Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
sin ciruga
Suprelorin
INTRODUCCIN
6
7
8
10
10
11
12
12
13
14
16
16
17
17
18
4. PERFIL DE SEGURIDAD
22
22
22
22
23
23
4.3 Reversibilidad
4.3.1 Despus de la introduccin de un implante
4.3.2 Despus de varias implantaciones
24
24
25
26
SUPRELORIN, EN RESUMEN
27
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
28
Suprelorin ,
Infertilidad temporal
Seguridad probada
Introduccin
El desarrollo de un medicamento seguro y eficaz para la contracepcin no
quirrgica de los animales domsticos es, desde hace mucho tiempo, un
objetivo de la comunidad cientfica y de la industria farmacutica veterinaria.
Este desarrollo se considera generalmente como uno de los ms importantes en
medicina veterinaria y salud animal. La castracin quirrgica no carece de riesgos
y, una vez realizada, ya no es reversible. Aunque esta tcnica sea evidentemente
eficaz, muchos propietarios estn preocupados por el bienestar de sus animales
de compaa y muestran reticencias ante la ciruga.
Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) son
compuestos extremadamente potentes, conocidos por su control de la fertilidad
mediante la interrupcin funcional del eje hipofisario-gonadal. El obstculo
principal de la aplicacin de esta estrategia a gran escala ha sido, durante mucho
tiempo, la imposibilidad de desarrollar un sistema vector apropiado que reuniera
las caractersticas siguientes: facilidad de administracin, biocompatibilidad,
estabilidad a largo plazo, liberacin de cantidades suficientes de agonistas de
la GnRH a lo largo del periodo requerido y relacin coste-beneficio favorable.
Suprelorin es una frmula que responde a estos retos, liberando un agonista
de la GnRH, deslorelina, de forma prolongada. Esta tecnologa, declarada
segura y eficaz, constituye as una estrategia prctica para inducir en el perro
el reposo del eje hipofisario-gonadal a largo plazo.
La liberacin continua de pequeas dosis de deslorelina mediante Suprelorin
evita la produccin de las gonadotropinas, tanto la hormona foliculoestimulante
(FSH) como la hormona luteinizante (LH). Se inhibe la produccin de testosterona
de forma segura, lo que ofrece las ventajas de la esterilizacin, principalmente
la prdida de la funcin reproductora, sin las complicaciones vinculadas a la
ciruga y a su carcter definitivo.
1.
1.1
Deslorelina - un superagonista de la GnRH
La GnRH es la hormona clave que controla la fisiologa de la reproduccin en los
mamferos1. Esta hormona neuropeptdica (decapptido) es de naturaleza homognea en
todos los mamferos. Las modificaciones realizadas en la secuencia de aminocidos con
el fin de aumentar su potencia han sido el objeto de varios aos de investigaciones.
Estabilidad de la molcula
(p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt)
Figura 1: Deslorelina (crculos rojos = secuencia de aminocidos que difieren de la GnRH endgena)
GnRH
Un pptido endgeno clave
producido en el hipotlamo y
que controla la fisiologa de la
reproduccin en los mamferos
Anlogo de la GnRH
Mediante un vehculo
apropiado
1.
1.2
Un nuevo sistema de administracin de agonistas de GnRH
Desde hace tiempo se sabe que, cuando se administran de forma prolongada, los
anlogos de la GnRH provocan infertilidad por el bloqueo de los receptores de la GnRH
en la hipfisis2. Este es precisamente el mecanismo de accin de Suprelorin, que
libera el superagonista deslorelina gracias a un implante inyectable biocompatible y
seguro3. El implante (Figura 3) es un cilindro slido, opaco, de color blanco a amarillo
plido, de 2,3 mm de dimetro x (aproximadamente) 12,5 mm de longitud. La matriz
lipdica biocompatible (triglicrido saturado) permite una liberacin prolongada del
principio activo a lo largo del tiempo.
Tamao
2,3 mm de dimetro,
12 mm de longitud
Apariencia:
slida, opaca
Figura 2 : Dimensiones del implante Suprelorin
% de Deslorelina liberada
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
50
100
150
200
250
300
Tiempo (das)
Figura 3 : La matriz lipdica de Suprelorin permite una liberacin prolongada del agonista de la GnRH
1.
1.3
Farmacocintica
Aunque ms estables que la propia GnRH, sus anlogos se absorben y eliminan
rpidamente tras su administracin parenteral. Se transforman mediante metabolismo
heptico, convirtindose en fragmentos peptdicos inactivos y en restos de aminocidos.
Se ha comprobado que la semivida de eliminacin media del anlogo buserelina es
de aproximadamente 72-80 minutos, cualquiera que sea su va de administracin. La
excrecin se produce principalmente por va urinaria.
Conclusin
El implante Suprelorin
contiene deslorelina, un
superagonista de la GnRH
endgena.
La matriz lipdica del
implante permite una
liberacin prolongada
de deslorelina a lo largo
del tiempo.
2. Mecanismo de accin
y forma de administracin
2.1
HIPOTLAMO
GnRH
RETROALIMENTACIN
LH
LH
FSH
TESTCULOS
Pubertad,
Espermatognesis,
Testosterona
RETROALIMENTACIN
HIPFOSIS
OVARIOS
Pubertad,
Funcionamiento ovrico normal,
Estrgenos
2. Mecanismo de accin
y forma de administracin
2.2
Lugar de accin especfico a nivel central
Cerebro
2 Hipfisis: rgano diana
1 Lugar de implantacin
3 Disminucin de la sntesis de las
hormonas sexuales
4 Testculos: Descenso
de la produccin de
testosterona
10
2. Mecanismo de accin
y forma de administracin
Deslorelina
LH
FSH
Ca2+
GnRH-R
Ca2+
LH
FSH
Ca
PLC
Protena G
PIP2
IP3
2+
DAG
NOS
PKC
GMPc
ARNm
MAP-K
Nab1
Egr1
ADN
Figura 6 : la estimulacin continua del receptor de la GnRH orienta las vas de sealizacin celular a una activacin de los inhibidores
de la sntesis de ARNm que codifica la FSH y la LH. Adems, la activacin continua de la PKC y del Ca provoca, respectivamente,
la inactivacin de la PLC y del IP3 (retrocontrol negativo).
PLC = fosfolipasa, PIP2 =fosfatidil inositol difosfato, DAG = diacilglicerol, IP3 = inositol trifosfato,
PKC = fosfoquinasa C, MAP-K = mitogen associated protein kinase (protena quinasa activada por mitgenos), NOS = NO sintasa, Egr1
= early growth response protein 1 (protena de respuesta al crecimiento temprano 1),
Nab 1 = NGFI-A Binding protein 1 (protena 1 de unin a NGFI-A) (represor de Egr 1).
11
2. Mecanismo de accin
y forma de administracin
2.3
La ventaja de una liberacin prolongada un tiempo
de accin largo tras la administracin de una dosis
Todos los perros reciben la misma dosis (4,7 mg de deslorelina), sin importar su tamao.
12
2. Mecanismo de accin
y forma de administracin
2.4
Una administracin sencilla
Un sistema de aplicacin precargado similar al utilizado para implantar los chips
electrnicos (Figura 7) permite introducir el cilindro de Suprelorin. El implante se inyecta
subcutneamente en la zona de la cruz, sin provocar dolor y sin anestesia (Figura 8) .
13
2. Mecanismo de accin
y forma de administracin
Obsrvese que por detrs del implante se sita un vstago de color azul translcido
que ser visible en el cuerpo de la aguja una vez administrado ste (Figura 9) .
Paso de rosca
Aplicador multiusos
mbolo
Montaje de la aguja precargada sobre el aplicador (paso de rosca)
Aguja precargada
Implante
mbolo de seguridad
(Esterilidad garantizada)
2.5
Un envase adaptado y un almacenamiento fcil
Precarga sobre la jeringa
Envase resistente a la humedad
Estril (irradiacin con haces de electrones de alta energa)
Presentado en envases de dos unidades
14
(Figura 10)
2. Mecanismo de accin
y forma de administracin
15
3.
3.1
Reduccin de la testosteronemia y su relacin con la infertilidad
La reduccin significativa de la concentracin srica de testosterona inducida por
Suprelorin da lugar a la infertilidad13,14,15,16,17,18 (definida como la incapacidad para
fecundar a una hembra). Esta infertilidad dependiente de la testosterona est causada
por al menos cinco factores.
Reduccin del
volumen de
eyaculacin
Reduccin de
la lbido
Aumento de las
anomalas
del esperma
16
Ausencia de
testosterona
=
INFERTILIDAD
Reduccin de
la produccin
de esperma
Reduccin de
la motilidad
del esperma
3.
3.2
Un nico implante y al menos seis meses de tranquilidad
3.2.1 Reduccin de la testosteronemia
7.00
6.00
5.00
4.00
3.00
2.00
1.00
0.00
-25
25
50
75
100
125
150
175
200
225
250
275
300
325
350
375
Tiempo (das)
17
3.
CADA DE LA TESTOSTERONA
Perro 1
Perro 2
Perro 3
Perro 4
Perro 5
Perro 6
Perro 7
Perro 8
2
Perro 9
Placebo
0
-10
10
20
IMPLANTE
30
Tiempo (das)
Momento de la determinacin
5 semanas antes de la implantacin (testosteronemia normal)
5 semanas despus de la implantacin (testosteronemia debajo del lmite de deteccin)
5 semanas antes de la recuperacin de la normalidad (la testosteronemia empieza a volver a la normalidad)
5 semanas despus de la recuperacin de la normalidad (testosteronemia normal)
18
Tabla 1: Caractersticas del esperma antes, durante y despus del tratamiento con deslorelina (N = 4)
3.
Reduccin de la motilidad y alteraciones en la morfologa de los espermatozoides
La reduccin de la testosteronemia da lugar a una disminucin de la concentracin
intratesticular de testosterona, lo que afecta la espermatognesis y, en consecuencia, la
movilidad y morfologa de los espermatozoides. Los niveles reducidos de testosterona
circulante se asocian a una baja concentracin de espermatozoides, un descenso de la
motilidad de los mismos y un aumento de la frecuencia de anomalas (Figura 13) .
Flagelo enrollado
Gotcula proximal
Cabeza separada
Normales (n=45)
75,6 +/- 15,2
Anmalos (n=22)
57,2 +/- 24,3
Tabla 2 : Relacin entre la morfologa, la movilidad de los espermatozoides y la fertilidad en los perros macho29
19
3.
Recuperacin de la normalidad
20
3.
Testosterona (ng/ml)
08.0das
188 das
363 das
552 das
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
-20
80
18 0
PW275
280
PW279
3 80
PW280
480
PW281
580
PW288
68 0
780
PW290
PW267
880
Das
La introduccin de un implante
cada seis meses permite un
control eficaz y seguro de la
fertilidad a largo plazo (Figura 15) .
21
4.
Perfil de seguridad
4.1
Un gran margen de seguridad
Se ha administrado deslorelina en dosis 12 veces superiores a la recomendada
(10 implantes de 6 mg en el mismo lugar). Los parmetros examinados durante
los tres meses del seguimiento han sido: cualquier alteracin del estado general,
del aparato reproductor, del peso corporal, del consumo de alimentos, de la
temperatura corporal o de la bioqumica clnica40. Aunque con bastante frecuencia
se ha detectado una hinchazn en el lugar de la implantacin (correlacionada
con un malestar ligero de los animales), la deslorelina ha sido bien tolerada por
todos los perros. Todos los individuos han presentado la respuesta esperada al
tratamiento (es decir, descenso de las concentraciones plasmticas de testosterona
y LH, ausencia de espermatozoides, degeneracin de los tubos seminferos), sin
un efecto significativo en el estado general, el comportamiento, el consumo de
alimentos, el peso, la bioqumica clnica y el hemograma.
4.2
Une seguridad demostrada en condiciones clnicas
4.2.1 Efectos secundarios mnimos durante los ensayos clnicos
De los 85 perros tratados con Suprelorin en los estudios clnicos, slo se ha
observado un 2,4 % de reacciones indeseables atribuibles a Suprelorin.
stas han consistido en una hemorragia en el lugar de implantacin en un perro y la
ausencia temporal del testculo izquierdo en otro perro. No se ha informado ningn
otro efecto secundario, incluso tras la utilizacin repetida de Suprelorin.
En las semanas siguientes a la introduccin del implante, la mayora de los perros no
demuestra ningn signo particular; sin embargo, es posible que en los primeros das
tras la implantacin algunos propietarios califiquen a su perro de no ser el mismo.
Se piensa que este efecto pueda ser debido al aumento repentino de la testosterona
despus de la implantacin.
22
4.
Perfil de seguridad
15
14
13
Placebo
12
Suprelorin
11
10
9
8
0
50
100
15 0
200
2 50
30 0
350
Tiempo (das)
Figura 16 : Variacin del tamao de los testculos antes, durante y despus de Suprelorin 39
23
4.
Perfil de seguridad
4.3
Reversibilidad
4.3.1 Despus de la introduccin de un implante
En los estudios clnicos sobre Suprelorin, se ha inhibido la produccin de testosterona
durante al menos seis meses, mientras que sta se mantena normal en el grupo
placebo (Figura 17) .
Testosterona (ng/ml)
4.0
2.0
0.0
8.0
6.0
4.0
2.0
0.0
-10
90
1 90
2 90
3 90
4 90
PW2 8 7
PW3 0 8
PW 28 9
PW 31 0
PW 29 3
PW 31 1
P W 29 4
P W 30 9
P W 2 96
24
4.
Perfil de seguridad
4.3.2 Despus de varias implantaciones
Valores normales
1-2.5
60-90
20-540
5-20
>50
Por lo que respecta a la testosteronemia determinada en los ensayos clnicos, sta volvi
a los valores normales (>0.4 ng/ml) en los 12 meses siguientes al ltimo implante en el
80 % de los perros 53/63) que recibieron uno o ms implantes Suprelorin. El 98 % de
los perros (62/63) recuper la normalidad en los 18 meses siguientes al ltimo implante.
25
4.
Perfil de seguridad
4.4
Seguridad para el usuario
Las mujeres embarazadas o en edad de procrear deben tener cuidado al manipular
el producto. Una administracin accidental puede alterar el ciclo menstrual. Por
consiguiente, debe evitarse el contacto directo con la piel y, si ha habido exposicin,
toda la zona de contacto se lavar inmediatamente con agua y jabn.
Al igual que con otros medicamentos inyectables que ejercen efectos fisiolgicos
importantes, los profesionales habilitados deben tomar las precauciones habituales
en el momento de la manipulacin o utilizacin de Suprelorin para evitar una
autoinyeccin accidental.
En caso de inyeccin accidental en el hombre, debe retirarse el implante y consultar
a un mdico.
26
Suprelorin ,
en resumen
Facilidad de empleo:
Esterilizacin sencilla y
sin ciruga de los perros
Simple como la colocacin
de un chip electrnico
Aguja precargada
Envases prcticos
de 2 jeringas
Sin anestesia
Sin ciruga
Efectos secundarios
mnimos
Ninguna cicatriz
Lugar de accin
especfico
Suprelorin
Tecnologa innovadora:
Eficacia probada:
Implante de liberacin
prolongada
Infertilidad temporal
Otras aplicaciones
potenciales en el futuro
Inhibicin de la
reproduccin en el 100%
de los perros
Recuperacin de la
fertilidad demostrada tras
el empleo a corto plazo
27
Referencias bibliogrficas
28
ANIMAL
VP900331
Suprelorin 4,7 mg implante para perros Deslorelina (acetato) 4,7 mg. Implante cilndrico de color blanco a amarillo plido. Indicaciones: Induccin de la esterilidad transitoria en perros machos sexualmente maduros, sin castrar y sanos.
Contraindicaciones e interacciones: Ninguna conocida Advertencias: La esterilidad se consigue a las 6 semanas y dura como mnimo 6 meses. Se recomienda esperar a que los perros alcancen la pubertad antes de iniciar el tratamiento.
Las mujeres embarazadas no debern administrar el producto. Si el producto entra en contacto con la piel lvese inmediatamente la zona. En caso de autoinyeccin accidental, consulte con un mdico. Todo medicamento veterinario no utilizado
o sus residuos debern eliminarse sugn normativas locales. Reacciones adversas: Puede observarse una hinchazn moderada en el lugar de implantacin durante 14 das. El tamao de los testculos disminuye significativamente. Posologa
y modo de administracin: La dosis es un implante por perro, independientemente del tamao. El producto deber implantarse por va subcutnea en la piel suelta de la espalda, entre la parte inferior del cuello y la zona lumbar. Repita la
administracin cada seis meses a fin de mantener la eficacia. No requiere extraccin. Sobredosificacin: No se han observado reacciones adversas tras la administracin subcutnea de hasta 10 implantes. Grupo farmacoteraputico:
Hormonas liberadoras de gonadotropina (GnRH), cdigo ATCvet: QH01CA93. El agonista de GnRH, deslorelina, acta inhibiendo la funcin del eje hipfiso-gonadal cuando se administra a una dosis baja y continua. Perodo de validez: 2 aos.
Conservar en nevera (entre 2C y 8C). No congelar. Presentacin: Caja con dos inyectores precargados envueltos individualmente en una bolsa de aluminio sellada y esterilizada, junto con un aplicador que se acopla al inyector mediante una
conexin Luer Lock. Titular: VIRBAC S.A. N de registro: EU/2/07/072/001-02 CON PRESCRIPCIN VETERINARIA