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ADMINISTRACIN INTRAVENOSA
DOSIS MLTIPLES
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
Docente: QF. Jos Manuel Delgado Prez
Escuela de Qumica y Farmacia
Universidad Andrs Bello
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Si recordamos el grfico que
refleja la variacin de la
concentracin plasmtica en
el
tiempo
de
un
medicamento administrado
mediante un bolus EV que
sigue una cintica de primer
orden:
d
Vemos que el la Cp del
frmaco va disminuyendo a
medida que se elimina
g
a valores q
que se
llegando
encuentran fuera del rango
teraputico.
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Concentracin mnima txica
Cmo
procederamos
si
requerimos
mantener
el
efecto teraputico por un
tiempo
prolongado
utilizando esta forma y va
de administracin?
Si administramos una segunda
dosis antes de que el frmaco
se elimine completamente, el
medicamento
comenzar
a
acumularse alcanzndose Cp
cada vez mayores en las dosis
sucesivas hasta el momento en
que la velocidad de entrada y
eliminacin se igualen.
Dosis 3
Dosis 4
Dosis 2
Dosis 1
t(h)
Los regimenes
g
de dosificacin son diseados e
implementados con el objetivo de mantener la Cp del
frmaco dentro del rango teraputico durante el
pe odo de tratamiento
perodo
ttratamiento.
atamiento.
Si observamos el comportamiento cintico de los
regimenes de dosificacin veremos que guarda cierta
similitud con lo ocurrido en una infusin EV con la
diferencia
de
que
en
este
caso
tendremos
fluctuaciones en los valores de Cp.
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Concentracin mnima txica
Al
intervalo
entre
(tiempo
p
entre
dosis (
dosis) se le denomina
(tau).
(tau)
Observemos
que para = 0 el
proceso corresponde a
una infusin EV
EV..
C
Cp
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
t (h)
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Luego
de
administrar
la
primera
dosis,
el
comportamiento cintico corresponder a un bolus EV
hasta el momento de la segunda administracin (), en
ese punto tendremos la cantidad mnima de frmaco
en sangre correspondiente al primer intervalo ( X1
min) :
X1mn Xo e -Ke
En lo que X1max del primer intervalo sera igual a Xo.
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Qu sucede cuando el intervalo es igual al t del
f
frmaco?
?
X Xo e -(Ln2/t
1/2
)t 1 / 2
X 2Xo
X: Dosis de inicio
Xo: Dosis de mantencin
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Cp
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Dado el proceso de
acumulacin,, la cantidad
mxima
de
frmaco
alcanzada luego de la
administracin
de
n
dosis, ser igual a lo que
quedaba en sangre de la
dosis anterior en el
momento
de
la
administracin ms Xo.
Cp
< t 1/2
/
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
(X n )mn X 0 e
-Ke
-2Ke
-2Ke
..... e
- (n -1) Ke
- n Ke
..... e
(X n )mx X 0
(1 - e
(1 - e
-n
n Ke
La Xn min podra
expresada como:
-Ke
ser
(Xn )mn
Cpmin3
Cpmin2
Cpmin 1
Xo
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Cpmax 2
En el caso de la
segunda dosis:
Reordenando:
Cpmax 1
= t 1/2
/
(X n )mx X 0 1 e
Cpmax 4
Cpmax 3
(1- e -n Ke ) -Ke
X0
e
(1- e -Ke )
(X n ) mn (Xn)mx e -Ke
Para obtener
los
valores
referentes a la
concentracin
plasmtica
p
dividimos las
ecuaciones
obtenidas
bt id
por
el volumen de
distribucin:
(Cn )mx
(C n ) mn
X0 (1- e -nn Ke )
Vd ((1- e -Ke )
X 0 (1 - e -n Ke )
e
Vd (1 - e -Ke )
(C n )mn (C n )mx e
- Ke
-Ke
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Tiende a cero
Cuando n tiende
a infinito:
(C n ) mx
C mx
Por tanto:
C
min
X 0 (1 - e -n Ke )
Vd
(1 - e -Ke )
Co
(1 - e - Ke
Xo
Vd(1 - e - Ke
Co
Xo
e -Ke
e -Ke
-Ke
-Ke
(1 - e
)
Vd(1 - e
)
Cmx
C
min C mx e
- Ke
de
primer
orden.
Cpmax 4
Cpmax 3
Cpmax 1
Cpmin 1
Sustituyendo
S
tit
d
C (0) por
Cp(0)
el Cmax correspondiente
obtenemos:
C Cmax(n) e -Ke t
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
C2max como:
Luego calculamos la Cp
a las dos horas desde la
segunda dosis :
(C2 ) mx
-2 Ke
X 0 (1 - e
)
-Ke
Vd (1 - e
)
K
X0 (1- e -22 Ke
) -Ke 2
C
e
Vd (1- e -Ke )
C2 mx
Tiempo transcurrido
desde
la
segunda
dosis= 2 horas
Cmx.ss
Cmin.ss
Cp
la
calculamos
Cpmin3
Cpmin2
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Primero
Cpmax 2
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
C mx
Entonces:
Co
(1 - e -Ke
C max
- C min
C
min
Co
e -Ke
-Ke
(1 - e
)
1
Co
-Ke
1- e
e -Ke
1 - e -Ke
1- e
C max
- C min Co
1- e
Al simplificar:
max
- C
min
-Ke
-Ke
Cp
max
min
Co
EN
EL
Sabemos que:
Entonces:
Css
ESTADO
Ko
Xo
Xo
Co
Ke Vd Ke
Xo
X
- X
ABC
=
Co
ABC0
Ke
C ss
Cmax
- Cmin Co
C
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
PROMEDIO
Entonces la Css (p
(promedio)
)
en el estado estacionario
podra calcularse como:
Como la fluctuacin
ser igual a la Co
segn la ecuacin:
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
CLCULO DE LA
ESTACIONARIO
Co
Cp
C
Como:
Xo
Vd
Sabemos que:
C ss =
Co
ABC0
Ke
t (h)
ABC
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Sabemos que: C
ss
Co
Ke
K
En funcin
del t1/2:
Css
1,44 Co t1/2
Acumulacin: "la
la cantidad de frmaco en el organismo
despus de la administracin repetida de una dosis, es ms
alta que luego de la administracin de una sola dosis"
El factor de acumulacin se
representa por R y se puede
calcular mediante la siguiente
expresin:
1
Ke
Css 1,44Co
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Podemos concluir que en un rgimen de dosificacin en el
cual el intervalo(
intervalo() sea igual a la vida media de eliminacin
del frmaco R = 1,443, de modo que cualquier pauta de
administracin en la cual R sea mayor que esta cifra (tau<
t1/2) producir una acumulacin del frmaco en el
t1/2),
organismo por encima de este nivel.
Ejemplo: Si se administra un frmaco cada 12 horas, cuyo
t1/2 es de 12 horas (K = 0,058 hr-1), el R ser 1,443. En
cambio si se administrara cada 6 horas,
cambio,
horas el R sera 2,886,
2 886
lo cual significa que la acumulacin se duplicara.
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
Analizando el esquema o rgimen teraputico de igual forma
que lo hicimos en una infusin intravenosa,, p
q
podramos
requerir de la llegada al estado estacionario ms
rpidamente en dependencia de la gravedad y urgencia del
paciente.
Recordemos que para estos fines administrbamos una dosis
de ataque al paciente en forma de bolus garantizando la
llegada a la Css desde el comienzo del tratamiento.
En un rgimen teraputico podemos utilizar una mayor dosis
al comienzo del tratamiento y continuar luego con la dosis
de mantencin indicada, teniendo siempre la precaucin de
que las concentraciones plasmticas deben mantenerse en
todo momento, dentro del rango teraputico del frmaco
utilizado.
ADMINISTRACIN EV
EV.
DOSIS MLTIPLE
EJEMPLO
Dosis de carga
g Cmx Vd
Cmx
Como:
Entonces:
Dosis de carga
Xo
Vd(1- e -Ke )
Dosis de mantencin
1 - e -Ke
EJEMPLO
Como:
Cmx
X C
Xo
D
Despejamos:
j
mg/L y 16 mg/L.
mg/L
-Ke
C
min C mx e
Entonces: 2,1875 =
e Ke
=8,7h
Sera
ms
razonable y aceptado por el paciente sugerir
un intervalo de dosificacin = 8 horas
EJEMPLO
Xo
Vd(1 - e -Ke )
mx
Dosis de mantencin
Ke
Vd(1 - e -Ke
)
Comprobemos
que
el
rgimen
propuesto
produce
concentraciones plasmticas que estarn siempre dentro del
margen teraputico:
Cmx
Xo
X
Vd(1 - e -Ke )
Cmx
Dosis de mantencin
mantencin= 107
107,8
8 mg aprox Xo = 100mg
El rgimen propuesto sera de 100 mg EV cada 8 horas.
Para calcular la Dosis de
carga recordemos que:
C
min C mx e
-Ke
100
32mg / L
6(1 - 0,51)
16 mg / L
MUCHAS GRACIAS