Solange Maria Coutinho Brando

AVALIAO DOS RESULTADOS DAS ANLISES DE FORMAS

FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS NO ENSAIO DE DISSOLUO

MONOGRAFIA DE ESPECIALIZAO EM VIGILNCIA SANITRIA

PPGVS /INCQS
FOCRUZ
2006

Avaliao dos Resultados das Anlises de Formas Farmacuticas Slidas Orais no

Ensaio Dissoluo

Solange Maria Coutinho Brando

Curso de Especializao em Controle da Qualidade de Produtos,

Ambientes e Servios Vinculados Vigilncia Sanitria
Instituto Nacional de Controle de Qualidade e Sade
Fundao Oswaldo Cruz.

Orientadora: Me. Ktia Miriam Peixoto Menezes

Rio de Janeiro
2006

ii

Avaliao dos Resultados das Anlises de Formas Farmacuticas Slidas Orais no

Ensaio Dissoluo

Solange Maria Coutinho Brando

Monografia submetida Comisso Examinadora do INCQS para a obteno do grau

de Especialista em Controle da Qualidade de Produtos, Ambientes e Servios Vinculados
Vigilncia Sanitria do Instituto Nacional de Controle da Qualidade em Sade/ FIOCRUZ.

Aprovado:
______________________________________________________
Me. Ktia Miriam Peixoto Menezes (Orientador /presidente)
INCQS/ FIOCRUZ

________________________________________________________
Me. Maria do Carmo Miranda (segundo membro)
INCQS/ FIOCRUZ

__________________________________________________________
Me. Wilson Camargo (terceiro membro)
INCQS/ FIOCUZ

___________________________________________________________
Dr. Leonardo Lucchetti Caetano da Silva (suplente)
INCQS/ FIORUZ

Rio de Janeiro
2006

iii

Brando, Solange Maria Coutinho

Avaliao dos Resultados das Anlises de Formas Farmacuticas Slidas Orais
no Ensaio de Dissoluo / Solange Maria Coutinho Brando. Rio de Janeiro: INCQS/
FIOCRUZ, 2006.
xiii, 35 p., il.
Monografia Instituto Nacional de Controle da Qualidade em Sade, Fundao
Oswaldo Cruz, Programa de Ps-graduao em Vigilncia Sanitria, Especializao em
Controle da Qualidade de Produtos, Ambientes e Servios Vinculados Vigilncia
Sanitria, 2005. Orientador: Ktia Miriam Peixoto Menezes.
1.Ensaio de Dissoluo. 2.Formas Farmacuticas Slidas Orais. 3.Avaliao de
resultados. Laboratrio Oficial.
I. Avaliao dos Resultados das Anlises de Formas Farmacuticas Slidas Orais no
Ensaio de Dissoluo.
Evaluation of Analysis Results of Oral Solid Pharmaceutical Forms in Assay of
Dissolution.

iv

Dedico este trabalho a minha me Maz (in memoriam) pelo amor, dedicao e carinho

Feliz aquele que transfere o que sabe e aprende o que ensina.

(Cora Coralina)
Feliz de quem atravessa a vida inteira tendo mil razes para viver.
(Dom Hlder Cmara)

.
v

Agradecimentos

A Deus por me mostrar o caminho e estar sempre ao meu lado.

Ao meu companheiro e amigo Antonio pelo incentivo, apoio e estmulo.
As minhas filhas Maria Carolina, Juliana e Clarice por existirem e serem do jeito que so.
Ao meu Pai que sempre torce por mim.
As minhas irms Ninha e Sussu a minha gratido.
A minha tia Pilar (minha me), sempre presente na minha vida.
A minha tia Jandira pela fora e incentivo.
A minha chefe, orientadora e amiga Ktia pela amizade, pacincia, interesse e dedicao.
A direo do INCQS por dar a oportunidade de realizao deste curso.
Aos amigos Mariete, Lenilson, Maria Virginia, Maria do Carmo, Euclides, Llian, Andr,
Sinea, Sonia Veloso, Sonia Simas, Jos Luiz, Dolores, Marcio, Beth, Antenor, Janete,
Adriana, Ana Simes, Leonardo 3, Nilzete, Carminha, Rosangela,Wilson, Ana Fust, Ktia
Cristina, Jailey, Silvana, Leonardo 2 ........ Obrigada pelo companheirismo, pelo trabalho em
equipe. Meu carinho e meu respeito.
A minha mais nova amiga Claudia Ribeiro Souto minha admirao e amizade.
A todos os colegas da Especializao pelo companheirismo e amizade durante a realizao
das disciplinas.

Deus abenoe a todos!

vi

RESUMO

O ensaio de dissoluo do ponto de vista da Vigilncia Sanitria, atende ao binmio

eficcia e segurana, importante por permitir verificar a correlao da quantidade de
substncia ativa liberada e dissolvida no meio prprio, portanto a quantidade que est
disponvel para a absoro em funo do tempo.
O ensaio de dissoluo uma ferramenta importante na indstria farmacutica e
adequadamente realizado serve para atender a algumas funes: orientar o desenvolvimento
de formulaes, monitorar o processo de fabricao, detectar desvios de fabricao e
minimizar o risco da falta de bioequivalncia entre lotes.
Este estudo discute os resultados insatisfatrios das anlises das Formas Farmacuticas
Slidas Orais dando nfase ao ensaio de dissoluo, no perodo de 2000 a 2004, com vistas a
identificar possveis fontes de agravo sade pblica.
A avaliao dos resultados das anlises dos ltimos 5 anos permitiu: apontar classes
teraputicas a serem inseridas nos programas de monitoramento da qualidade de
medicamentos; destacou a reincidncia de uma empresa sendo reprovada em mais de um
produto, em mais de uma substncia ativa e em anos diferentes; ressaltando tambm a
importncia do papel do Laboratrio Oficial (INCQS) no contexto da Vigilncia Sanitria.

Palavras chave: Ensaio de dissoluo, Formas Farmacuticas Slidas Orais, Avaliao de

resultados e Laboratrio Oficial.

vii

ABSTRACT

Dissolution test in the frame of Health Surveillance is related to effectiveness/ safety

of a drug product, allowing to determine the fraction dissolved in vitro of a drug, which
becomes available to in vivo absorption.. Dissolution test is an important tool not only for
quality control, but also in development of products and monitoring production processes, in
order toassure reproducibility between consecutive batches.
The aim of this study is to discuss several cases of non-conforming samples analyzed
in the laboratory of National Institute of Health Quality Control (INCQS) in the period 20002004, in order of relevant factors in Drug Monitoring to be identified.
The review of analytical results throughout all these years allowed pointing out what
therapeutic categories could be inserted in monitoring drug programs, correlating number of
non conforming results with individual producers on different active substances, stressing the
role of the laboratory (INCQS) as reference in the frame os Health Surveillance in Brazil.

viii

Listas de Abreviaturas

ANVISA Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

E 1 Estgio 1
E 2 Estgio 2
E 3 Estgio 3
FDA Food and Drug Administration
INMETRO Instituto de Metrologia
LACEN Laboratrios Centrais
Programa Z Programa de Validao de Processos de Registros de medicamentos (Fase I:
Validao Documental; Fase II: Validao Tcnica; Fase III: Validao Laboratorial).
PROVEME Programa Nacional de Verificao da Qualidade de Medicamentos
Q Quantidade de substncia ativa expressa em porcentagem, liberada no meio de dissoluo
em um determinado tempo da monografia e sob condies especficas.
REBLAS Rede Brasileira de Laboratrios Analticos em Sade
RPM rotaes por minuto
SGA Sistema de Gerenciamento de Amostras
USP Farmacopia Americana

ix

Lista de Tabelas

Tabela1-Amostras medicamentos: Dissoluo e Desintegrao em relao ao total de

amostras analisadas por ano (2000 -2004) .......................................................................... 15

Tabela 2 -Resultado das anlises de Dissoluo no perodo de 2000 a 2004 ......................... 16

Tabela 3-Relao das Substncias Ativas reprovadas no perodo de 2000 a 2004 e motivos de
apreenso ................................................................................................................................ 18

Tabela 4-Relao de Substncias Ativas Reprovadas (2000 a 2004) ................................... 19

Tabela 5-Relao de fabricantes com amostras reprovadas por ano e a incidncia de

reprovao no perodo de 2000 a 2004 ................................................................................... 20

Tabela 6-Distribuio de produtos reprovados segundo Indicao Teraputica no perodo de

2000 a 2004 e a incidncia de reprovao ........................................................................... 22

Listas de Figuras

Figura 1- Mtodo 1: Cesta rotatria ............................................................................... 04

Figura 2- Mtodo 1: Haste que compe a cesta rotatria ................................................ 05
Figura 3- Mtodo 2: P giratria ......................................................................................05
Figura 4- Aparelho de Dissoluo................................................................................... 06

xi

Lista de Grficos

Grfico 1-Amostras Analisadas 2000 a 2004 - dissoluo e desintegrao: representao

grfica da tabela 1 ................................................................................................................... 15

Grfico 2-Porcentagem de medicamentos analisados onde foram realizados o ensaio de

Dissoluo e o teste de Desintegrao no perodo de 2000 a 2004 ....................................... 16

Grfico 3-Representao grfica dos resultados dos ensaios de dissoluo por ano ............ 17

Grfico 4-Distribuio das Empresas que apresentaram produtos reprovados nas Regies do
Brasil e a quantidade dos produtos reprovados no perodo de 2000 a 20004 ........................ 21

xii

SUMRIO

1- INTRODUO ........................................................................................................... 01
1.1- Breve Histrico Farmacopeico ...................................................................................02
1.2- Teste de Dissoluo ....................................................................................................03
1.3- Descrio do Aparelho ...............................................................................................04
1.4- Fundamento do Mtodo ............................................................................................. 06
1.5- Variveis que Afetam o Teste .................................................................................... 07
1.6- Calibrao do Aparelho de Dissoluo ...................................................................... 08
1.7- Critrios de Aceitao ................................................................................................ 09
1.8- O Laboratrio ............................................................................................................. 09

2- IMPORTNCIA / RELEVNCIA ............................................................................... 13

3- OBJETIVO GERAL ...................................................................................................... 13

3.1- Objetivo Especfico ......................................................................................................14

4- MTODO / METODOLOGIA .......................................................................................14

5- RESULTADOS ............................................................................................................ 15

6- DISCUSSO ................................................................................................................ 23

7- CONCLUSO .............................................................................................................

30

8- PERSPECTIVAS .......................................................................................................... 31

9- REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS .......................................................................... 32

xiii

1- INTRODUO:
Freqentemente os medicamentos so administrados por via oral mediante formas
slidas de dosagem tais como comprimidos e cpsulas. Devido facilidade de
manipulao, identificao, portabilidade, dosagem precisa por unidade de tomada e
administrao para o paciente permanece at hoje como as formas mais populares de
administrao e apresentao. Do ponto de vista farmacutico, as formas slidas so mais
estveis que suas contrapartidas lquidas e, assim so as preferidas para os frmacos pouco
estveis. A fabricao industrial em grande escala diminui o custo, assim como a facilidade
na embalagem, estocagem e distribuio. (L HIR, 1997)
Na fabricao dos comprimidos e cpsulas geralmente so adicionados, alm da
substncia ativa, excipientes inertes para melhorar a aparncia fsica das formulaes,
facilitar seu manuseio, melhorar a estabilidade e ajudar a desintegrao aps a
administrao. Embora inertes muitas vezes, esses ingredientes influenciam as
caractersticas de liberao da substncia ativa da sua matriz. Conseqentemente deve ser
tomado cuidado especial na seleo e avaliao desses excipientes e na tecnologia de
fabricao para assegurar que a disponibilidade fisiolgica e a eficcia teraputica da
substncia ativa no sejam diminudas. Os frmacos devem ser liberados da forma
farmacutica na quantidade apropriada e de modo que o incio e a durao de sua ao
sejam os desejados. (STORPIRTIS, OLIVEIRA, RODRIGUES, MARANHO, 1999)
Em alguns casos, as propriedades fsico-qumicas da substncia ativa tais como:
solubilidade, o tamanho das partculas, polimorfismo, higroscopicidade, presena de
impurezas, influenciam sua disponibilidade fisiolgica. (CRCAMO, 1981; ANSEL,
POPOVICH, ALLEN, 2000a) Assim de grande importncia para a eficcia de um
produto que as caractersticas inerentes ao frmaco, a presena de excipientes que
favoream ou dificultem a dissoluo e as tcnicas de fabricao empregadas sejam bem
desenvolvidas, estabelecidas e controladas. (GIBALDI,1991; ANSEL, POPOVICH,
ALLEN, 2000b) Estes fatores devem ser vastamente estudados durante o desenvolvimento
farmacotcnico do produto.

Um controle adequado durante o processo de fabricao do medicamento seguindo

as boas prticas de fabricao, deve reduzir ao mnimo a variao entre doses unitrias no
lote e entre os lotes.
O ensaio de dissoluo uma ferramenta importante na indstria farmacutica e
adequadamente realizado serve para atender a algumas funes: orientar o desenvolvimento
de formulaes, monitorar o processo de fabricao, minimizar o risco da falta de
bioequivalncia entre lotes e obter dos rgos competentes a aprovao para a
comercializao de produtos. (SKOUG at al, 1997)

1.1- BREVE HISTRICO FARMACOPEICO:

A Farmacopia Helvtica (Sua), em 1934, foi o primeiro compndio oficial a
introduzir o teste de desintegrao para comprimidos, que se tornou oficial na Farmacopia
Americana (United States Pharmacopoeia USP XIV), em 1950 para produtos de liberao
imediata e para a avaliao qualitativa. (MARQUES, 2004)
Na dcada de sessenta foi reconhecido o fato que o teste de desintegrao para
comprimidos, no tem necessariamente uma correlao com a ao in vivo, porm a
maneira do fabricante demonstrar que uma frmula medicamentosa em comprimido num
lote de produo tem as mesmas caractersticas de desintegrao de outro lote.
Em 1970, a Farmacopia Americana XVIII, (USP 18, 1970) oficializou o primeiro
teste de dissoluo para comprimidos de prednisona e o Governo Americano estabeleceu
padres de dissoluo para a digoxina. As 6 primeiras monografias de formas orais slidas
e o mtodo 1 (cesta rotatria) foram introduzidas nesta edio.
Entre 1971 e 1975, o FDA (Food and Drug Administration), constatou que
resultados interlaboratorias de dissoluo no eram reprodutveis. Identificou-se uma falta
de padronizao da tcnica utilizada pelos diferentes laboratrios. Depois de vrios anos de
treinamento do pessoal tcnico dos laboratrios, obteve-se uma melhor padronizao, e a
Farmacopia Americana vem substituindo o teste de desintegrao pelo teste de dissoluo,
em suas monografias.
Em 1977, houve a introduo com posterior oficializao do mtodo 2, ps pela
Farmacopia Americana. (Pharmacopoeia Phorum,1977).

A partir de 1980, houve a fase de oficializao do teste em diversos pases e a USP

XX passa a incluir o teste nas monografias de comprimidos. Aproximadamente 60
monografias foram acrescentadas nesta edio. Houve tambm a introduo dos
comprimidos calibradores (Prednisona e Ac. Saliclico), para garantir a reprodutibilidade
dos resultados.
Em 1988, a Farmacopia Brasileira 4 edio, oficializa o teste no Brasil e a
Farmacopia Britnica no Reino Unido.
Em 1990, a USP XXII, introduz cerca de 400 monografias para dissoluo e
incorpora trs aparelhos para a dissoluo de formas transdrmicas.
Em 1995, a USP 23, apresenta cerca de 532 monografias e introduz mais dois
aparelhos para as frmulas de liberao prolongada.
Em 2000, a USP 24, apresenta cerca de 600 monografias.
Em 2002, a USP 25, apresenta cerca de 662 monografias com o teste de dissoluo,
sendo 58 monografias com o teste para liberao prolongada e 148 monografias com o teste
de desintegrao.
A partir de 2003, USP 26, a Farmacopia Americana passou a ser editada
anualmente, e mais monografias para o ensaio de dissoluo so acrescentadas.
Em 2004, USP 27, apresenta as primeiras 4 monografias para suspenso oral.
Em 2005, USP 28, apresentam 100 monografias para suspenso oral, 183
monografias para vrios tipos de suspenso inclusive oral.

1.2- TESTE DE DISSOLUO:

Para a realizao do teste de dissoluo necessrio conhecer o aparelho, as
variveis que afetam o teste, o ensaio (mtodo), o uso dos calibradores e o critrio de
aceitao, ou seja, quando um produto estar aprovado segundo as especificaes das
farmacopias vigentes. (HANSON, 2004)

1.3- DESCRIO DO APARELHO:

O aparelho de dissoluo (Figura 4) consiste de sistema contendo as seguintes
partes: frasco de forma cilndrica, fundo arredondado, de vidro, plstico ou outro material
transparente e inerte que no reaja, adsorva ou interfira com o medicamento a ser testado
com 1 litro de capacidade. Deve ser adaptada tampa de material transparente com uma
abertura central para permitir a colocao de agitadores, uma outra para permitir as coletas
de amostras e a insero do termmetro, uma haste metlica (de ao inoxidvel) para agitar
o meio de dissoluo podendo ter em seus extremos dois tipos de agitadores (cestas ou ps)
e sistema selecionador de velocidade (25 a 150) rpm para imprimir a velocidade de rotao
especificada na monografia do produto. Os recipientes so imersos em banho de gua de
material transparente e tamanho adequado que deve possuir dispositivo capaz de manter a
temperatura homognea de 37 C 0,5 C durante todo o teste. A montagem do aparelho
deve permitir a visualizao das amostras testadas e dos agitadores durante o teste.
(HANSON, 2004)

Mtodo 1 Cesta rotatria

O mtodo 1 consiste de um agitador, haste de ao inox (Figura 2), com uma cesta
desmontvel do mesmo material em sua extremidade (Figura 1). A tela utilizada para a
confeco da cesta deve ter um fio de espessura 0,254 mm de dimetro e 0,381mm de
abertura a menos que outra especificao conste na monografia do produto. Este mtodo
utilizado para formas farmacuticas (comprimidos ou cpsulas) que flutuam no meio de
dissoluo. (HANSON, 2004).

Figura 1: Mtodo 1 cesta rotatria

4

Figura 2 Mtodo 1 Haste que compe a cesta rotatria

Mtodo 2 P
O mtodo 2 consiste de um agitador (haste de ao inoxidvel) apresentando em sua
extremidade uma lmina (p), formando um conjunto nico (Figura 3). Pode ser revestido
de material inerte (polifluor-carbono). Caso a cpsula flutue gerando resultados no
reprodutveis, a amostra pode ser envolvida com um fio metlico em espiral, com poucas
voltas, tendo o cuidado especial para que a mesma fique folgada e que no seja danificada
durante a operao. So utilizadas para formas farmacuticas mais densas. (HANSON,
2004)

Figura 3 Mtodo 2 P giratria

Figura 4: Aparelho de Dissoluo

1.4- FUNDAMENTO DO MTODO:

O ensaio de dissoluo um procedimento no qual um frmaco liberado de sua
forma farmacutica para a soluo, sob particulares condies experimentais e especfica
aparelhagem. Existem dois tipos de ensaios de dissoluo - o de rotina no controle de
qualidade (mtodo farmacopeico) e o perfil de dissoluo, utilizado para orientar o
desenvolvimento de novas formulaes e assegurar a uniformidade da qualidade e
desempenho do medicamento depois de determinadas alteraes. So mtodos mais
elaborados capazes de detectar variveis crticas de fabricao.
O teste rotineiro deve ser conduzido por procedimento e aparelhagem consoante
exigncias das Farmacopias, em 6 comprimidos ou cpsulas simultaneamente. Estas
matrizes so adicionadas individualmente a seis recipientes (cubas de dissoluo) contendo
um volume medido de meio de dissoluo, a 37 C, convenientemente desgaseificado. No
6

momento de adio das matrizes (tempo zero), inicia-se a agitao do meio, mediante
cestas rotatrias ou ps com velocidade pr-fixada e durante o intervalo de tempo
especificado na monografia correspondente. So coletadas alquotas do meio de dissoluo
de cada vaso ao final do tempo especificado, ou em intervalos regulares menores, no caso
de se desejar traar o perfil de dissoluo do produto. Aps a filtrao da alquota fazem-se
diluies, se necessrio, e a concentrao do frmaco determinada mediante uma tcnica
de deteco adequada. O resultado final do teste de dissoluo deve ser apresentado sob a
forma de porcentagem de substncia ativa dissolvida num determinado intervalo de tempo
especificado na monografia do produto. (FARMACOPIA BRASILEIRA, 1988)
Os meios de dissoluo tpicos so: cido clordrico (entre 0,1 e 0,001 N), tampo
acetato: acetato de sdio e cido actico (pH entre 4,1 e 5,5; 0,05 M), tampo fosfato:
fosfato monobsico de potssio e hidrxido de sdio (pH entre 5,8 e 8,0; 0,05 M), gua
purificada, solues de polisorbatos 20, 40, 60 e 80, solues de lauril sulfato de sdio,
solues de laurilmetilamina, solues de cetrimida, solues de sais biliares, combinaes
de tensoativos e cidos ou tampes, fluido gstrico simulado sem enzima, fluido intestinal
simulado sem enzima. (MARQUES & BROWN, 2002)
So vrios os mtodos de quantificao utilizados para determinar a concentrao
da substncia ativa no meio de dissoluo. O mtodo escolhido depende da natureza do
medicamento. Os mtodos usados so o espectrofotomtrico, fluorimtrico, cromatografia
lquida, ICP (espectrometria de emisso tica com plasma).

1.5- VARIVEIS QUE AFETAM O TESTE:

Para que os resultados do teste sejam significativos, necessrio que haja
reprodutibilidade em testes sucessivos, quando um mesmo produto testado por pessoas
diferentes e/ou em laboratrios diferentes. Para isto, necessrio que todas as variveis que
possam afetar o teste sejam conhecidas, controladas e padronizadas. Estas variveis esto
relacionadas com o funcionamento do aparelho e com a tcnica propriamente dita.
7

Dentre os fatores relacionados com o aparelho esto:

Nivelamento do aparelho em relao superfcie plana;
Alinhamento do sistema de agitadores;
Centralizao do eixo de agitao em relao ao recipiente;
Vibrao;
Velocidade de agitao;
Temperatura;
Posicionamento da haste.
Os fatores que esto relacionados com a tcnica de dissoluo so caractersticas
relacionadas ao meio de dissoluo, tais como:
Diferena de pH do meio
Gases dissolvidos
Volume do meio de dissoluo
Temperatura (HANSON, 2004).

1.6 CALIBRAO DO APARELHO DE DISSOLUO:

A Farmacopia Americana comercializa comprimidos calibradores do
sistema de dissoluo. Existem dois tipos de calibradores: desintegrantes (Prednisona 10
mg com lactose) e no desintegrantes (cido saliclico 300 mg). Os comprimidos vm
acompanhados de protocolo com nmero de lote e com as especificaes para cada mtodo
(Cesta ou p) e para cada rotao (50 e 100 rpm). Estes calibradores so sensveis
geometria do sistema de agitadores, mas so insensveis a deaerao. O equipamento deve
ser verificado sempre que for transportado, ou quando ocorrerem mudanas significativas
nas vizinhanas. A verificao realizada com os calibradores de uma maneira regular
auxilia o analista na deteco de problemas no instrumental e na padronizao dos
procedimentos. O estabelecimento das especificaes para os comprimidos calibradores
determinado por estudos colaborativos encabeados pela Farmacopia Americana.

1.7- CRITRIO DE ACEITAO:

A menos que a monografia do produto especifique diversamente, a amostra estar
aprovada quando os resultados estiverem de acordo com o Estgio 1, Estgio 2 e Estgio 3.
No primeiro estgio (E1), so testados 6 unidades e cada unidade deve apresentar resultado
igual ou maior que Q + 5%. Se este critrio no for atendido, repetir o teste com mais 6
unidades, Estgio E2. A mdia das doze unidades (E1+E2) deve ser igual ou maior a Q e
nenhuma unidade testada deve apresentar valores inferiores a Q 15%. Se este critrio
ainda no for atendido repetir o teste com mais 12 unidades. A mdia das 24 unidades
(E1+E2+E3), deve ser igual ou maior que Q, somente duas unidades podem apresentar
valores inferiores a Q 15% e nenhuma unidade pode apresentar valores inferiores a Q
25%. Caso o critrio para o terceiro estgio ainda no seja atendido o produto est
reprovado no ensaio.
O termo Q a quantidade de substncia ativa, expressa como porcentagem do valor
rotulado que liberada de sua matriz e dissolvida no meio de dissoluo, conforme
especificao da monografia do produto. Os valores 5%, 15% e 25% tambm so
calculados

em

relao

ao

rotulado

da

substncia

ativa.(UNITED

STATES

PHARMACOPOEIA 28, 2005)

1.8- O LABORATRIO:
O Laboratrio oficial tem como principal funo avaliao analtica dos
medicamentos para fornecer subsdios e elucidar dvidas quanto qualidade mnima dos
produtos sujeitos vigilncia sanitria. Como rgo de controle oficial da qualidade de
insumos e de proteo sade, o Laboratrio deve manter posio neutra e objetiva que
concilie os interesses e a defesa do consumidor com o desenvolvimento de uma indstria
moderna e eficiente e ao mesmo tempo, fornea dados imprescindveis execuo dos
programas de vigilncia sanitria, tanto no nvel federal quanto nos nveis estaduais e
municipais de sade. (SILVA, 2000)

O Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Sade, INCQS foi incorporado

Fundao Oswaldo Cruz por decreto federal n 82.201 de 30/08/1978 e foi criado pelo ato
da presidncia da FIOCRUZ n 044/81 em julho de 1981 em substituio ao Laboratrio
Central de Drogas e Medicamentos e Alimentos. A insero administrativa do INCQS, no
mbito da FIOCRUZ, fornece-lhe a necessria iseno cientfica e tecnolgica para o pleno
desenvolvimento das suas funes de servios aos rgos pblicos e privados. Entre seus
parceiros esto a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, os Laboratrios Centrais e
Centros de Vigilncia Sanitria das Secretarias Estaduais e Municipais de Sade. (INCQS,
2006)
O INCQS como membro integrante do Sistema de Vigilncia Sanitria Brasileira,
tem como sua responsabilidade as aes tecnolgicas e normativas correspondentes ao
controle e fiscalizao de produtos e substncias de interesse para a sade verificando o
cumprimento da legislao. Esto no escopo de sua competncia as anlises laboratoriais
previstas na legislao sanitria; emisso de documentos ou normas; participao em
inspeo de indstrias quando convidado; avaliao de processo de registro de produtos e
capacitao de recursos humanos.
Os medicamentos chegam para a anlise no INCQS por apreenses fiscais, por
programas de anlise com a ANVISA e Vigilncias Estaduais ou Municipais, enviados
pelos Laboratrios Centrais ou para anlise em processos Judiciais.
Os resultados das anlises laboratoriais iro nortear as aes fiscalizadoras dando
subsdios para dirimir dvidas quanto qualidade mnima de produtos sujeitos Vigilncia
Sanitria. Essas anlises so realizadas de acordo com normas contidas em compndios
oficiais que contribuiro para elucidar possveis irregularidades.
As normas oficiais devem incorporar o padro mnimo de qualidade suficiente, no
entender do Estado, para a aceitao do produto tendo em vista as tecnologias de produo
em uso no Pas. Em termos objetivos, a norma oficial representa o risco aceitvel, num
dado momento, face ao conhecimento j acumulado e incorpora o reconhecimento social do
risco e a necessidade de controle do mesmo. O conjunto de normas aplicadas avaliao
analtica chama-se Monografia Oficial cujo objetivo estabelecer padres para a tomada de
deciso quanto aceitao ou recusa de produtos. O ensaio de dissoluo est inserido na

10

maioria das farmacopias vigentes (monografias oficiais), sendo requisito imprescindvel

no conjunto de norma. (SILVA, 2000)
At as dcadas 50/60, a anlise fsico-qumica atestava o teor adequado do frmaco
e era considerada suficiente para a aprovao de um determinado lote de medicamento.
Com o avano das pesquisas cientficas na rea de Biofarmcia ou Biofarmacotcnica,
constatou-se que a formulao farmacutica exercia papel importante no complexo sistema
que vai desde a administrao do frmaco ao organismo at o momento da sua ao
farmacolgica especfica. Esta influncia seria ainda maior quando esta frmula fosse do
tipo slida: compridos, cpsulas, drgeas.
O teste de dissoluo visa avaliar e quantificar a liberao de uma droga a partir de
um comprimido ou cpsula em condies padronizadas e por um perodo de tempo
especificado. Este ensaio visa atender uma ou mais das seguintes funes: orientar o
desenvolvimento de formulaes/processos, monitorar a performance do processo de
fabricao, minimizar o risco de falta de bioequivalncia entre lotes, atestando a
reprodutibilidade lote a lote, fazer parte da documentao para registro junto s autoridades
regulatrias. O teste de dissoluo exigido para todas as formas farmacuticas slidas
orais nas quais a absoro da substncia ativa necessria para que o produto exera seu
efeito teraputico.
Esse teste tem fundamental importncia no conjunto de medidas destinadas a
verificar a conformidade do produto quanto identidade, atividade, pureza, eficcia,
segurana, inocuidade e integridade segundo as especificaes mnimas de qualidade
preconizadas em compndios oficiais. Seus resultados indicam fatores que podem alterar a
solubilidade e a liberao do frmaco a partir da forma farmacutica com o
comprometimento da biodisponibilidade. Atualmente o ensaio utilizado tambm para
desenvolvimento e controle de outras formas farmacuticas tais como: suspenses,
supositrios, pomadas, gis, cremes, adesivos transdrmicos, implantes, lipossomas.
(MARQUES & BROWN, 2002)
Com a aprovao da Lei 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, (BRASIL, 1999a) foram
criadas as condies para a implantao de medicamentos genricos, em consonncia com
normas internas adotadas pela Organizao Mundial de Sade, Europa, Estados Unidos e

11

Canad. A legislao brasileira tendo como base a regulamentao tcnica e a experincia

de diversos pases na rea de medicamentos genricos, estabelece que, para um
medicamento ser registrado como genrico, necessrio comprovar a equivalncia
farmacutica e bioequivalncia (mesma biodisponibilidade) em relao ao medicamento de
referncia indicado pela Anvisa. (BRASIL, 2003a) Esta Lei estabeleceu o medicamento
genrico no Pas ressaltando a necessidade de assegurar a qualidade, segurana e eficcia
do mesmo e garantir sua intercambiabilidade com o respectivo medicamento referncia.
A equivalncia farmacutica entre dois medicamentos relaciona-se comprovao
de que ambos contm o mesmo frmaco (mesma base, sal ou ster da mesma molcula
terapeuticamente ativa), na mesma dosagem e forma farmacutica, o que pode ser avaliado
por meio de testes in vitro dissoluo, pelo perfil de dissoluo. (SHARGEL & YU,
1999; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1999). Portanto, pode ser considerada como
indicativo da bioequivalncia entre os medicamentos em estudo, sem, contudo, garanti-la,
pois o ensaio in vivo soberano. As especificaes de dissoluo para os medicamentos
genricos so as mesmas do medicamento de referncia e so confirmadas testando o
desempenho de dissoluo do biolote (lote utilizado para o estudo de bioequivalncia).
Caso a dissoluo do genrico seja substancialmente diferente da dissoluo do
medicamento de referncia e o estudo in vivo tenha comprovado a biequivalncia entre
ambos uma especificao de dissoluo diferente para o genrico pode ser estabelecida
desde que baseada em uma correlao in vitro - in vivo validada. Nesse caso, esta
especificao deve ser cumprida durante o tempo de permanncia do medicamento
genrico no mercado. (BRASIL, 2003c)
O Setor de Medicamentos para a realizao das anlises est dividido em dois
grupos:
um grupo realiza os ensaios de teor, identificao, uniformidade de contedo, substncias
relacionadas e o outro grupo que realiza o ensaio de dissoluo. Quando o medicamento
chega ao Setor por intermdio da Sala de Amostras, verifica-se a denncia e se esta estiver
direcionada faz-se s anlises requeridas, caso contrrio os ensaios farmacopeicos sero
realizados.

12

2-IMPORTNCIA/RELEVNCIA:
Do ponto de vista da Vigilncia Sanitria este ensaio, que atende ao binmio
eficcia e segurana, importante por permitir verificar a correlao da quantidade de
substncia ativa liberada e dissolvida no meio prprio, portanto a quantidade que est
disponvel para a absoro em funo do tempo.
Considerando que as preparaes farmacuticas orais slidas so as formas de
administrao e apresentao mais utilizadas, a identificao de problemas tendo como
ferramenta a avaliao analtica de resultados do teste de dissoluo, permitir fornecer
dados para a execuo de programas especficos visando apontar possveis riscos sanitrios.
Tambm se justifica o presente trabalho, como uma tentativa de nortear as aes
fiscalizadoras dando subsdios para dirimir dvidas quanto a qualidade mnima desses
produtos em relao ocorrncia de falta de efeito (no liberao ou baixa liberao) ou
efeito txico (liberao total e rpida).
Portanto, mais do que informar sobre a presena de determinada substncia ativa e
sua concentrao, o ensaio uma ferramenta que possibilita a verificao de possveis
correlaes in vivo in vitro, detectar desvios de fabricao, verificar a uniformidade
durante a produo do lote, reprodutibilidade lote a lote e minimizar o risco de falta de
bioequivalncia entre lotes.
A avaliao dos resultados dos ltimos 5 anos permitir traar um perfil deste teste
no contexto dos ensaios realizados no Setor de Medicamentos, do Laboratrio de
Medicamentos, Saneantes e Cosmticos, do Departamento de Qumica, do Instituto
Nacional de Controle da Qualidade em Sade, da Fundao Oswaldo Cruz.

3. OBJETIVO GERAL:
Avaliao dos resultados das anlises de Formas Farmacuticas Orais Slidas,
dando nfase ao ensaio de dissoluo, no perodo de 2000 a 2004, com vistas a identificar
possveis fontes de agravo a sade pblica, independente de sua modalidade de anlise
(Fiscal, Controle, Orientao e Contra-Prova).

13

3.1- OBJETIVO ESPECFICO:

Identificar e avaliar os resultados analticos resultantes do ensaio de dissoluo;
Identificar a proporo de resultados satisfatrios e insatisfatrios;
Correlacionar os motivos de apreenso e os resultados obtidos;
Identificar as aes fiscalizadoras tomadas em conseqncia dos resultados obtidos;
Identificar, empresas, regies e classes de produtos, para aes de Vigilncia
Sanitria, com vistas melhoria da qualidade de produtos, visando segurana e eficcia.

4. MTODO / METODOLOGIA:
Foram selecionados os resultados das anlises de formas farmacuticas orais
slidas, do Programa de Medicamentos, no perodo de 2000 a 2004, com a ajuda do
Sistema de Gerenciamento de Amostra (SGA), do Livro de registro de amostras do Setor de
Medicamentos, do Livro de registro de amostras do laboratrio de dissoluo, do caderno
dos analistas e dos Processos formados quando o medicamento entra para anlise no
INCQS.
Os itens consultados foram: ano, nmero da amostra, nome do produto, situao
(amostra fechada, ou seja, com todos os ensaios realizados), forma farmacutica,
modalidade de anlise, detentor (fabricante), motivo da apreenso, ensaios realizados e
concluso.

14

5- RESULTADOS:
Tabela 1: Amostras de medicamentos onde foram realizados os ensaios de dissoluo e
desintegrao em relao ao total de amostras analisadas por ano e no perodo:
Ano
2000
2001
2002
2003
2004
Total

Amostras
Analisadas
292
250
335
318
271
1466

Teste de
Dissoluo
77 (26,4%)
59 (23,6%)
85 (25,4%)
69 (21,7%)
65 (24,0 %)
355

Desintegrao
2 (0,7%)
6 (2,4%)
4 (1,2%)
2 (0,6%)
4 (1,5%)
18

Amostras Analisados (2000 a 2004)

Amostras

400
300
200
100
0

2000 2001 2002

2003 2004

Amostras Analisadas

292

250

335

318

271

Dissoluo

77

59

85

69

65

Desintegrao

Ano

Grfico 1: Representao grfica da tabela 1

Observao: A Coordenao do programa de medicamentos planejou um nmero de
anlises de formas farmacuticas orais slidas suficiente para que a equipe de dissoluo
tivesse a oportunidade de liberar o resultado no prazo determinado.

15

FFOS X Outras Formas Farmacuticas (%)

1%
24%

Outras Formas Farmacuticas

75%
Dissoluo Desintegrao

Grfico 2: Porcentagem de medicamentos analisados: Formas Farmacuticas orais slidas

(ensaio de dissoluo e desintegrao) e Outras formas farmacuticas.

Tabela 2: Resultados das anlises dos ensaios de dissoluo no perodo de 2000 a 2004 de
acordo com a Avaliao Final:
Avaliao Final (Amostras Aprovadas, Reprovadas e No Se Aplica):
Ano
Aprovadas
Reprovadas
Contra Prova
Correlativo
No se aplica

2000
58
19
(25%)
4
1
0

2001
51
8
(14%)
1
2
0

2002
74
11
(13%)
1
2
2

2003
61
8
(12%)
0
1
0

2004
56
9
(14%)
2
0
1

Obs: As amostras que apresentaram resultados: No se Aplica so referentes a estudo

colaborativo e para efeito deste trabalho no sero computadas.

16

Aprovada

Reprovada

Contra Prova

61

58

60
Resultados

No se Aplica

75

80
70

Correlativo

56

51

50
40
30

19

20
10

41
0

11

8
12 0

2
12

8
01 0

20 1

0
2000

2001

2002

2003

2004

ANO
Grfico 3 Representao grfica dos resultados dos ensaios de dissoluo em relao a
cada ano.

17

Tabela 3 Relao das Substncias Ativas reprovadas no perodo de 2000 a 2004 com o
Motivo da apreenso:
Substncia Ativa
cido acetil saliclico
Albendazol
Atenolol

Motivo de Apreenso

Ano

Alterao do odor

2004

Para aferir padro de identidade e qualidade

2000

Pacientes inscritos no programa de hipertenso relataram que o

2001

produto no faz efeito

Captopril

Alteraes Organolpticas (odor e sabor)

2000

Programa de monitoramento de medicamentos

2001

Programa da Secretria Estadual de Sade do Rio de Janeiro,

2000;

Programa de monitoramento

2004

Programa de monitoramento

2004

Alteraes organolpticas (cor, cheiro e sabor)

2003

Anlise de cardiotnicos do Inmetro

2000

Sinais de impureza

2001

Estrognios

No consta motivo de apreenso

2002

Fenobarbital

Ausncia de efeito. Solicitado ensaio de dissoluo

2000

Fluoxetina

No consta motivo da apreenso

2003

Furosemida

Produto no faz efeito

2000

Gliclazida

Fazer dissoluo

2004

Isoniazida

Produto no apresenta o efeito teraputico desejado

2002

No consta motivo da apreenso

2002; 2003

Para aferir padro de identidade e qualidade

2000

Suspeita de falta de princpio ativo

2000; 2001

Losartan Potssico

No consta motivo da apreenso

2000

Nifedipina

No consta motivo da apreenso

2000; 2001

Suspeita de neficcia

2001; 2004

Carbamazepina
Cimetidina
Claritromicina
Clofazimina
Cloridrato de diltiazem
Diclofenaco Sdico

Isotretinona
Levonorgestrel
Levotiroxina Sdica

Norfloxacino

No apresenta resposta clnica

Omeprazol

Produto apresenta reaes adversas

2000

Prednisona

Suspeita de caractersticas organolpticas alteradas,

2000; 2003

No consta motivo de apreenso

Ranitidina
Rifampicina

Forte cheiro ao macerar o produto. Odor de estragado

2003

Produto no apresenta o efeito teraputico desejado

2002

18

Tabela 4 - Relao de Substncias Ativas reprovadas no perodo de 2000 a 2004.

Substncia Ativa

Ano

Quantidades

cido Acetilsaliclico

2004

Albendazol

2000

Atenolol

2001

Captopril

2000

Carbazepina

2001

Cimetidina

2000 e 2004

2 +1

Claritromicina

2004

Clofazimina

2003

Cloridrato de diltiazem

2000

Diclofenaco sdica

2001

Estrognios

2002

Fenobarbital

2000

Fluoxetina

2003

Furosemida

2000

Gliclazida

2004

Isoniazida

2002

Isotretinona

2002, 2003

8+2

Levonorgestrel

2000

Levotiroxina sdica

2000 e 2001

1+1

Losartan potssico

2000

Nifedipina

2000, 2001

2 +1

Norfloxacino

2001, 2004

1+1

Omeprazol

2000

Prednisona

2000, 2003

1+1

Ranitidina

2003

Rifampicina

2002

Obs: 19 produtos em 2000, 08 produtos em 2001, 12 produtos em 2002, 08 produtos em

2003 e 9 produtos e 2004.
19

Tabela 5: Relao dos fabricantes que obtiveram amostras reprovadas por ano e a
incidncia de reprovao (55 produtos e 56 substncias ativas)
Industrias

Substncias Ativas e incidncia por ano

1- A

Levotiroxina sdica (2000); Levotiroxina sdica (2001). = 2

2- B

Atenolol (2001) = 1

3- C

Claritromicina (2004) = 2

4- D

Nifedipina (2001) = 1

5- E

Cloridrato de diltiazem (2000) = 1

6- F

Fluoxetina (2003) = 1

7-G

Captopril (2000) = 2

8-H

Losartan Potssico (2000) = 2

9- I

Ranitidina (2003) = 3

10- J

Fenobarbital (2000) = 4

11- K

Cimetidina (2000) = 2

12- L

Carbamazepina (2001) = 1

13- M

Norfloxacino (2004) = 1

14- N

Albendazol (2000); Atenolol (duas 2001);diclofenaco sdico (2001) = 4

15- O

Omeprazol (2000); Norfloxacino (2001); Ac. acetilsaliclico (duas 2004) = 4

16- P

Estrognios (2002) = 1

17- Q

Gliclazida (2004) = 2

18- R

Nifedipina (2000) = 2

19- S

Clofazimina (2003) = 1

20- T

Levonorgestrel (2000) = 1

21- U

Isotretinona (oito amostras 2002); (duas mostras 2003) = 10

22- V

Furosemida (2000) = 1

23- X

Prednisona (2000) = 1

24- Y

Gliclazida (2004) = 2

25-W

Isoniazida (2002) e Rifampicina (duas amostras 2002) = 3

26- Z

Prednisona (2003) = 1

20

Produtos

Indstrias

Produtos

40
30
20
10
0

Centro Oeste

Nordeste

Sudeste

Sul

Produtos

10

37

Indstrias

17

Regies do Brasil

Grfico 4 Distribuio das Empresas que apresentaram produtos reprovados nas Regies
do Brasil e a quantidade dos produtos reprovados mo perodo de 2000 a 2004.

21

Tabela 6 Distribuio dos Produtos reprovados segundo Indicao Teraputica no perodo

de 2000 a 2004 (55 produtos e 56 substncias ativas) e a incidncia de reprovao:
Indicao Teraputica

Incidncia Reprovao

Antiacne

10

Anti-hipertensivo

10

Anticonvulsivante

Diurtico

Antibacteriano

Antidiabtico oral

Antilceras ppticas

Antiinflamatrio

Tuberculosttico

Hormnio (tireoidiano)

Analgsico

Antidepressivo

Anti-helmntico

Hansenosttico

Hormnio (anticoncepcional)

Hormnio (antimenopausa)

22

6-DISCUSSO:
A maioria dos produtos em que foram realizados os ensaios de dissoluo Anlise
Fiscal. Tambm foram recebidas para anlises amostras de Orientao, no prevista na
legislao, advindas do Judicirio e de LACENS impossibilitados de realizar as anlises.
Estas amostras so coletadas de modo inadequado e no caso de reprovao s servir como
indicador para a Vigilncia Sanitria realizar uma inspeo na Indstria ou coletar amostras
segundo os procedimentos preconizados para a sim, ser feito anlise segundo a
legislao.
No ano de 2000 observaram-se dois casos de anlise de orientao, um do poder
judicirio e outro a pedido do LACEN RS, por suspeita quanto ao princpio ativo,
apresentando resultado satisfatrio.
Em 2001 houve uma anlise de orientao, proveniente de uma farmcia de
manipulao apresentando resultado insatisfatrio no ensaio de dissoluo.
Em 2002 o laboratrio de dissoluo recebeu quatro amostras de orientao tendo
como substncia ativa Estrognios conjugados encaminhados por um LACEN
impossibilitado de fazer a anlise. As anlises foram realizadas e as amostras foram
aprovadas. Tambm foram recebidas seis amostras de um contraceptivo oral por solicitao
do Ministrio Pblico, cujos produtos foram aprovados. Adicionalmente um medicamento
do Programa Z da ANVISA requerido o ensaio de dissoluo foi aprovado.
No ano de 2003, somente uma amostra de hormnio advinda de um mandato
judicial que foi aprovada no ensaio de dissoluo.
Em 2004 no houve nenhuma entrada desta modalidade de anlise.
No perodo em estudo (2000 a 2004) num total de 355 amostras enviadas para
dissoluo 15 foram da modalidade Orientao, ou seja, ficou a margem da legislao
embora tivesse a finalidade de orientar e direcionar algum tipo de ao da VISA. Sugere-se
que durante a consulta para a realizao dessas anlises se oriente para que a VISA local
seja procurada e a legislao seguida.
Verificou-se em 2002 um aumento no nmero de amostras devido realizao de
Programa de Monitoramento de Medicamentos Genricos, Programa de Monitoramento da

23

Qualidade de Produtos e Programa Z, Fase III, validao laboratorial. Nos demais anos
verificou-se pouca variao (Tabela 1 e Grfico 1). A realizao de Programas
importante, pois o laboratrio pode preparar antecipadamente sua capacidade analtica
organizando o laboratrio segundo a disponibilidade de analistas, metodologias validadas e
aparelhos. Tem-se que verificar e definir as prioridades dos produtos a serem investigados
para que a Vigilncia Sanitria possa exercer o seu papel e conseqentemente obter
respostas mais rpidas.
A tabela 1 apresenta a distribuio do ensaio de dissoluo mantendo-se em uma
faixa de 20% a 25% e o teste de desintegrao com maior resultado em 2001 quando
chegou a 2,4%. Este teste s realizado quando no existe nas monografias oficiais o
ensaio de dissoluo para a substncia ativa em questo.
A seguir, no (Grfico 2) observa-se que 373 dos produtos, ou seja, 25% do total dos
1466 produtos analisados foram direcionados para a realizao do ensaio de dissoluo
(355) e do teste de desintegrao (18). Verifica-se que as formas farmacuticas orais slidas
correspondem cerca de 25% das formas farmacuticas que chegam ao laboratrio para
anlise excluindo as formas manipuladas em que este ensaio ainda no est legalmente
definido e nem se dispe de requisitos tcnicos para avaliao.
Na tabela 3 observa-se uma sensvel reduo no percentual de amostras reprovadas
de 2000 a 2001 de 25 % para 14% e a manuteno deste ndice nos anos seguintes (grfico
4).
Com a aprovao Lei n 9787 de 10/02/99 (BRASIL, 1999a) que estabelece as
bases legais para registro de medicamentos genricos no Pas com requisitos essenciais
relativos a esta categoria, incluso da RDC 391/99 (BRASIL, 1999b) regulamento tcnico
para medicamento genrico com exigncias de teste de bioequivalncia e equivalncia
farmacutica para a concesso de registro inserindo pela primeira vez no Brasil a
dissoluo de medicamentos no contexto legal, assumindo papel fundamental na
comprovao da equivalncia farmacutica entre o medicamento genrico e seu respectivo
medicamento de referncia indicado pela ANVISA no caso de formas farmacuticas slidas
(BRASIL, 1999b), e embora o ensaio de dissoluo j estivesse fazendo parte da

24

Farmacopia Americana desde 1970 (USP XVIII, 1970) e da Farmacopia Brasileira desde
1988 (FB, 1988) como metodologia geral, s a partir das guias inseridas na Legislao a
Industria comeou a se mobilizar em relao ao ensaio.
No ano de 2000 foram realizadas quatro contra provas que confirmaram os
resultados das anlises fiscais. Nos anos de 2001 e 2002, somente uma empresa pediu
contra prova, confirmando o resultado da anlise fiscal. Em 2003 no houve nenhum
pedido de contra prova e em 2004 apenas 2 pedidos com a confirmao do resultado da
anlise fiscal. O baixo nmero de solicitao de anlises de contra prova confirmam a
confiana nos resultados institucionais em que as empresas se abstm do exerccio do
contraditrio ou reconhecem que seus produtos apresentavam problemas.
Aps a emisso de laudo final, laudos que complementem ou laudos de correo so
correlativos, em virtude disto na tabela 3, no ano de 2000, um correlativo em que o produto
(cloridrato de diltiazem), reprovado em dissoluo por anlise segundo a metodologia da
USP 24 (2000) foi refeito, pois o fabricante utilizava a metodologia da USP 22 (1990) para
liberar o lote que havia sido fabricado em novembro de 1999.
A metodologia da USP 22 (1990) descreve o ensaio de dissoluo de um ponto, ou
seja, a coleta da alquota feita no tempo de 45 minutos e o critrio de aceitao no
menos que 75% do declarado neste tempo. A metodologia da USP 24 (2000) descreve um
ensaio de dissoluo de 2 pontos: uma coleta da amostra em 30 minutos e outra em 3 horas
e os critrios de aceitao de Q 60% em 30 minutos e Q 80 % em 3 horas. Na poca
comunicao com a responsvel por editar os mtodos de dissoluo na USP, Margareth
R.C.Marques*, respondeu: Antes que qualquer modificao, incluso ou excluso em
qualquer monografia ou captulos gerais da USP se torne oficial, o texto modificado
publicado na revista Pharmacopeial Forum para comentrios pblicos, sendo explicada as
razes e justificativas para a mudana, acrescentando que esta modificao foi necessria
a fim de

verificar dose dumping, incluindo assim o tempo de 30 minutos.

______________________________________
*

MARQUES, M.R.C. (Information and Standards Development Department, US

Pharmacopoeia) Comunicao Pessoal, 2000.

25

No caso da substncia ativa em questo existem indicaes na literatura de absoro

varivel ao longo do trato intestinal fazendo com que seja mais bem absorvida nas regies
distais do intestino delgado; desta forma uma liberao muito rpida no desejvel
existindo na literatura relatos de reaes adversas quando isto acontece.
Aps vrias reunies com a empresa e a ANVISA foi levado em considerao
data de fabricao do produto e o mtodo de anlise da USP XXII (USP, 1990) por estar
inserido no registro e o fato da empresa se comprometer com a ANVISA em estudar e
revisar a sua metodologia de anlise. Realizada a anlise segundo USP XXII (USP, 1990)
foi aprovado o produto e emitido laudo correlativo.
Em 2001 foram dois correlativos: o primeiro (carbamazepina), a dissoluo na USP
23 (USP,1995) era de um s ponto e na USP 24 (USP, 2000) foi modificado para dois
pontos. Tambm neste caso a liberao do lote (fabricao em 02/2001) havia sido em
concordncia com o mtodo da USP 23 (USP, 1995) contido no registro. O INCQS
desconhecia o mtodo de registro. Realizado o ensaio segundo esta metodologia o produto
foi aprovado. A ANVISA foi informada e tambm estabeleceu o compromisso com a
empresa de rever a metodologia do produto. O segundo correlativo foi aberto por problema
no SGA que fechou a amostra impossibilitando os analistas de inserir os resultados.
Em 2002, dois correlativos do mesmo produto (isotretinona) foram abertos, sendo o
primeiro para correo de erro na apresentao do produto e o segundo para correo do
nmero do lacre da amostra testemunho.
Em 2003, um correlativo foi aberto, pois o produto, um contraceptivo oral enviado
pelo Tribunal de Justia, foi analisado duas vezes sendo aprovado. Isto se deu porque o Juiz
anulou o primeiro resultado, pois queria que o reclamante ou pessoa de sua confiana
estivesse presente durante a realizao dos ensaios.
Os produtos apresentando concluso: No se aplica, de 2002 so de estudos
colaborativos com a Farmacopia Americana para o estabelecimento da faixa de liberao
dos comprimidos calibradores usados para a adequao do equipamento de dissoluo e o

26

produto de 2004 foi anlise realizada por um LACEN e encaminhada pelo Instituto a
ANVISA.
Nas tabelas de nmeros 4 e 5 so apresentadas as substncias ativas cujos produtos
foram reprovados no ensaio de dissoluo com os respectivos motivos de apreenso durante
os cinco anos pesquisados. No ano de 2000, foram 19 produtos contendo doze substncias
ativas diferentes. Estes produtos obtiveram resultados reprovatrios, confirmando algumas
das denncias. A ausncia de motivo da apreenso ou a sua descrio deficiente prejudicam
o direcionamento da anlise para os problemas apresentados pelos produtos.
Em 2001, seis substncias ativas contidas em 8 produtos analisados foram
reprovadas. Vrios foram os motivos da apreenso e em somente um produto no consta o
motivo da denncia. Para o Atenolol, Levotiroxina sdica e Norfoxacino as denncias
foram confirmadas com o resultado insatisfatrio.
No ano 2002, quatro substncias ativas contidas em doze produtos foram
reprovadas, sendo que em dois destes o motivo de denncia foi o produto no apresentar o
efeito teraputico desejado e nos produtos restantes no constavam os motivos da
apreenso. Trs empresas detentoras dos produtos no questionaram o resultado do
Instituto. Porm a empresa detentora dos outros produtos (isotretinona) questionou o
resultado do INCQS e requereu a contra prova de uma das amostras reprovadas.
Durante a anlise Fiscal foi verificado que o mtodo de dissoluo do produto
contendo esta substncia ativa no estava inscrito em nenhuma Farmacopia, sendo
solicitado o mtodo ao fabricante e a ANVISA. Realizadas as anlises, alguns dos produtos
apresentaram resultados reprovatrios, ficando desse jeito reprovados. A empresa solicitou
contra prova e realizada a anlise o resultado foi mantido. Como vrios lotes haviam sido
reprovados em dissoluo e uniformidade de contedo, foi enviado a ANVISA juntamente
com os laudos um relatrio tcnico. Ainda em 2003 chegaram dois produtos para anlise
que foram reprovados, no havendo contestao da empresa. Este laboratrio foi
inspecionado e s agora em 2005 foi apreendido o produto para anlise no INCQS, no
tendo sido esta ainda realizada.

27

Em 2003, cinco substncias contidas em oito produtos foram analisadas sendo que
em quatro dos produtos no constava o motivo da apreenso e nos outros quatro o motivo
eram alteraes organolpticas. No havendo nenhuma alterao no aspecto o Instituto tem
por

norma

prosseguir

na

realizao

das

anlises

previstas

em

compndios

oficiais. Os produtos foram reprovados em dissoluo e nenhuma das empresas pediu

contra prova.
Na tabela 8, ano de 2004, cinco substncias ativas contidas em 9 diferentes produtos
foram analisadas e os motivos de apreenso foram: trs de produtos inseridos em programa
de monitoramento de medicamentos (cimetidina e claritomicina fiscal e contra prova), o
cio acetil saliclico por alterao de odor e o norfloxacino por no apresentar resposta
clnica. Os demais (quatro) vieram apenas para fazer dissoluo.
A empresa de um dos medicamentos que fazia parte do programa de monitoramento
de medicamentos discordando da reprovao pediu contra prova nos ensaios de dissoluo
e uniformidade de contedo. Na contra prova o resultado da dissoluo repetiu
(insatisfatrio) e o resultado da uniformidade de contedo no (satisfatrio). Como o
primeiro resultado da uniformidade apresentou um desvio padro relativo alto podemos
deduzir que o produto estaria com algum problema de natureza farmacotcnica. Em ata a
empresa alegou que obteve resultados satisfatrios em todos os ensaios e que o resultado
insatisfatrio para o ensaio de dissoluo foi em decorrncia da inobservncia dos cuidados
de armazenamento do produto no local onde foi coletado.
Os produtos encaminhados especialmente para a realizao do ensaio de dissoluo
(gliclazida), tiveram os resultados insatisfatrios bastante questionados, varias anlises
foram realizadas em diferentes laboratrios (REBLAS) dando diferentes resultados
(sat/insat). Um ensaio realizado com o produto de referncia de produo francesa obteve
resultado satisfatrio (aprovado), no tempo requerido para esta forma farmacutica em
nossos laboratrios. Por outro lado estudos de bioequivalncia para o genrico que estavam
sendo realizados em outra instituio com o produto, no estavam obtendo
biodisponibilidade adequada. O fato foi comunicado a ANVISA. Aps mais duas

28

reprovaes no ensaio de dissoluo a ANVISA, em junho de 2004 publica a resoluo

determinando a interdio cautelar do produto em todo o territrio nacional.
A tabela 5 mostra uma relao das substncias ativas reprovadas no perodo de 2000
a 2004. As mais reprovadas foram: fenobarbital

4 produtos, atenolol 3 produtos,

isotretinona 10 produtos, ranitidina 3 produtos e gliclazida 4 produtos, produtos crticos

pela possibilidade de danos a sade.
Foi verificada com a ajuda do Sistema de Gerenciamento de Amostras (SGA) a
relao dos fabricantes que tiveram produtos reprovados e a incidncia de reprovao por
ano (Tabela 6). Em vinte e seis empresas com produtos reprovados, a empresa U foi
empresa com maior nmero de reprovaes: 8 produtos no ano de 2002 e dois produtos em
2003, enquanto as empresas N e O apresentaram maior nmero de substncias ativas
reprovadas, ocorridas em anos diferentes.
O grfico 5 representa a distribuio das Indstrias com produtos por regies do
Brasil e o sudeste apresenta o maior nmero de empresas com o maior ndice de reprovao
de produtos. Na tabela 6 verifica-se a reincidncia de uma empresa sendo reprovada em
mais de um produto, em mais de uma substncia ativa e em anos diferentes, demonstrando
a pouca efetividade das aes de Vigilncia Sanitria. Independentemente da regio a
proporo de produtos reprovados pelos respectivos produtores se mantm.
A tabela 7 apresenta a distribuio dos produtos segundo a indicao teraputica no
perodo de 2000 a 2004 com cinqenta e seis substncias ativas e cinqenta e cinco
produtos. As maiores incidncias de reprovao foram de anti-hipertensivo e de antiacne
com dez produtos reprovados. A seguir cinco anticonvulsivantes, cinco dirticos, quatro
hormnios, quatro antibacterianos, quatro antidiabticos orais, quatro antilceras ppticas,
trs antiinflamatrios, dois tuberculostticos, um hansenosttico, um antidepressivo, um
analgsico e um antihelmntico. Esta tabela aponta classes teraputicas a serem inseridas
nos programas de monitoramento da qualidade de medicamentos pelo risco que
representam.

29

7-CONCLUSO:
Apesar das Formas Farmacuticas Orais serem as mais populares representam
apenas (25%) dos medicamentos analisados sendo reprovados cerca de 15% destes no
ensaio de dissoluo. Fato grave que implica diretamente na eficcia e segurana dos
medicamentos, principalmente pelas classes, princpios ativos reprovados e reincidncia de
produtores.
Foi constatada dificuldade na obteno de dados dos campos selecionados no
Sistema de Gerenciamento de Dados (SGA), que no estavam preenchidos, como por
exemplo a Forma Farmacutica. A disponibilizao de pessoa treinada seria importante.
Considerando o nmero de anlises de amostras da modalidade orientao, no
prevista na legislao, sugere-se informar aos LACENS e Poder Judicirio para a coleta
fiscal. Esclarecer que a execuo de ensaio em amostra fiscal para LACEN no deve ser
orientao mas mantido o carter fiscal original e que os processos no Poder Judicirio so
independentes mas complementares aos de Vigilncia Sanitria e no a sua substituio.
Ficou evidenciado que o laboratrio deveria dispor das metodologias analticas
constantes dos processos de registros de medicamentos para agilizar as anlises, avaliar os
mtodos e dirimir dvidas.
Os termos de apreenso no apresentam dados suficientes para a conduo das
analises pelo laboratrio analtico, o que dificulta a investigao da denncia. O motivo da
apreenso fundamental para orientar e diferenciar a abordagem laboratorial. Sugere-se o
treinamento das VISAS e reformulao dos termos de apreenso.
A construo de tabelas utilizando os resultados dos dados analticos existentes
til na gerao de programas especficos em vigilncia sanitria por classes teraputicas,
princpios ativos e empresas com maior ndice de reprovao.

30

Verificou-se que o baixo ndice de formas farmacuticas orais slidas analisadas

(25%) ao longo dos anos deveu-se a limitao da demanda nos programas por falta de
capacidade analtica: numero de tcnicos e equipamentos.

8- PERSPECTIVAS:
1 Seria necessrio investir na formao de pessoal principalmente dos LACENS para
diminuir a demanda do INCQS de modo a que ele pudesse avaliar mtodos de registro e
desenvolver pesquisas.
2 Discutir os dados que contm o SGA, sistema de alimentao e coleta, disponibilizando
treinamentos.
3 Sugerir a ANVISA programas recorrentes das substncias ativas reprovadas com
inspeo das indstrias e cumprimento dos preceitos legais.
4 Verificar e discutir com a ANVISA forma de agilizao da entrega das metodologias
existente no registro dos produtos.
5 Estabelecer uma abordagem para as denncias e motivos de apreenso considerando a
reestruturao do Termo de Apreenso juntamente com os laboratrios oficiais, VISAS e
ANVISA de maneira a poder atender as necessidades especficas de cada esfera no
processo investigativo.

31

9-REFERNCIAS:
1-ANSEL; POPOVICH; ALLEN JR. Formas Farmacuticas e Sistemas de Liberao
Controlada. 6 ed., Ed. Premier, p. 32-47, 2000a.
2-ANSEL; POPOVICH; ALLEN JR. Formas Farmacuticas e Sistemas de Liberao
Controlada. 6 ed., Ed. Premier, p. 245-263, 2000b. .

3-BRASIL. Lei 9787, de 10 de fevereiro de 1999. Altera a Lei n 6.360, de 23 de

setembro de 1976, que dispe sobre a vigilncia sanitria, estabelece o medicamento
genrico, dispe sobre a utilizao de nomes genricos em produtos farmacuticos e
d outras providncias. Dirio Oficial da Unio, Braslia, 11 fev. 1999. Seo 1, p.1.

4-BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo 391, de 09 de agosto de

1999. Regulamento tcnico para medicamentos genricos. Dirio Oficial da Unio,
Braslia 10 agosto 1999b.
5-BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n.135, de 29 de maio de 2003.
Regulamento tcnico para medicamentos genricos. Dirio Oficial da Unio, Braslia, 02
jun. 2003a.
6-BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RE n.897, de 29 de maio de 2003.
Guia para iseno e substituio de estudos de bioequivalncia. Dirio Oficial da Unio,
Braslia, 02 jun. 2003b.
7-BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RE n 901, de 29 de maio de 2003.
Guia para ensaios de dissoluo de formas farmacuticas slidas orais e liberao
imediata, (FFSOLI). Dirio oficial da Unio, Braslia, 02 jun. 2003c.
8-BRITISH Pharmacopoeia 2000, London: Her Majestys Satationery Office, 2000. 1 v.

32

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21-PHARMACOPOEIA of the United States of America. 21 rd. Washington , Dc:
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