos efeitos comportamentais da punio. Ainda que os
BDZs afetem o sistema serotonrgico, hoje se admite ser pouco provvel que seu efeito ansmoltico se deva a esta interao. Alm disso,
a crescente descoberta de vrios tipos e subtipos de receptores serotonrgicos, com drogas agindo especificarnente em cada um deles,
bem corno a descoberta de uma nova gerao de BDZs de ao mais se- letiva, como so o CGS 9895 e CGS 9896, abercanil, divaplon,
alpidem e betrazenil, sugere fortemente mecanismos diferenciados para a ao ansioltica dos compostos agindo primarjamente na
neurotransmisso mediada pela 5-l-lT e os potencializadores do GABA.
A neurotransmisso serotonrgica demasiadamente complexa. Alm de existirem diversas vias serolonrgicas no crebro, h vrios
tipos receptores de 5-l-IT. No nvel ps-sinptico, receptores do tipo 5-HT1, 2, 3.4, s. 6 e tm sido identificados. Em relao ansiedade,
os receptores 5-HT1, 5-HT2 e 5-HT3 parecem desempenhar um papel importante. Os receptores 5-HTi tm sido ainda subdivididos em
5-1-ITIA 13. ii). i e p e os 5-HT2 em 5-HT2A, 2B e 2C. O subtipo 5-HT1A tambm se localiza no nvel dos corpos celulares.
Ensaios com ligantes marcados indicam que a buspirona, bem como seus anlogos gepirona e ipsapirona. apresentam alta afinidade por
receptores 5-HTI A, os quais se localizam predominantemente no hipocampo e regies vizinhas do lobo temporal, no nvel ps-sinptico.
Concentram-se tambm nos corpos celulares da rafe mesenceflica, onde desempenham o papel de auto-receptores inibitrios, regulando
o ritmo de disparo destas clulas.
Outras drogas que atenuam estados de ansiedade, agindo na neurotransmisso serotonrgica, so a ritanserina e os antidepressivos
tricclicos. A ritanserina, um antagonista de 5-HT2, tem se mostrado to eficaz quanto os BDZs em ensaios clnicos controlados. No
distrbio de pnico, ao contrrio, a ritanserina no apenas inefi

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Bernard Rang (Org.)
caz, exatamente como ocorre com os BDZs em doses ansiolticas, mas alguns estudos indicam que ela pode at piorar este distrbio. Em
relao aos antidepressivos, como a imipramina e seu derivado, a clorimipramina, inmeras evidncias clnicas mostram seu efeito
antipnico. Ressalta-se, porm, que o alvio nos sintomas de pnico como efeito dos antidepressivos no se verifica imediatamente,
tornando-se evidente somente aps duas a trs semanas de uso continuado. Ao contrrio, em 200/ dos casos observa-se at mesmo um
agravamnento nos sintomas durante a fase incial do tratamento.
A fim de explicar esses resultados, o psiquiatra britnico J. W. F. Deakin props que o efeito ansioltico da ritanserina estaria sediado na
amgdala, devido ao bloqueio dos receptores 5-1-IT2, que mediariam a ao ansiognica da 5-HT naquela estrutura (ver seo seguinte,
abaixo). Desde que os antidepressivos tambm aliviam sintomas de DAG aps seu uso crnico, e os agonistas de 5-HTiA promovem uma
sub-regulao dos receptores 5-HT2, Deakin sugere que os efeitos ansiolticos dessas drogas resultam de uma reduo da transmisso
serotonrgica que se origina no ncleo dorsal da rale, projetando-se para a amgdala e o crtex frontal. Esta via, portanto, participaria da
ansiedade antecipatria e do DAG, no sentido facilitatrio. Enquanto isso, a via que parte do ncleo mediano da rale. inervando o
hipocampo dorsal, promoveria a adaptao do organismo ao estresse crnico, estando insuficiente na depresso e explicando o a melhora
deste quadro por drogas que inibem a recaptao de 5-HT.
A despeito do modelo de Deakin explicar satisfatoriamente o efeito ansioltico da ritanserina e dos antidepressivos, ligantes 5-HTiA, ele
no explica onde estaria localizado o efeito antipnico dos antidepressivos.

O duplo papel da 5-HT na AM e MCPD: implicaes para os distrbios de ansiedade generalizada e pnico

Tanto a AM quanto a MCP so inervadas por fibras contendo 5-HT provenientes do ncleo dorsal da
rale.
Verificou-se que microinjees de 5-l-IT ou do agonista de 5-HTJA 8-OHDPAT no interior da amgdala intensificam a supresso
comportamnental causada pela punio, indicando um efeito ansiognico desses compostos. Por outro lado, drogas antagonistas de
receptores do tipo 5-HT2, como a quetanserina, libera o comportamento punido de maneira semelhante aos ansiolticos
benzodiazepnicos. Portanto, a 5-HT parece acentuar a ansiedade na AM por uma ativao dos receptores 5-HTiA e 5-HT2.
O papel da 5-HT na MCPD, no entanto, parece no ser o mesmo. Analisemos, por exemplo, uma srie de experimentos realizados em
nosso grupo de pesquisa, em que quimitrodos (uma cnula acoplada a um eletro- do) foram implantados na MCPD de ratos, de maneira
que drogas podiam ser micromnjetadas numa mesma rea estimulada eletricamente. Resumidamente, o procedimento envolve duas
etapas. Ratos so colocados numa caixa com dois compartimentos iguais, medindo-se o limiar da corrente eltrica aplicada naquela
estrutura cerebral que capaz de induzir uma resposta de correr (fuga) para o lado oposto da caixa. Aps a definio do limiar, drogas so
ento injetadas e verifica-se uma eventual alterao desse limiar. Em linhas gerais, um aumento significativo no limiar indicativo de um
efeito ansioltico. Esta idia suportada pelo fato de que BDZs aumentam esse limiar quando administrados nessa estrutura, sendo este
efeito bloqueado pelo antagonista competitivo flumazenil. A microinjeo de 5-HT na MCPD, ao contrrio do que se observa na
amgdala, em testes de conflito, aumenta o limiar da resposta de fuga, sugerindo um efeito antiaversivo. Este efeito ainda mais
acentuado com a microinjeo de um agonista no seletivo de receptores serotonrgicos, a 5-MeODMT, sugerindo que a ativao dos
receptores ps-sinpticos de 5-HT que modulam a inibio da averso gerada pela estimulao da MCP. Neste sentido, resultados
subseqentes mostraram que a quetanserina, que como vimos um bloqueador do subtipo 5-HT2, previne o efeito antiaversivo da 5-HT
na MCPD, sugerindo fortemente que os principais efeitos ansiolticos da 5-HT devem-se a uma estimulao do subtipo 5-HT2 de
receptores serotonrgicos.
Tais achados, entre outros, mostram que enquanto o GABA inibe os comportamentos de defesa tanto na AM quanto na MCPD, a 5-HT
aparentemente excitatria na AM e inibitria na MCPD. A via que parte do ncleo dorsal da rafe, em direo MCPD, teria a funo de
inibir o pnico, de maneira similar a sugesto de Robert Bolles e Michael Fanselow de que o medo inibe a dor.
Combinando estes dados laboratoriais com as evidncias clnicas, Deakin e Graeff propem um modelo integrando as funes dessas trs
vias serotonrgicas no DAG, pnico e depresso (Figura 2).
De acordo com este modelo, a amgdala participaria predominantemente de formas de ansiedade aprendidas ou condicionadas, ao passo
que a MCP seria fundaFigura 2. Esquema terico ilustrando as lunocs atribuidas a trs diferentes vias serotonrgicas no DAG. no pnico e na depresso,
respeclivamente, segundo Deakin e Graeff. Projees do ncleo dorsal da rafe (NDR) para a amgdala estariam relacionadas a eventos
aversi vos condicionados e aos sintomas de ansiedade. Disfunes nesse sistema seriam representadas pelo quadro clnico do DAG.
Projees do NDR para a matria cinzenta penaquedutal (MCP) estariam relacionadas com a expresso de medos inatos. A disfuno
nesse sistema seria representada pelo pnico.
mental para a expresso de medos inatos. Drogas que reduzem a eficcia da neurotransmisso mediada por 5HT na amgdala seriam
ansiolticas, no sentido de aliviar sintomas de ansiedade antecipatria e o DAG, enquanto drogas que intensificam a ncurotransmisso
seroionrgica na MCP teriam ao anttpnico.
De fato, recentes testes cruciais desta hiptese j tm sido realizados. Por exemplo, a d-fenfluramina, um agente liberador seletivo de 5HT dos terminais proveniente do ncleo dorsal da rale, intensifica estados de ansiedade aprendida, porm redui a ansiedade
incondicionada; a separao destes dois tipos de ansiedade tem sido possvel graas padronizao por Milena Viana, (arlos Tomai. e F.
G. Graeff de um novo modelo animal de ansiedade, o labirinto em T elevado, que permite avaliar simultaneamente o efeito de drogas
sobre a expres tnia
e sobre uma resposta de fuga (tpica de um medo incondicionado). Em humanos, outros dois testes experimentais, desenvolvidos em
colaborao com os psiquiatras Luiz A. Hetem e Antnio W. Zuardi, bem como com o farmacologista Francisco S. Guimares, da
Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, tm servido para avaliar esses dois tipos de ansiedade. Um dos testes procura reproduzir um
medo extremamente prevalecente e provavelmente no aprendido, o de falar em pblico. No outro teste, mede-se a intensidade da
resposta galvnica da pele diante de um estmulo condicionado aversivo. Novamente corroborando o duplo papel da 5-HT na ansiedade,
foi verificado que a fenfluraniina atenua a magnitude da resposta galvnica da pele diante do estmulo condicionado, enquanto prolonga o
aumento da ansiedade provocado pela simulaPsicoterapia comnpoItanieli tal e (O caia a

PAPEL DA SEROTONINA (5-HT)

309

Depresso

Am9d&a
2A12C
3
Hipocampo

Ameaa
Pnico
Estresse crnico
lA

so de urna esquiva inibitria (urna ansiedade antecipao de falar em pblico.

3/O
Bernard Rang (Org.)

Consideraes finais
O grande avano da Psicohiologia nos ltimos anos, devido sobretudo a pesquisas inultidisciplinares, tem contribudo de maneira
decisiva para um melhor eu tendimento dos aspectos etiolgicos. bem corno no tratainento, dos distrbios psiquitricos. Assim,
procurou-se neste captulo apresentar ao leitor alguns latores que contribuem para gnese do DAG e do distrbio de pnico, bem como
algumas tcnicas utilizadas para estudlos experiinentalrnente. As intervenes teraputicas devem necessariamente acompanhar essa
abordagem muItidiscipl i nar.
O transtorno do pnico susceptvel ao tratamento pelas terapias comportainentais. cognutivas e pela farina coterapia. Os trabalhos
pioneiros do psiquiatra norte americano Donald Klein, no incio da dcada de 60, mostrando a eficcia da imiprainina em suprimir os
ataques de pnico em pacientes agorafbicos despertaram grande interesse pelo tratamento farmacolgico deste distrbio. Os resultados
obtidos por este e outros grupos de pesquisa tambm indicavam que os BDZs, de grande eficcia no tratamento da ansiedade
generalizada, eram pouco eficazes no pnico. Por outro lado, a imipramina, que era eficaz no tratamento do pnico, no o era na
ansiedade generalizada. Estes resultados serviram de base para a fundamentao do conceito de pnico como categoria nosolgica
distinta da ansiedade generalizada. No entanto, trabalhos farmacolgicos mais recentes tm colocado em questo a existncia de to clara
distino. Nesse sentido, tem sido demonstrado que agonistas henzodiazepnicos com alta afinidade por seus receptores, e elevada
potncia farmacolgica, como o alprazolam, so eficazes em reduzir a ocorrncia de ataques de pnico em doses menores que outros
BDZs, e que a imipramina pode ser eficaz na ansiedade gencralmiada.
Adicionalmente irnipramina e ao alprazolam, inibidores da MO tambm so relativamente eficazes no tratamento do pnico. O
mesmo, no entanto, no parece acontecer com outras classes de drogas. como os antagonistas 3-adrenrgicos e agonistas do subtipo 5HTIA de receptores serotonrgicos.
Os resultados obtidos com o emprego de terapias comportamentais no tratamento do DAG tm se mostrado inferiores aos alcanados em
outros distrbios de ansiedade, como nas fobias e no distrbio obsessivo-compulsivo. Resultados melhores tm sido obtidos com o
emprego dc tcnicas de relaxamento, de biofeedhack e de terapias cognitivas (para uma reviso deste tpico, ver Mineka, 1985). Alm
disso, o DAG altamente susceptvel ao tratamento farmacolgico, sendo os BDZs as
drogas mais empregadas para esta linalidade. De qualquer forma, a capacidade dessas drogas induzirem efeitos indesejveis como
sedao, amnsia, tolerncia e dependncia psicolgica e tusiolgica tem levado a uma grande procura por ansiolticos mais seletivos. No
caso particular do agonista de 5-1-ITIA. a huspirona, ressalta- se que, a despeito de no induzir sndromes de retirada ou dependncia,
apresenta o inconveniente de s ser eficaz semanas aps o incio de sua administrao. Mais recentemente, um grande interesse
expermmnental tem sido despertado pelo potencial clnico de antagonistas de receptores de serotonina do tipo 5-HT3, como o
ondansetron e o zacopride. O efeito ansioltico destes compostos tem sido demonstrado em diferentes modelos animais de ansiedade e em
alguns ensaios clnicos preliminares. Antagonistas do subtipo 5-l-1T2, como vimos no caso da ritanserina, tambm tm sido
relativamente eficaies em ensaios clnicos controlados, embora essas evidncias necessitem ser replicadas mais sistematicainente. Alm
disso, o efeito desses compostos em modelos animais de ansiedade tm sido conflitantes.
No h dvida, pois, que a etiologia dos distrbios de ansiedade multifatorial. Isto se reflete, necessariamente, nas diferentes Iorrnas de
trat-los clinicamente. O esquema da Figura 3, modificado de uma representao multifatorial anloga, concebida pelo
psicofarinacologista britnico Malcolm Lader, ilustra muito bem esse tipo de abordagem.
De acordo com este esquema, a fonte dos influas que desencadeia a ansiedade provmn de eventos externos do meio ambiente. No
entanto, para que eles venham a ser subjetivamente interpretados como ameaa. os fatores cognitivos e simblicos intervm. Tais fatores

so fruto tanto da experincia individual quanto dependentes do contexto sociocultural onde o indivduo foi criado e vive atualmente. As
informaes processadas desta maneira influiro no organismo, cujos fatores genticos determinam grande parte de sua constituio.
exatamente a que se acham no apenas os elementos compartilhados por todo gnero humano, fruto de uma herana filogentica, mas
tambm as diferenas caractersticas de cada genoma individual. No entanto, a predisposio para agir com maior ou menor grau de
ansiedade (trao de ansiedade) tambm recebe influncias ambientais, desde traumas intra-uterinos, estado nutricional durante o
desenvolvimento ontogentico do SNC. infeces bacterianas e virticas, alm de experincias psicolgicas, como traumas na infncia.
Portanto, em um determinado momento na vida do indivduo, este trao pode influenciar marcadamente seu estado de ansiedade,
manifestado tanto por vivncias
Psicoterapia comportamental e cognitiva

311
4 Interveno

social

3-bIoqueadores
Biofeedback

Ansiedade
Percepo da
Experincias
Figura 3. Esquema representando o conjunto dc fatores que participam da ansiedade patolgica, bem como onde atuam as
diferentes Intervenes teraputicas.
subjetivas, como preocupao e disforia, quanto por alteraes somticas. principalmente aumento da tenso muscular, e neurovegetativas,
incluindo sudorese, tremores e taquicardia. A prpria percepo das alteraes somticas, novamente influenciada por componentes
cognitivos, age como jeedback para essa percepo de ameaa.
Contorme ilustrado na mesma figura, so vrios os n eis possveis de interveno teraputica. Desta forma, os fatores ainbientais podem
ser atenuados, por exemplo, por meio de um procedimento de interveno social em que o sujeito muda de um emprego, em que as
exigncias ou contlitos interpessoais estejam elevadas para seu limiar, para um outro ambiente mais favorvel.
Quando esta mudana de ambiente no possvel ou desejvel, pode-se ainda alterar a maneira pela qual o indivduo interpreta o
ambiente, reformulando atitudes, valores, hbitos e vieses cognitivos. Em muitos desses
casos, os diferentes tratamentos psicoterpmcos existentes desempenham um papel decisivo.
Os medicamentos com efeitos ansiolticos. incluindo. em um sentido mais amplo, at os assim chamados antidepressivos (como vimos.
particularmente no distrbio de pnico), podem ainda atuar de maneira complementar, manejando os nveis momentneos de ansiedade e
alterando as reaes do organismo ameaa. Finalmente, podemos ainda inlerlerir com ofredback proveniente da percepo das
mudanas corporais que acompanham a ansiedade. Isto pode ser feito tanto farmacologicamente, por meio de 3-hloqueadores (p. ex.,
propranolol), que atenuam as alteraes neurovegetativas mediadas pelo sistema simptico, quanto por tcnicas comportamentais de
biofredback e meditao. Estas ltimas permitem no somente controlar a musculatura estriada, por exemplo, regularizando a respirao,
como tambm influenciar funes neurovegetativas, como o ritmo dos

Eventos externos

1
Psicoterapias
Medicamentos
Gentica

Filtro cognitivo

1
Predisposio
ansiosa

312
Bernard Rang (Org.
batimentos cardacos, alm de alcanar estados de quietute mental (muitas vezes acompanhados do registro eletroencefalogrfico do estado alfa), promovendo mudanas teraputicas no indivduo.

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Sobre os autores
Antnio Pedro de Mello Cruz
Departamento de Psicologia Experimental, Faculdade d Cincias e Letras, UNESP, Assis
1-1. Zangrossi ir.
Dapartamento de Farmacologia. Faculdade de Medicina USP, Ribeiro Preto
Frederico G. Graeff
Laboratrio de Psicobiologia, Faculdade de Filosofia Cincias e Letras e Nclco dc Ncurocincias e Compor tamento, USP, Ribeiro
Preto