Control en las reacciones estereoselectivas e Influencia del

Enantiomorfismo en la solubilidad y velocidad de disolucin de

distintos frmacos racmicos (ketoprofeno, talidomida y
ricobendazol):
Para iniciar una reaccin estereoselectiva: es aquella que conduce a la
formacin preferente de un estereoismero. Las reacciones de olefinacin de
Wittig son un ejemplo de reacciones estereoselectivas.

Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituyen las reacciones de

Diels-Alder. El ismero endo es el mayoritario en condiciones de control cintico.

La estereoselectividad de este proceso se explica mediante los dos estados de

transicin, de diferente energa, que se generan cuando el dieno y el di-enfilo se
aproximan en planos paralelos. El estado de transicin endo es energticamente
favorable debido a una estabilizacin adicional por la formacin de una interaccin
orbitlica secundaria.

Reaccin Estereoespecfica:
Al contrario que una reaccin estereoselectiva, una reaccin estereoespecfica es
aquella en la que el mecanismo no ofrece alternativas y por lo tanto se forma
nicamente un nico estereoismero. El ejemplo tpico de una reaccin
estereoespecfica es la que transcurre mediante un mecanismo SN2. La reaccin

slo puede ocurrir mediante el ataque dorsal del nuclefilo al grupo saliente y
siempre se produce inversin de la configuracin del carbono atacado. El
mecanismo SN2 impide la formacin de estereoismeros. Por ejemplo, la reaccin
del tosilato de (2R,3S)-2-fenilheptan-2-ol con azida sdica proporciona nicamente
el (2R,3R)-2-fenil-4-azidoheptano. En esta reaccin nunca se forma el otro
diastereoismero, el (2R,3S)-2-fenil-4-azidoheptano, porque el mecanismo SN2 lo
impide.

Estereoselectividad en farmacodinamia:
La actividad farmacodinmica diferencial de los frmacos enantimeros se conoce
desde principios de este siglo, cuando Cushny1 demostr la potencia superior de
la (-) hiosciamina respecto a la de su enantimero (+). Esta selectividad es
previsible en las interacciones entre un receptor y los frmacos, puesto que
muchos ligandos naturales son quirales (P. ej. neurotransmisores, hormonas,
opiceos endgenos, etc.). A fin de racionalizar las diferencias observadas entre
los enantimeros en cuanto a su actividad farmacodinmica, Easson y Stedman2
propusieron un modelo de acoplamiento de tres puntos entre el receptor de mayor
actividad y su receptor .
A continuacin, tenemos un ejemplo de posibles interacciones enantimericas con
una molcula biolgica quiral:

Segn este modelo propuesto el enantimero con mayor actividad presentar al

menos tres interacciones intermoleculares con la superficie del receptor, mientras
que el menos potente slo ser capaz de interaccionar con dos puntos. As pues el
acoplamiento de los enantimeros al receptor es distinto, al igual que lo son sus
energas de enlace. Pero no debemos obviar que quizs dicho modelo propuesto
por Easson y Stedman sea demasiado simple, puesto que supone que el frmaco
debe adoptar una orientacin concreta con respecto al receptor. Adems, la
interaccin entre el frmaco y el receptor puede producir cambios
conformacionales tanto en el frmaco como en el receptor. Por tanto, el modelo de
interaccin final resultante podra ser mucho ms complejo, teniendo en cuenta
adems la estereoqumica y flexibilidad conformacional del ligando.
Interesar utilizar un enantimero en lugar del racmico si las acciones
secundarias ejercidas por cada uno de ellos justifican la eleccin. Los dos
enantimeros (R y S) de la disopiramida3 tienen el mismo efecto antiarrtimico,
pero el S tiene un efecto anticolinrgico tres o cuatro veces superior que el R. La
eleccin se basar en elegir si interesa, o no, el discreto efecto anticolinrgico del
enantimero S en una prescripcin de disopiramida.

Estereoselectividad en Farmacocintica:
La estereoselectividad se puede observar en los procesos de absorcin, distribucin,
metabolismo y excrecin, destacando sobre todo aquellos procesos que dependen de
la interaccin de los esteroismeros del frmaco y una molcula biolgica quira 4. La
magnitud de las diferencias entre ismeros en cuanto a sus parmetros
farmacocinticos tiende a ser relativamente modesta, a menudo de una a tres veces 5, a
diferencia de las que se observan con respecto a sus propiedades farmacodinmicas;
sin embargo son muy importantes.
Como consecuencia de la estereoselectividad en los procesos de disposicin del
frmaco, los perfiles plasmticos de los enantimeros de un frmaco administrado en
forma racmica pueden diferir de forma notable. As, las estimaciones de los
parmetros farmacocinticos o el examen de las relaciones entre el efecto y la
concentracin plasmtica del frmaco que se basan en la determinacin del frmaco
total presente en las muestras biolgicas son esencialmente carentes de sentido y
potencialmente engaosas.

Enantimeros versus Mezcla Racmica:

Existen diversas ventajas potenciales asociadas al uso de productos enantiomricos
puros, entre las que se incluyen:

 Un aumento en la selectividad del perfil farmacolgico del frmaco

La posibilidad de presentar un ndice teraputico mayor
Un perfil farmacocintico menos complejo
Una menor capacidad para producir interacciones medicamentosas complejas
Una relacin concentracin plasmtica-efecto simplificada.
Como veremos a continuacin uno de los frmacos que se estudiaron, la talidomida, ha
sido objeto de polmica a nivel de prensa, debido a los efectos teratognicos
provocados por uno de los enantimeros. Un estudio realizado a finales de la dcada
de los 70 indic que, tras administrar a la cepa SWS de ratones, los dos enantimeros
de la talidomida manifestaron efectos sedantes, mientras que la actividad teratognica
resida en el enantimero con la configuracin S 6. Sin embargo, los roedores son poco
sensibles a los efectos teratognicos del frmaco 7, y un estudio anterior haba indicado
que ambos enantimeros y el racemato eran teratognicos en el conejo albino de
Nueva Zelanda, una especie de laboratorio ms sensible 8.
Recientemente se ha publicado que las muestras sintticas de los enantimeros
utilizadas en el estudio en conejos podran haber sido de menor pureza estereoqumica
que el material obtenido cromatogrficamente en el estudio de los aos 70. Sin
embargo, esta observacin probablemente sea irrelevante, puesto que los
enantimeros de la talidomida racemizan rpidamente en disolucin

Enantimeros con perfiles farmacolgicos similares:

Los dos enantimeros de la flecaidina son equipotentes con respecto a su actividad
antiarrtmica y a su efecto sobre los canales cardiacos de sodio, y no muestran
diferencias significativas en cuanto a sus propiedades farmacocinticas. Los
conocimientos acerca de la toxicidad de los ismeros individuales son relativamente
escasos, aunque en la actualidad el uso de un ismero aislado no parece aportar
ventaja teraputica alguna. De modo parecido, los dos enantimeros del
antihistamnico, prometacina poseen propiedades farmacolgicas y toxicolgicas
similares.

Enantimeros con indicaciones teraputicas distintas:

El -bloqueante timolol es un ejemplo de compuesto en el que este tipo de enfoque
puede ofrecer alguna ventaja teraputica. En la actualidad, el enantimero S-timolol
est comercializado en formulaciones orales, y de aplicacin local, para el tratamiento
de la enfermedad cardiovascular y del glaucoma, respectivamente. Tras la
administracin ocular se absorben sistmicamente cantidades significativas del

frmaco, habindose observado efectos cardiovasculares y pulmonares; se han

descrito casos de broncoconstriccin grave en pacientes con asma y, en algunos casos,
muerte.

Compuestos racmicos cuyos enantimeros pueden ofrecer ventajas

clnicas:
La ketamina es un anestsico general, con propiedades analgsicas, que tambin
posee un cierto potencial de adiccin. Su uso queda restringido a causa de las
reacciones postanestsicas, como alucinaciones y agitacin (el llamado delirio del
despertar). Ambos enantimeros tienen propiedades anestsicas, pero la S-ketamina es
entre 3 y 4 veces ms potente y tiene aproximadamente el doble de afinidad por los
receptores opiceos que la R-ketamina. La incidencia de reacciones del despertar es
mayor tras la administracin de R-ketamina que tras la del racemato o el enantimero
S. As pues, parece que el desarrollo de una preparacin del enantimero aislado sera
teraputicamente ventajoso y reducira el riesgo de adiccin al frmaco.

Mezclas no racmicas con posibles ventajas clnicas:

En algunos casos ambos enantimeros pueden contribuir al perfil farmacolgico global
de actividad, pero la proporcin ptima de cada enantimero puede no ser la misma
que contiene la mezcla racmica (1:1). Por ejemplo, la indacrinona es un diurtico del
asa de Henle que ha sido evaluado para el tratamiento de la hipertensin y de la
insuficiencia cardiaca congestiva. Este frmaco tambin tiene una actividad uricosrica
que puede llegar a ser significativa, ya que a partir de estudios epidemiolgicos se ha
sugerido que los niveles sricos altos de urato pueden constituir un factor de riesgo
asociado a hipertensin, arteriopata coronaria y mortalidad cardiovascular. Las
propiedades diurticas de la indacrinona residen en el enantimero R, mientras que las
propiedades uricosricas de la indacrinona recaen principalmente en la S-indacrinona.

Racematos cuyos ismeros puros podran utilizarse en nuevas

indicaciones:
El sotalol, un -bloqueador no selectivo, se emplea como racemato, aunque el
enantimero (-) es entre 14 y 50 veces ms potente que el enantimero (+),
dependiendo del mtodo de ensayo utilizado. Esotalol racmico tambin posee
actividad antiarrtmica en la que ambos enantimeros son equipotentes. Se ha sugerido
por tanto que el (+)-sotalol se podra utilizar como agente antiarrtmico carente de
actividad -bloqueadora, uso que se ha ido investigando en varios ensayos clnicos. Sin
embargo, uno de tales estudios SWORD [Survival With Oral d-Sotalol; Supervivencia
con d-Sotalol Oral], en pacientes con funcin ventricular deprimida despus de un
infarto de miocardio, se ha suspendido recientemente debido a la mortalidad ms

elevada (4.6 %) observada en los pacientes tratados con (+)-sotalol respecto a la de

aquellos que recibieron placebo (2.6 %). Es preciso sopesar la importancia de estas
observaciones, pero puede que sea ms un reflejo del enfoque dado al tratamiento
farmacolgico de este grupo de pacientes que del valor teraputico del enantimero
puro del sotalol

CARACTERSTICAS DE KETOPROFENO, RICOBENDAZOL Y

TALIDOMIDA:
Como frmacos quirales se han seleccionado los siguientes para estudio:

KETOPROFENO:
El ketoprofeno (KP), 2-(3-benzoilfenil) propinico, (figura 2) es un cido dbil
(pKa=5.02)41 que se presenta como un polvo cristalino, blanco e inodoro, con un peso
molecular de 254.3 g/mol. Es prcticamente insoluble en agua, y soluble en etanol al 96
%, ter, acetato de etilo, acetona y cloroformo.

Estructura qumica de KP. (Centro quiral marcado con asterisco):

Estado actual del ketoprofeno:

Como ya hemos sealado anteriormente, el KP, es uno de los frmacos de primera
eleccin por sus propiedades analgsicas y anti-inflamatorias, en patologas tales como
la artritis reumatoide, o bien como analgsico en dolores agudos de carcter simple.
Debido a que la responsabilidad de la accin (analgsica, anti-inflamatoria y tambin de
los efectos adversos que presentan los derivados del cido propinico) se debe a S(+)KP, y que apenas existbiotransformacin R(-) en S(+)-KP "in vivo" en humanos. Se han
desarrollado dos formulaciones, que son actualmente comercializadas (Desketoprofeno
y Enantium ) conteniendo el frmaco en su forma enantiomrica S(+)-KP.
Lgicamente estas nuevas formulaciones obligan a una pauta posolgica diferente a la
utilizada cuando se utiliza la mezcla racmica. Se reduce a la mitad la dosis de frmaco
en el caso del medicamento que contiene el S(+)-KP.

RICOBENDAZOL:
El ricobendazol (RBZ) es un frmaco derivado del grupo de los bencimidazol
carbamatos, el [5-(propyltio)-1H-bencimidazol-2-yl] ster metlico del cido carbmico,
(figura 3) es una base dbil que posee dos pKa (0.20 - 9.79) que se presenta como un
polvo cristalino, blanco e inodoro, con un peso molecular de 281.3 g/mol. Es
prcticamente insoluble en agua.

Estructura qumica de RBZ:

El RBZ es un frmaco originariamente derivado del albendazol (ABZ), es el

metabolito activo que aparece tras la oxidacin de su grupo sulfuro en sulfxido
(ABZ-SO= RBZ) que posee un centro sulfuroso asimtrico responsable de la
aparicin de actividad quiral. Tras una segunda oxidacin del grupo sulfuro
aparece otro metabolito, en este caso la sulfona (ABZ-SO2), que no posee
actividad quiral. En la figura 4 se muestra la cadena de reacciones que originan la
aparicin de los metabolitos del ABZ entre los cuales se encuentra el RBZ tambin
denominado ABZ-SO=objetivo de nuestro estudio.

Metabolismo del ABZ:

TALIDOMIDA :
La talidomida (TH) (()-N(2,6-Dioxo-3-piperinidil) de ftalidimida) (figura 5) es un
polvo blanco, con un olor caracterstico, y con un peso molecular de 258.2 g/mol.
Es prcticamente insoluble en agua, pero soluble en dimetilsulfxido (DMSO). Se
debe mantener protegido de luz, ya que sta provoca su hidrlisis. Posee un
centro asimtrico en su estructura qumica, que le hace responsable de la
aparicin de los enantimeros: R(+)-TH y S(-)-TH

Estructura qumicade la TH. (Centro quiral marcado con asterisco).

Estructura Cristalina Interna de Frmacos y Quiralidad:

La estructura cristalina que posea el frmaco es importante debido a que de ella

se deducen muchas propiedades fsicas. Para determinar el grado de cristalinidad
se puede observar el comportamiento de la sustancia en estudio frente a la
temperatura. Existe una relacin directa entre el punto de fusin y la cristalinidad y
posteriormente se relacionarn ambos factores con la solubilidad. Las tcnicas
que permiten estudiar comparativamente el comportamiento frente a la
temperatura de las muestras y su estructura interna son las siguientes:

Determinacin visual del punto de fusin obtenido de manera directa por

calentamiento de la sustancia problema en un capilar.
Punto de fusin obtenido a partir de la tcnica de anlisis trmico diferencial
(DSC).
La estructura interna, se puede caracterizar por distintas tcnicas
complementarias: microscopa electrnica de barrido, espectroscopa infrarroja o
difractrometra por rayos X.
Esta ltima tcnica ser especialmente til para la diferenciacin entre las formas
amorfas y las cristalinas, y as como pequeas modificaciones en la estructura
cristalina. De una forma metaestable exige, por tanto, mantener su integridad bajo
las diferentes condiciones a las que va a ser sometido el frmaco en las distintas
operaciones tecnolgicas. Transformaciones polimrficas pueden producirse
durante operaciones, tales como pulverizacin, mezclado, granulacin, secado,
compresin. As, por ejemplo, el fenobarbital, o la clorpropamida constituyen
ejemplos de frmacos que experimentan transformaciones polimrficas atribuidas
a diferentes procesos farmacotcnicos.

Estructura Cristalina Quiral:

Si antes hablamos de las formas polimrficas como una particularidad que poseen
algunos frmacos, y sus implicaciones en las diferencias fisico-qumicas que
poseen, debemos entrar a describir minuciosamente las particularidades que
poseen en su estructura los frmacos quirales. As podemos hablar de las
interacciones, homo y heteroquirales

Interacciones homoquirales: Son las fuerzas de atraccin o repulsin, que poseen

entre si, molcula de la misma especie quiral, (R----R).
Interacciones heteroquirales: Son las fuerzas de atraccin o repulsin que poseen
entre si, molculas de diferente quiralidad, (R----S).
Las interacciones homo y heteroquirales, no son de la misma magnitud:

( Ghetero Ghomo) G= Energa libre de Gibbs

Este hecho es debido a que las dos especies de agregados son diastermeros, es
decir (R----R) versus (R----S). Esta diferencia se encuentra slo al estado slido,
ya que no hay o es prcticamente nula en el medio lquido y gaseoso. Sin
embargo en medios quirales al estado slido, la diferencia (G = Ghetero Ghomo) es significativa, debido a que el racemato frente al enantimero puro
posee distintas propiedades fsicas o diferente actividad biolgica. Esta diferencia
se denomina: Discriminacin enantiomrica.

Especies homo y heteroquirales:

La cristalizacin es un proceso que consiste en la organizacin de las molculas en una

simetra determinada y adecuada. La estructura cristalina de una molcula base con
propiedades quirales puede ser: homoquiral, como cristal enantiomrfico, o
heteroquiral, como los cristales racmicos. Las diferencias termodinmicas existentes
entre las distintas estructuras son mostradas en la figura 7

Figura 7. Diagramas de fase binarios de los distintos tipos de racematos

cristalinos (a)

Conglomerado racmico, (b) Compuesto racmico y (c) Pseudoracemato.

En la figura 7 se observan los distintos diagramas de fases de los distintos tipos de
racematos cristalinos, de los cuales, el conglomerado representa slo el 5-10 % de los
racematos cristalinos, mientras que los compuestos racmicos representan el 90-95 %
de los racematos cristalinos. Este hecho se justifica debido a que estos ltimos son ms
estables termodinmicamente que los conglomerados. La mayor estabilidad de los
compuestos racmicos frente a los conglomerados, se comenz a estudiar hace un
siglo. Wallach tras estudiar 12 pares de cristales homoquirales y heteroquirales,
concluy que la organizacin cristalina es ms fcil en aquellas estructuras que poseen
ambas especies enantimeras (R----S), que en aquellas estructuras en las cuales slo
existe unas de las formas enantimericas, es decir (R----R) (S----S). Varios estudios
fueron realizados aos despus para comprobar que el postulado de Wallach era cierto.
Finalmente Brock concluye afirmando en 1991 que los cristales racmicos son
intrnsecamente ms densos y estables que su equivalente quiral. Para observar las
posibles diferencias cristalinas de los racematos puros y de sus equivalentes quirales,
se utiliza la tcnica de difraccin de rayos X, y de resonancia magntica nuclear 13C
(R.M.N.)

Universidad Cristiana Autnoma de

Nicaragua

Asignatura: Qumica Orgnica II

Tema: Control en las reacciones estereoselectivas e Influencia del

Enantiomorfismo en la solubilidad y velocidad de disolucin de
distintos frmacos racmicos (ketoprofeno, talidomida y ricobendazol).

Ao y carrera: III Ao de Tecnologa Mdica.

Integrantes: Eveling del Carmen Prez Lindo.

Teresa Isabela Castro Lagos.

Profesor: Lic. Erick Alvarado.

Fecha: Sbado, 25 de abril de 2015.