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EL DESARROLLO DE UN CITRATO DE SILDENAFIL BUCODISPERSABLES

TABLETA PREVISTO PARA USO PEDITRICO


por las
Bianca Dagnolo
Una tesis presentada a la Universidad de Rhodes
en cumplimiento de los requisitos para un grado de
Maestra en Ciencias (Farmacia)
02 2012
Facultad de Farmacia
RODAS Univerity
Grahamstown
Sudfrica
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RESUMEN
El citrato de sildenafil (SC) es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 que se usa para tratar
la hipertensin pulmonar
(PH) en pacientes peditricos. El propsito de estos estudios fue desarrollar una
formulacin y
fabricar un comprimido bucodispersable (ODT) que se puede administrar fcilmente a
los recin nacidos y los nios
con PH. Las ventajas de las formas de dosificacin ODT incluyen la facilidad de
administracin, la rpida disolucin de
el API, SC. Adems, la forma de dosificacin puede tomarse sin agua, que es
beneficioso para los pacientes
sin acceso inmediato a los lquidos potables.
Un mtodo de HPLC de fase inversa simple, rpida, exacta, precisa y selectiva fue
desarrollado y
validado de acuerdo con la Conferencia Internacional de Armonizacin (ICH) y fue
utilizado con xito para el anlisis de SC como materia prima y en SC de dosificacin
farmacutica que contiene
formas.
Estudios de preformulacin se realizaron en SC, solo y en combinacin con excipientes
potenciales que
podra ser utilizado para hacer tabletas. Las investigaciones sobre las interacciones
potenciales entre SC y los excipientes
se realizaron mediante calorimetra diferencial de barrido (DSC) y Espectroscopa
infrarroja (IR). DSC
resultados revelaron que SC era compatible con todos los excipientes excepto
potenciales manitol y magnesio
estearato. Sin embargo, estas interacciones no se observaron con IR y, por tanto, se
concluy que
las interacciones fueron inducidos por las altas temperaturas que opera en DSC. Tamao
de las partculas y la forma
Tambin se estableci mediante el uso de microscopa electrnica de barrido (SEM) y
propiedades de flujo eran
monitorizado mediante el clculo de ndice de Carr (CI) y la relacin de Hausner (HR).
La compresin directa se utiliz como el mtodo de fabricacin para las tabletas SC ya
que este enfoque es sencillo

y el enfoque de produccin ms econmica. Las mezclas de polvo se evalu la mayor y


roscados
densidad y la IC y HR se utilizaron para determinar la fluidez de las mezclas. Los
atributos de calidad
de los comprimidos resultantes que se monitorearon incluido uniformidad de peso,
friabilidad, aplastando
fuerza, resistencia a la traccin, la desintegracin, humectacin y en tiempos de
dispersin in vitro.
Diseo de experimentos es un enfoque estadstico eficiente que se ha convertido en una
herramienta popular utilizada en el
industria farmacutica para optimizar composiciones de formulacin, ya que permite la
investigacin de
varios factores de entrada al mismo tiempo, mientras que no se utiliza la modificacin
tedioso y tradicional "de una
variable a un enfoque de tiempo ".
Un diseo experimental central compuesto fue elegido como el medio ms adecuado
para optimizar la
formulacin, ya que produce resultados ms exactos a diferencia de otros enfoques
diseos experimentales
como factores de entrada se investigan en cinco niveles diferentes.
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Mediante el uso de modelos matemticos, las concentraciones ptimas de desintegrante
(s) y una
se establecieron tiempo de mezcla apropiado. Anlisis de los datos desde el diseo
experimental y
estudios de modelos matemticos revelan que no hay cambios en la concentracin
disgregante o tiempo de mezcla
alterado el tiempo de desintegracin de la formulacin en una medida significativa. Este
resultado es ms probable
debido al hecho de que la concentracin crtica desintegrante se ha alcanzado y el
aumento de la
concentracin disgregante adems tiene ningn efecto sobre el tiempo de
desintegracin. Tambin se estableci que un
cambio en la concentracin de la CMS y CRP alter el tiempo de humectacin de la
tableta de manera significativa.
Finalmente se observ que haba una relacin lineal entre el tiempo de mezcla y la
uniformidad de
contenido de las tabletas producidas en estos estudios.
El producto optimizado fue un comprimido blanco con un dimetro de 7,31 mm con un
espesor de 2.80mm.
La forma de dosificacin no tena grietas o evidencia de picking o se pegue visibles. La
tableta exhibe adecuado
friabilidad y resistencia a la traccin mientras que exhiben un tiempo de desintegracin
de slo 8s. Por lo tanto una
bucodispersable comprimido que contiene SC para uso peditrico se ha desarrollado con
xito,
fabricado y optimizado mediante el uso de estudios de preformulacin, control de
calidad apropiado

el seguimiento y la elaboracin de modelos matemticos. Estas formulaciones requieren


una mayor optimizacin con respecto
Adems de los sabores y edulcorantes o agentes adicionales.
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AGRADECIMIENTOS
Me gustara expresar mi sincero agradecimiento a las siguientes personas:
Mi supervisor, el profesor RB Walker, por su continua paciencia y asistencia durante
todo el
curso de esta investigacin, que nunca me dejaste doy por vencido cuando mi
investigacin no estaba funcionando y por eso
estar siempre agradecido,
La cabeza y el Decano de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Rhodes,
profesor RB Walker, para la
oportunidad para llevar a cabo esta investigacin, as como la prestacin de laboratorio
espacial, equipos e instalaciones
durante el curso de esta investigacin,
Sr. T. Samkange, Sr. L. Purdon, Sr. C. Nontyi, Sr. D. Morley y Sra. S. Morley por su
asistencia tcnica durante mis estudios,
Sra L. Magnus, el Dr. SMM Khamanga, mis colegas de la BRG, y la Facultad de
Farmacia para todo el nimo y la amistad que he recibido,
Mis padres, el Sr. M. Dagnolo y la seora M. Holanda, gracias por el amor
incondicional que tanto espectculo
m todos los das y el apoyo insuperables que haya tanto proporcionada. Usted crey en
m, incluso cuando
Yo no lo hice y significa que el mundo sepa siempre tendr los dos en mi esquina. Te
quiero
tanto tanto,
Ms C. Dagnolo, Ms R. Clarke, Ms J. Robertson y Ms C. Unsworth, gracias por estar y
escuchar todo el despotricando cuando mi investigacin no iba bien, as como la
totalidad de la
el apoyo y el amor a los cuatro que continuamente me muestran,
A mis abuelos, el Sr. y la Sra TH White y la Sra MH Dagnolo, gracias por todo el amor
y
siempre me ofrece un lugar para alojarse cuando necesitaba un descanso de la
investigacin,
Finalmente gracias a Paul Hewson, David Evans, Larry Mullens Jr., Adam Clayton y
Robert Smith
por hacerme compaa en el laboratorio a altas horas de la noche.
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Objetivos del estudio
El citrato de sildenafil (SC) se utiliza como una alternativa a otros tratamientos tales
como el xido nitroso inhalado,
que no siempre es eficaz en el tratamiento de la hipertensin pulmonar en pacientes
peditricos. Los Las
prescripcin de SC en pacientes peditricos se est convirtiendo en una prctica comn.
Sin embargo ya que el API es slo

disponible en tabletas forman la nica opcin para el farmacutico es de preparacin de


extempornea
preparaciones. Los problemas potenciales pueden surgir con el uso de formulaciones
extemporneas como el
estabilidad de SC en estas formulaciones no ha sido objeto de seguimiento.
Comprimidos bucodispersables (ODT) es una tecnologa de administracin de frmacos
que ha sido identificado como un potencial
forma de dosificacin para pacientes peditricos, adems de los pacientes que tienen
dificultad para tragar.
Por lo tanto el desarrollo de un ODT de SC puede garantizar la administracin exitosa
de SC de
pacientes para los que una forma de dosificacin adecuada para su edad no est
disponible.
Los objetivos de este estudio fueron:
yo.
Para desarrollar y validar un mtodo de cromatografa lquida de alta resolucin para el
anlisis
de SC como materia prima y en formas de dosificacin farmacuticas.
ii.
Realizar estudios de preformulacin para asegurar la seleccin de excipientes adecuados
para producir
un ODT SC y establecer si se pueden producir interacciones entre SC y estos
excipientes.
iii.
Para desarrollar y optimizar un mtodo adecuado para la fabricacin de un SC que
contiene ODT.
iv.
Para utilizar la metodologa de superficie de respuesta (RSM) y el diseo experimental
para establecer
relaciones entre las variables independientes identificados y respuestas seleccionadas
v.
Para utilizar RSM y el diseo experimental para optimizar un ODT para SC.
vi.
Para evaluar y garantizar la calidad de la ODT SC mediante la evaluacin de la
liberacin in vitro
perfiles, as como la friabilidad, trituracin y resistencia a la traccin, el tiempo de
desintegracin, el tiempo de humectacin,
en tiempo de dispersin vitro y la relacin de absorcin de agua de los comprimidos.
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TABLA DE CONTENIDOS
RESUMEN
yo
AGRADECIMIENTOS
iii
Objetivos del estudio
iv
TABLA DE CONTENIDOS
v

LISTA DE FIGURAS
xii
LISTA DE CUADROS
xvii
LISTA DE SIGLAS
xx
CAPITULO UNO
SILDENAFIL
1
1.1 INTRODUCCIN
1
1.2 PROPIEDADES FISICOQUMICAS
2
1.2.1. Descripcin
2
1.2.2. Constante de disociacin (pKa)
2
1.2.3. Solubilidad
3
1.2.4. Coeficiente De Particin
3
1.2.5. Punto De Fusion
3
1.2.6. Espectro de absorcin ultravioleta
4
1.2.7. Infra-Red Spectrum
4
1.2.8. Sntesis
5
1.2.9. Actividad Estructura Relacin
7
1.3. ESTABILIDAD
8
1.4. Farmacologa clnica
8
1.4.1. Definicin y la incidencia de la hipertensin pulmonar en pacientes peditricos 8
1.4.2. La hipertensin pulmonar persistente del recin nacido
9
1.4.3. El uso de citrato de sildenafil en la hipertensin pulmonar persistente del
10
recien nacido
Pgina 7
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1.4.4. Indicaciones
11
1.4.5. Dosis
11
1.4.6. Sobredosis
12

1.4.7. Las reacciones adversas de citrato de sildenafilo en pacientes peditricos


12
1.4.8. Contraindicaciones
13
1.4.9. Interaccin con otros medicamentos
13
1.5. FARMACOCINTICA
14
1.5.1. Absorcin
14
1.5.2. Distribucin
14
1.5.3. Metabolismo
14
1.5.4. Eliminacin
15
1.6. COMO CONCLUSIN
15
CAPITULO DOS
Desarrollo y validacin de un mtodo de HPLC PARA LA
DETERMINACIN DE SILDENAFIL
16
2.1 INTRODUCCIN
16
2.1.1 Visin general de HPLC
16
2.1.1.1 cromatografa en fase normal
16
2.1.1.2 cromatografa de fase inversa
17
2.1.1.3 intercambio inico HPLC
17
HPLC 2.1.1.4 Exclusin
18
2.2 REVISIN DE LA LITERATURA DE MTODOS HPLC
18
2.3 EXPERIMENTAL
20
2.3.1Materials y reactivos
20
2.3.2 sistema HPLC
20
Seleccin 2.3.2.1 Columna
21
2.3.2.2 del estndar interno
21
2.3.2.3 Preparacin de la solucin madre
22
2.3.2.4 Seleccin de fase mvil
23

2.3.2.5 Preparacin de la fase mvil


23
2.4 Resultados y discusin
23
2.41. Efecto de la composicin disolvente orgnico
23
2.4.2 Efecto de la velocidad de flujo
25
2.4.3 Condiciones cromatogrficas
26
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VALIDACIN 2.5 MTODO
27
2.5.1 Introduccin
27
2.5.2 Linealidad y rango
27
2.5.3 Precisin
28
2.5.3.1 precisin intra-da (repetibilidad)
29
2.5.3.2 Inter-da precisin (precisin intermedia)
30
2.5.3.3 reproducibilidad
31
2.5.4 Precisin
31
2.5.5 Especificidad
32
2.5.6 Lmites de cuantificacin (LC) y lmites de deteccin (LOD
33
2.5.7 estudios de degradacin forzadas
33
2.5.7.1 Mtodo
33
2.5.7.1.1 Preparacin de la muestra
34
2.5.7.1.1.1 La degradacin oxidativa
34
Degradacin 2.5.7.1.1.2 lcali
34
2.5.7.1.1.3 degradacin cida
35
Degradacin 2.5.7.1.1.4 Fotoltica
35
2.5.7.1.1.5 degradacin trmica
35
2.5.7.2 Resultados y discusin

35
2.5.7.2.1 La degradacin oxidativa
35
2.5.7.2.2. Degradacin lcali
37
2.5.7.2.3 degradacin cida
39
2.5.7.2.4 degradacin fotoltica
42
Degradacin 2.5.7.2.5 Heat
43
CONVENIENCIA 2.6 SISTEMA
44
2.6.1 Introduccin
44
2.6.2 Mtodo
44
2.6.2.1 Resolucin
44
2.6.2.2 Factor de cola Pico
45
2.7 CONCLUSIN
46
CAPITULO TERCERO
Preformulacin Y EVALUACIN EN POLVO
47
3.1 INTRODUCCIN
47
3.1.1 Propiedades fisicoqumicas
47
3.1.1.1 forma y tamao de partculas
47
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3.1.1.2 Densidad del polvo
48
3.1.1.2.1 Densidad aparente
48
3.1.1.2.2 densidad compactada
49
3.1.1.3 ngulo de reposo
49
3.1.2 propiedades moleculares de polvos
50
3.1.2.1 El polimorfismo
50
Compatibilidad 3.1.3 Drogas excipiente
51
3.1.3.1 interacciones fsicas frmaco-excipiente

51
3.1.3.2 Qumicas interacciones frmaco-excipiente
51
3.2 MTODOS
52
3.2.1 SEM
52
3.2.2 Densidad del polvo
52
3.2.3 ngulo de reposo
54
3.2.4 espectroscopia IR
54
3.2.5 DSC
55
3.3 Resultados y discusin
55
3.3.1 SEM
55
3.3.2 Densidad del polvo
58
3.3.2.1 Densidad aparente
58
3.3.2.2 densidad compactada
59
3.3.3 ngulo de reposo
61
3.3.4 DSC
61
3.3.5 espectroscopia IR
71
3.4 CONCLUSIN
82
CAPTULO 4
84
FORMULACIN DE DESARROLLO Y FABRICACIN DE
BUCODISPERSABLES RPIDO
SILDENAFIL TABLETAS
4.1 INTRODUCCIN
84
4.1.1 Compresin de tabletas
85
4.1.2 comprimidos bucodispersables
86
4.1.2.1 Ventajas de ODT
87
4.1.2.2 Limitaciones de ODT
87
4.1.3 Los mtodos de fabricacin de ODT
88

4.1.3.1 La compresin directa


88
Pgina 10
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4.1.3.2 Moldeo
88
4.1.3.3 La liofilizacin (lyphophilization)
88
4.1.3.4 Melt granulacin
89
4.1.3.5 Eleccin del mtodo de fabricacin
89
4.1.4 Los excipientes
90
4.1.4.1 Carpetas
90
4.1.4.2 Los diluyentes
90
4.1.4.3 Los disgregantes
91
4.1.4.3.1 Mecanismo de accin de disgregantes
92
Agentes 4.1.4.4 anti-friccin
93
4.1.4.4.1 Lubricantes
93
4.1.4.4.2 Los deslizantes
93
4.1.4.4.3 antiadherentes
94
4.1.4.5 Los adsorbentes
94
4.1.4.6 colorantes y aromatizantes
94
4.2 MTODOS
95
4.2.1 Materiales
95
4.2.1.1 celulosa microcristalina
95
4.2.1.2 Manitol
96
4.2.1.3 Crospovidone
96
4.2.1.4 sodio croscarmelosa
97
4.1.2.5 almidn glicolato sdico
97
4.1.2.6 dixido de silicio coloidal

96
4.1.2.7 Talco
97
Estearato de magnesio 4.1.2.8
98
4.2.2. El equipo de fabricacin
98
4.2.3 Mtodo de produccin
98
4.2.4 Caractersticas fsicas de ODT
101
4.2.4.1 Propiedades fsicas de mezclas en polvo
101
4.2.4.2 Caractersticas fsicas de las tabletas
101
4.2.4.2.1 Resistencia mecnica
101
4.2.4.2.1.1 pruebas de resistencia al desgaste por frotamiento
101
4.2.4.2.1.2 pruebas de resistencia a la fractura
102
4.2.4.2.2 Peso uniformidad
103
4.2.4.2.3 Resistencia al aplastamiento y el dimetro
104
Prueba de desintegracin 4.2.4.2.4
104
Ensayo 4.2.4.2.5 Tablet
104
Pgina 11
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Relacin de absorcin 4.2.4.2.6 Agua
105
4.2.4.2.7 tiempo de humectacin
105
4.2.4.2.8 Ensayo in vitro de dispersin
106
4.2.4.2.8.1 Preparacin de tampn de fosfato
106
4.2.5 Los estudios de homogeneidad en Bend
106
4.2.6 Estudios de uniformidad de contenido
107
4.3 Resultados y discusin
108
4.3.1 Propiedades fsicas de mezclas en polvo
108
4.3.2 Propiedades fsico-mecnicas de las tabletas
109

Homogeneidad 4.3.3 Blend


112
4.3.4 La uniformidad del contenido
112
4.4. CONCLUSIONES
113
CAPTULO CINCO
115
LA APLICACIN DE LA METODOLOGA DE LA SUPERFICIE DE
RESPUESTA EN LA
OPTIMIZACIN DE UNA FORMULACIN SILDENAFIL
BUCODISPERSABLES
Y ENSAYOS DE CONTROL DE CALIDAD DE LAS TABLETAS
5.1 INTRODUCCIN
115
Metodologa de superficie de respuesta 5.1.1
116
5.1.1.1 Eleccin del diseo de la metodologa de superficie de respuesta
116
5.1.1.1.1 diseo compuesto central
116
5.1.1.1.2 diseo de Box-Behnken
120
5.1.1.1.3 diseo Doehlert
121
5.1.1.1.4 Eleccin del diseo experimental
123
5.1.1.2 Optimizacin matemtica
124
5.1.1.3 Ventajas de la metodologa de superficie de respuesta
124
5.1.1.4 Desventajas de la metodologa de superficie de respuesta
124
5.1.2 pruebas de control de calidad
125
5.1.2.1 Prueba in vitro de liberacin del frmaco
125
`
5.1.2.2 Teora de la disolucin
125
5.1.2.3 Factores que afectan a la disolucin del frmaco
126
Aparato 5.1.2.4 Disolucin
128
5.2 EXPERIMENTAL
129
5.2.1 Materiales y Equipos
129
5.2.2 El anlisis estadstico de los datos
129

5.2.3 Propiedades fsicas de los comprimidos


129
Pgina 12
xi | EdadP
5.2.4 Liberacin in vitro
129
5.2.5 Diseo experimental
130
5.3 Resultados y discusin
132
5.3.1 Caractersticas fsicas de mezcla en polvo
132
5.3.2 Caractersticas fsicas de las tabletas
134
Metodologa de superficie de respuesta 5.3.3
136
5.3.3.1 Tiempo de desintegracin (D
t
)
136
5.3.3.2 tiempo de humectacin
136
5.3.3.3 Uniformidad de contenido
140
5.3.4 disolucin in vitro
141
Optimizacin 5.3.5 Formulacin
143
5.4 CONCLUSIN
146
CAPTULO SEIS
148
CONCLUSIONES
APNDICE 1
153
ANEXO 2
183
Referencias
187
Pgina 13
xii | EdadP
Lista de Figuras
Figura 1.1
La estructura qumica del citrato de sildenafil
2
Figura 1.2
Equilibrios de ionizacin de sildenafil
2

Figure1.3
Espectro de absorcin ultravioleta de SC
4
Figura 1.4
Espectro de absorcin IR de SC
4
Figura 1.5
La sntesis de SC
5
Figura 1.6
Relacin entre farmacofricos subestructuras de GMP cclico y
7
pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona
Figura 1.7
Una representacin esquemtica del mecanismo de accin de SC
10
Figura 2.1
El efecto del contenido de disolvente orgnico en el R
t
tiempo de SC y el IS
24
Figura 2.2
El efecto de la velocidad de flujo en el R
t
de SC y el IS
25
Figura 2.3
Cromatograma tpico que muestra la separacin de SC (2 mg / ml) y
26
IS (0,25 g / ml)
Figura 2.4
Curva de calibracin para SC
28
Figura 2.5
Selectividad de los picos del cromatograma
32
Figura 2.6
Los cromatogramas siguientes estudios de degradacin oxidativa con SC despus
36
1 hr (I) 5 hrs (II) y 10 horas (III)
Figura 2.7
Los cromatogramas desarrollado siguiendo reflujo de SC en NaOH 0,1 N a
37
1 hora (I) 5 hr (II) y 10 h (III)
Figura 2.8
Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en 0,2 M NaOH a
38
1 hora (I) 2 hr (II) y 10 h (III)
Pgina 14

xiii | EdadP
Figura 2.9
Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en HCl 0,1 M en
40
1 hora (I) 5 hr (II) y 10 h (III)
Figura 2.10
Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en HCl 0,2 M en
41
1 hr (I) 5 hr (II) y 10 h (III)
Figura 2.11
Los cromatogramas de las muestras despus de la exposicin de SC a la luz durante
42
1 hr (I) y 10hr (II)
Figura 2.12
Los cromatogramas que representan sin degradacin de SC cuando se expone al calor a
60 C
43
durante 10 horas (I) y 70C durante 10 hrs (II)
Figura 3.1
Representacin esquemtica del mtodo de clculo del ngulo de reposo
54
Figura 3.2
Imgenes tpicas de SEM muestran la morfologa de las partculas de (yo) SC, (II)
MCC, 57
(III) manitol, (IV) fructosa, (V) CRP, (VI) y SSG (VII) CMS.
Figura 3.3
Termograma de DSC de SC generada a una velocidad de calentamiento de 10 C / min.
62
Figura 3.4
Termograma de DSC de MCC generado a una velocidad de calentamiento de 10 C /
min
63
Figura 3.5
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y MCC genera en un sistema de
calefaccin
63
tasa de 10 C / min.
Figura 3.6
Las reacciones de Maillard con amina secundaria
64
Figura 3.7
Termograma de DSC de manitol generado a una velocidad de calentamiento de 10 C /
min.
64
Figura 3.8
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y manitol generar en un sistema de
calefaccin 65
tasa de 10 C / min.
Figura 3.9

Termograma de DSC de CMS generado a una velocidad de calentamiento de 10 C /


min.
65
Figura 3.10
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y CMS genera en un sistema de
calefaccin
65
tasa de 10 C / min.
Figura 3.11
Termograma de DSC de la PCR generado a una velocidad de calentamiento de 10 C /
min.
66
Pgina 15
xiv | EdadP
Figura 3.12
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y la PCR generado en una
66
velocidad de calentamiento de 10 C / min.
Figura 3.13
Termograma de DSC de SSG generado a una velocidad de calentamiento de 10 C /
min.
67
Figura 3.14
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y SSG generado en una
67
velocidad de calentamiento de 10 C / min
Figura 3.15
Termograma de DSC de estearato de magnesio generada en una velocidad de
calentamiento
68
de 10 C / min.
Figura 3.16
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y estearato de magnesio
69
generada a una velocidad de calentamiento de 10 C / min.
Figura 3.17
Termograma de DSC de la CDS generado a una velocidad de calentamiento de 10 C /
min.
69
Figura 3.18
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y CSD genera en una velocidad de
calentamiento 69
de 10 C / min.
Figura 3.19
Termograma de DSC de talco a una velocidad de calentamiento de 10 C / min
70
Figura 3.20
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y talco genera en una velocidad de
calentamiento 70

de 10 C / min
Figura 3.21
Espectro de absorcin infrarroja de SC
71
Figura 3.22
Espectro de absorcin infrarroja de MCC.
73
Figura 3.23
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y MCC.
73
Figura 3.24
Espectro de absorcin infrarroja de manitol.
74
Figura 3.25
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y manitol.
75
Figura 3.26
Espectro de absorcin infrarroja de CMS.
76
Figura 3.27
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y CMS
76
Pgina 16
xv | EdadP
Figura 3.28
Espectro de absorcin infrarroja de la PCR.
77
Figura 3.29
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y CRP.
77
Figura 3.30
Espectro de absorcin infrarroja de SSG.
78
Figura 3.31
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y SSG.
78
Figura 3.32
Espectro de absorcin infrarroja de talco
79
Figura 3.33
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y talco
80
Figura 3.34
Espectro de absorcin infrarroja de estearato de magnesio
81
Figura 3.35
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y magnesio
82
estearato.

Figura 4.1
Representacin esquemtica de la accin del disgregante
92
Figura 4.2
Mtodo de fabricacin de SC ODT
99
Figura 4.3
Diagrama de la resistencia a la traccin de una tableta
102
Figura 5.1
Esquema que representa los niveles estudi en un compuesto central
119
El Diseo
Figura 5.2
Esquema que representa los niveles estudi en un diseo de Box-Behnken
120
Figura 5.3
Doehlert diseo para la optimizacin de dos variables con algunas posibilidades
121
para el desplazamiento del diseo inicial, utilizando puntos anteriores
Figura 5.4
Las etapas de disolucin
126
Figura 5.5
Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) de la interaccin de la CMS y
137
CRP en el tiempo de humectacin de la SC ODT
Pgina 17
xvi | Pgina
Figura 5.6
Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de la CMS y SSG
138
en el tiempo de humectacin de la SC ODT
Figura 5.7
Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de CRP y mezcla
139
tiempo en el tiempo de humectacin de la SC ODT
Figura 5.8
Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de la CMS y mezcla
139
tiempo en el tiempo de humectacin de la SC ODT
Figura 5.9
Representacin grfica de la relacin lineal entre el tiempo de mezcla
141
y uniformidad de contenido de SC ODT
Figura 5.10
Perfil de disolucin de la formulacin optimizada
145

Pgina 18
xvii | EdadP
Lista de cuadros
Tabla 1.1
Solubilidad de SC en diversos disolventes
3
Tabla 1.2
IR asignaciones de bandas de espectro de absorcin
8
Table1.3
Los factores predisponentes para PPHN
9
Tabla 2.1
Resumen de mtodos de anlisis desarrollado para el anlisis de la SC en
19
diferentes matrices
Tabla 2.2
Condiciones cromatogrficas para el anlisis de SC
26
Tabla 2.3
Datos de linealidad y precisin para el anlisis de SC
28
Tabla 2.4
Datos de precisin Intradiarias para SC
30
Tabla 2.5
Inter-da de precisin para SC
30
Cuadro 2.6
Datos de exactitud de los SC
31
Cuadro 2.7
Altura de pico de SC y ES
36
Tabla 2.8
PHR de SC y ES en condiciones bsicas (NaOH 0,1 M)
38
Cuadro 2.9
PHR de SC y ES en condiciones bsicas (NaOH 0,2 M)
39
Tabla 2.10
PHR de SC y se expone a condiciones cidas (HCl 0,1 M)
40
Tabla 2.11
PHR de SC y se encuentra bajo condiciones cidas (HCl 0,2 M)
41
Tabla 2.12
PHR de SC y es despus de la exposicin a la luz SC
42
Tabla 2.13

PHR de SC y es despus de SC expuesto al calor durante 10 horas


43
Tabla 3.1
Directrices ndice de Carr
49
Pgina 19
xviii | EdadP
Tabla 3.2
ngulo de Directrices Repose
50
Tabla 3.3
Densidad real de las materias primas
58
Tabla 3.4
Los valores de densidad a granel y roscados de materias primas
59
Tabla 3.5
CI, de recursos humanos y la porosidad de datos de las materias primas
60
Tabla 3.6
ngulo de valores Repose
61
Tabla 3.7
Asignacin de banda de absorcin infrarroja de las materias primas SC
71
Tabla 4.1
Las frmulas utilizadas para la fabricacin de SC FDT por compresin directa
100
Tabla 4.2
La variacin del peso limita enunciado por la USP
103
Tabla 4.3
Evaluacin de mezclas de polvos
105
Tabla 4.4
Evaluacin de la tableta propiedades fsico-mecnicas
111
Tabla 4.5
Los resultados del estudio de homogeneidad Mezcla de lotes SC 003
112
Tale 4.6
Contenido resultados de uniformidad
113
Tabla 5.1
Resumen de los factores evaluados, las cantidades reales utilizados y
123
los correspondientes valores codificados
Tabla 5.2
Resumen de las variables dependientes monitoreados y las limitaciones

123
fijado para estas variables
Tabla 5.3
Resumen de los factores que afectan a la disolucin de la API
128
Tabla 5.4
Codificada y los valores reales de las variables independientes generan utilizando un
131
Diseo CCD
Pgina 20
xix | EdadP
Tabla 5.5
Las propiedades fsicas de las mezclas de polvo fabricados de acuerdo a una
133
Enfoque CCD
Tabla 5.6
Caractersticas fsicas de Tablets
135
Tabla 5.7
En los datos de disolucin in vitro para CCD lotes experimentales
142
Tabla 5.8
Los valores de las variables de entrada y variables de respuesta respectivos observaron
143
Tabla 5.9
Valores de respuesta experimentales y predichos con el por ciento de error para
143
prediccin de la frmula optimizado
Tabla 5.10
Las caractersticas fsicas de la formulacin optimizada e in vitro
144
pruebas de disolucin de la formulacin optimizada
Pgina 21
xx | EdadP
LISTA DE SIGLAS
ACN
El acetonitrilo
ANOVA
Anlisis de varianza
AOR
Angulo de Reposo
API
Ingrediente Farmacutico Activo
BCS
Sistema de Clasificacin Biofarmacutica
BP
Farmacopea Britnica
CI

ndice de Carr
cGMP
Cclico de guanosina monofosfato
CMS
Croscarmelosa sdica
CRP
Crospovidone
DSC
Calorimetra diferencial de barrido
DZ
Diazepam
CE
Cromatografa de Exclusin
ECMO
Oxigenacin por membrana extracorprea
ED
Disfuncin Erctil
FDA
Autoridad de Alimentos y Medicamentos
GIT
Tracto Gastrointestinal
H
2
O
2
Perxido De Hidrgeno
HCl
cido Clorhdrico
Pgina 22
xxi | EdadP
HPLC
Cromatografa lquida de alta
identificacin
Dimetro interno
IE
Intercambio Inico
ICH
Conferencia Internacional de Armonizacin
iNO
xido ntrico inhalado
IR
Infrarrojo
ES
Norma Interna
LOD
Lmite de Deteccin
LOQ
Lmite de cuantificacin
MCC

Celulosa microcristalina
MeOH
El metanol
NaOH
Hidrxido De Sodio
RMN
Resonancia Magntica Nuclear
NO
xido Ntrico
NP
Fase normal
ODT
Bucodispersable Tablet
PDE
Fosfodiesterasa
PH
Hipertensin Pulmonar
PHR
Altura de pico
PPHN
La hipertensin pulmonar persistente del recin nacido
PVP
Polivinilpirrolidona
RH
Humedad Relativa
ROP
Retinopata del Prematuro
Pgina 23
xxii | EdadP
RP
Reverse Phase
RSD
Desviacin Estndar Relativa
RSM
Respuesta metodologa de superficie
R
t
Tiempo De Retencin
SC
Citrato de Sildenafil
SEM
Microscopio Electrnico de Barrido
SSG
Almidn glicolato de sodio
TGA
Anlisis termogravimtrico
USP
Farmacopea de Estados Unidos
UV

Ultra Violet
Pgina 24
xxiii | EdadP
La definicin de locura es hacer la misma cosa una y otra vez y esperar diferentes
resultados
- Albert Einstein
Pgina 25
1 | Pgina
CAPITULO UNO
SILDENAFIL
1.1 INTRODUCCIN
El citrato de sildenafil (SC), un selectivo de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), es el frmaco
de eleccin para el
tratamiento de la disfuncin erctil (ED) (1, 2). Recientemente tambin ha demostrado
ser eficaz en el
tratamiento de la hipertensin pulmonar (HP) en pacientes adultos y peditricos (3-7).
En este ltimo grupo,
PH es considerado como una enfermedad que se caracteriza por resistencia vascular
pulmonar (7) y tiene una
tasa de mortalidad de aproximadamente 10 a 20% (8).
Los medicamentos para uso en recin nacidos y los nios no suelen evaluarse y los
mdicos tienen que recetar
medicamentos fuera de la licencia y / o fuera de etiqueta para los pacientes peditricos
(9-11). Este es el caso de SC, que es
con licencia para el tratamiento de la HP en slo pacientes adultos.
Debido SC no tiene licencia para uso peditrico, es importante asegurarse de que los
pacientes peditricos no son
expuestos a riesgo evitable. Por lo tanto, la realizacin de ensayos clnicos controlados
(9) en este subgrupo de pacientes es
una cuestin de suma importancia. Los informes publicados de uso SC en pacientes
adultos y en modelos animales
(12-14), antes de su uso en los recin nacidos, se han documentado. Ms recientemente,
algunos limitados asignados al azar
Se han realizado ensayos sobre el uso de SC, como un tratamiento para los pacientes
peditricos que sufren de PH.
No hay cura para la hipertensin pulmonar del recin nacido (PPHN) y el tratamiento,
por tanto, tiene como objetivo
a aliviar los sntomas de la enfermedad (5). En el pasado, el tratamiento para la PPHN
incluido inhalacin
de xido nitroso, el uso de bloqueadores de los canales de calcio, y la oxigenacin por
membrana extracorprea
(ECMO) (5, 8). La desventaja de este tratamiento es que es caro y, en el caso de ECMO,
es
no est fcilmente disponible, especialmente en los pases en desarrollo (8). La ventaja
de tratar con PH SC
se refiere a la disponibilidad del compuesto y el costo ms bajo en comparacin con
otros modos de PH

tratamiento. Un beneficio adicional de SC es que su uso en pacientes peditricos es


seguro, con slo unos pocos lado
habiendo sido reportados efectos (3).
Aunque hay muchos informes publicados sobre los beneficios del uso de SC en
pacientes peditricos, hay
no han habido muchos ensayos clnicos llevados a cabo y los pocos que se han llevado a
cabo han utilizado muy
tamaos cohortes pequeas (3, 6). Esto pone claramente de manifiesto la necesidad de
ms investigacin sobre el uso de SC en
pacientes peditricos. La investigacin disponible es sin embargo prometedor y los
resultados hasta el momento sugieren que SC es una
alternativa aceptable a ECMO para el tratamiento de la HP en pacientes peditricos.
Pgina 26
2 | Pgina
1.2. PROPIEDADES FISICOQUMICAS
1.2.1. Descripcin
SC es un inodoro polvo blanco a blanquecino cristalino (15). El nombre qumico de la
SC es 1 - [[3(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-5-il) -4etoxifenil] sulfonil] -4-metilpiperazina citrato. La frmula emprica de SC es
C
22
H
30
N
6
O
4
SC
6
H
8
O
7
y el peso molecular de SC es 666,71. La estructura qumica de SC es
representada en la Figura 1.1.
Figura 1.1 La estructura qumica de sildenafil
citrato (15)
1.2.2. Constante de disociacin (pKa)
Sildenafil tiene dos valores de pKa, viz. pK
a1
= 6.78 y pK
a2
= 9.12. Esto indica que sildenafilo es una
anfolito ordinaria con basicidad suave y acidez dbil. Por tanto, el compuesto es
tpicamente neutral
a pH fisiolgico (16). Una representacin de los diferentes estados de ionizacin de SC
se da en la Figura 1.2.
Figura 1.2 equilibrios de ionizacin de sildenafil

(16)
Pgina 27
3 | Pgina
1.2.3. Solubilidad
La solubilidad de SC, determinado en diferentes disolventes, se resume en la Tabla 1.1
(15).
Tabla 1.1 Solubilidad de SC en diversos disolventes (15)
Solvente
Solubilidad (mM)
El metanol
1.2
Agua
0.6
Etanol
0.17
Diclorometano
0,005
ter dietlico
0,005
n-Hexano
0.0001
1.2.4 Coeficiente de Particin
El coeficiente de particin es la distribucin de equilibrio de una molcula de entre una
fase hidrfila
(Acuoso) y una fase hidrfoba (aceite). El disolvente hidrfilo utilizado es generalmente
agua, mientras que la
disolvente hidrfobo en estos experimentos es generalmente octanol ya que este
disolvente tiene la capacidad de imitar la
acuoso / interfase de la membrana, debido a sus caractersticas qumicas (17).
El coeficiente de particin es una importante propiedad fisicoqumica de un compuesto,
ya que proporciona una
indicacin de la hidrofobicidad de una molcula de frmaco y por lo tanto la capacidad
de la molcula para cruzar
membranas. Frmacos hidrfobos se concentran preferentemente en los compartimentos
de hyprophobic
membranas, a saber. las bicapas de lpidos, mientras que los frmacos hidroflicos
favorecen compartimentos hidroflicos tales
como suero de la sangre (18).
El valor del coeficiente de reparto (log P) de SC es 02/07 a 03/18 (16; 19) que indica
una relativamente
molcula lipfila.
1.2.5. Campo de fusin
SC se funde dentro de un rango de 194-199 C (15). Puntos de fusin ms bajos dentro
del rango de 182 C -186 C
Sin embargo se ha informado con respecto a la SC sin embargo, esto se atribuye a la
extraccin in
Pgina 1
EL DESARROLLO DE UN CITRATO DE SILDENAFIL BUCODISPERSABLES
TABLETA PREVISTO PARA USO PEDITRICO

por las
Bianca Dagnolo
Una tesis presentada a la Universidad de Rhodes
en cumplimiento de los requisitos para un grado de
Maestra en Ciencias (Farmacia)
02 2012
Facultad de Farmacia
RODAS Univerity
Grahamstown
Sudfrica
Page 2
i | Pgina
RESUMEN
El citrato de sildenafil (SC) es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 que se usa para tratar
la hipertensin pulmonar
(PH) en pacientes peditricos. El propsito de estos estudios fue desarrollar una
formulacin y
fabricar un comprimido bucodispersable (ODT) que se puede administrar fcilmente a
los recin nacidos y los nios
con PH. Las ventajas de las formas de dosificacin ODT incluyen la facilidad de
administracin, la rpida disolucin de
el API, SC. Adems, la forma de dosificacin puede tomarse sin agua, que es
beneficioso para los pacientes
sin acceso inmediato a los lquidos potables.
Un mtodo de HPLC de fase inversa simple, rpida, exacta, precisa y selectiva fue
desarrollado y
validado de acuerdo con la Conferencia Internacional de Armonizacin (ICH) y fue
utilizado con xito para el anlisis de SC como materia prima y en SC de dosificacin
farmacutica que contiene
formas.
Estudios de preformulacin se realizaron en SC, solo y en combinacin con excipientes
potenciales que
podra ser utilizado para hacer tabletas. Las investigaciones sobre las interacciones
potenciales entre SC y los excipientes
se realizaron mediante calorimetra diferencial de barrido (DSC) y Espectroscopa
infrarroja (IR). DSC
resultados revelaron que SC era compatible con todos los excipientes excepto
potenciales manitol y magnesio
estearato. Sin embargo, estas interacciones no se observaron con IR y, por tanto, se
concluy que
las interacciones fueron inducidos por las altas temperaturas que opera en DSC. Tamao
de las partculas y la forma
Tambin se estableci mediante el uso de microscopa electrnica de barrido (SEM) y
propiedades de flujo eran
monitorizado mediante el clculo de ndice de Carr (CI) y la relacin de Hausner (HR).
La compresin directa se utiliz como el mtodo de fabricacin para las tabletas SC ya
que este enfoque es sencillo
y el enfoque de produccin ms econmica. Las mezclas de polvo se evalu la mayor y
roscados

densidad y la IC y HR se utilizaron para determinar la fluidez de las mezclas. Los


atributos de calidad
de los comprimidos resultantes que se monitorearon incluido uniformidad de peso,
friabilidad, aplastando
fuerza, resistencia a la traccin, la desintegracin, humectacin y en tiempos de
dispersin in vitro.
Diseo de experimentos es un enfoque estadstico eficiente que se ha convertido en una
herramienta popular utilizada en el
industria farmacutica para optimizar composiciones de formulacin, ya que permite la
investigacin de
varios factores de entrada al mismo tiempo, mientras que no se utiliza la modificacin
tedioso y tradicional "de una
variable a un enfoque de tiempo ".
Un diseo experimental central compuesto fue elegido como el medio ms adecuado
para optimizar la
formulacin, ya que produce resultados ms exactos a diferencia de otros enfoques
diseos experimentales
como factores de entrada se investigan en cinco niveles diferentes.
Page 3
ii | EdadP
Mediante el uso de modelos matemticos, las concentraciones ptimas de desintegrante
(s) y una
se establecieron tiempo de mezcla apropiado. Anlisis de los datos desde el diseo
experimental y
estudios de modelos matemticos revelan que no hay cambios en la concentracin
disgregante o tiempo de mezcla
alterado el tiempo de desintegracin de la formulacin en una medida significativa. Este
resultado es ms probable
debido al hecho de que la concentracin crtica desintegrante se ha alcanzado y el
aumento de la
concentracin disgregante adems tiene ningn efecto sobre el tiempo de
desintegracin. Tambin se estableci que un
cambio en la concentracin de la CMS y CRP alter el tiempo de humectacin de la
tableta de manera significativa.
Finalmente se observ que haba una relacin lineal entre el tiempo de mezcla y la
uniformidad de
contenido de las tabletas producidas en estos estudios.
El producto optimizado fue un comprimido blanco con un dimetro de 7,31 mm con un
espesor de 2.80mm.
La forma de dosificacin no tena grietas o evidencia de picking o se pegue visibles. La
tableta exhibe adecuado
friabilidad y resistencia a la traccin mientras que exhiben un tiempo de desintegracin
de slo 8s. Por lo tanto una
bucodispersable comprimido que contiene SC para uso peditrico se ha desarrollado con
xito,
fabricado y optimizado mediante el uso de estudios de preformulacin, control de
calidad apropiado
el seguimiento y la elaboracin de modelos matemticos. Estas formulaciones requieren
una mayor optimizacin con respecto

Adems de los sabores y edulcorantes o agentes adicionales.


Pgina 4
iii | EdadP
AGRADECIMIENTOS
Me gustara expresar mi sincero agradecimiento a las siguientes personas:
Mi supervisor, el profesor RB Walker, por su continua paciencia y asistencia durante
todo el
curso de esta investigacin, que nunca me dejaste doy por vencido cuando mi
investigacin no estaba funcionando y por eso
estar siempre agradecido,
La cabeza y el Decano de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Rhodes,
profesor RB Walker, para la
oportunidad para llevar a cabo esta investigacin, as como la prestacin de laboratorio
espacial, equipos e instalaciones
durante el curso de esta investigacin,
Sr. T. Samkange, Sr. L. Purdon, Sr. C. Nontyi, Sr. D. Morley y Sra. S. Morley por su
asistencia tcnica durante mis estudios,
Sra L. Magnus, el Dr. SMM Khamanga, mis colegas de la BRG, y la Facultad de
Farmacia para todo el nimo y la amistad que he recibido,
Mis padres, el Sr. M. Dagnolo y la seora M. Holanda, gracias por el amor
incondicional que tanto espectculo
m todos los das y el apoyo insuperables que haya tanto proporcionada. Usted crey en
m, incluso cuando
Yo no lo hice y significa que el mundo sepa siempre tendr los dos en mi esquina. Te
quiero
tanto tanto,
Ms C. Dagnolo, Ms R. Clarke, Ms J. Robertson y Ms C. Unsworth, gracias por estar y
escuchar todo el despotricando cuando mi investigacin no iba bien, as como la
totalidad de la
el apoyo y el amor a los cuatro que continuamente me muestran,
A mis abuelos, el Sr. y la Sra TH White y la Sra MH Dagnolo, gracias por todo el amor
y
siempre me ofrece un lugar para alojarse cuando necesitaba un descanso de la
investigacin,
Finalmente gracias a Paul Hewson, David Evans, Larry Mullens Jr., Adam Clayton y
Robert Smith
por hacerme compaa en el laboratorio a altas horas de la noche.
Page 5
iv | Pgina
Objetivos del estudio
El citrato de sildenafil (SC) se utiliza como una alternativa a otros tratamientos tales
como el xido nitroso inhalado,
que no siempre es eficaz en el tratamiento de la hipertensin pulmonar en pacientes
peditricos. Los Las
prescripcin de SC en pacientes peditricos se est convirtiendo en una prctica comn.
Sin embargo ya que el API es slo
disponible en tabletas forman la nica opcin para el farmacutico es de preparacin de
extempornea

preparaciones. Los problemas potenciales pueden surgir con el uso de formulaciones


extemporneas como el
estabilidad de SC en estas formulaciones no ha sido objeto de seguimiento.
Comprimidos bucodispersables (ODT) es una tecnologa de administracin de frmacos
que ha sido identificado como un potencial
forma de dosificacin para pacientes peditricos, adems de los pacientes que tienen
dificultad para tragar.
Por lo tanto el desarrollo de un ODT de SC puede garantizar la administracin exitosa
de SC de
pacientes para los que una forma de dosificacin adecuada para su edad no est
disponible.
Los objetivos de este estudio fueron:
yo.
Para desarrollar y validar un mtodo de cromatografa lquida de alta resolucin para el
anlisis
de SC como materia prima y en formas de dosificacin farmacuticas.
ii.
Realizar estudios de preformulacin para asegurar la seleccin de excipientes adecuados
para producir
un ODT SC y establecer si se pueden producir interacciones entre SC y estos
excipientes.
iii.
Para desarrollar y optimizar un mtodo adecuado para la fabricacin de un SC que
contiene ODT.
iv.
Para utilizar la metodologa de superficie de respuesta (RSM) y el diseo experimental
para establecer
relaciones entre las variables independientes identificados y respuestas seleccionadas
v.
Para utilizar RSM y el diseo experimental para optimizar un ODT para SC.
vi.
Para evaluar y garantizar la calidad de la ODT SC mediante la evaluacin de la
liberacin in vitro
perfiles, as como la friabilidad, trituracin y resistencia a la traccin, el tiempo de
desintegracin, el tiempo de humectacin,
en tiempo de dispersin vitro y la relacin de absorcin de agua de los comprimidos.
Page 6
v | Pgina
TABLA DE CONTENIDOS
RESUMEN
yo
AGRADECIMIENTOS
iii
Objetivos del estudio
iv
TABLA DE CONTENIDOS
v
LISTA DE FIGURAS
xii

LISTA DE CUADROS
xvii
LISTA DE SIGLAS
xx
CAPITULO UNO
SILDENAFIL
1
1.1 INTRODUCCIN
1
1.2 PROPIEDADES FISICOQUMICAS
2
1.2.1. Descripcin
2
1.2.2. Constante de disociacin (pKa)
2
1.2.3. Solubilidad
3
1.2.4. Coeficiente De Particin
3
1.2.5. Punto De Fusion
3
1.2.6. Espectro de absorcin ultravioleta
4
1.2.7. Infra-Red Spectrum
4
1.2.8. Sntesis
5
1.2.9. Actividad Estructura Relacin
7
1.3. ESTABILIDAD
8
1.4. Farmacologa clnica
8
1.4.1. Definicin y la incidencia de la hipertensin pulmonar en pacientes peditricos 8
1.4.2. La hipertensin pulmonar persistente del recin nacido
9
1.4.3. El uso de citrato de sildenafil en la hipertensin pulmonar persistente del
10
recien nacido
Pgina 7
vi | EdadP
1.4.4. Indicaciones
11
1.4.5. Dosis
11
1.4.6. Sobredosis
12
1.4.7. Las reacciones adversas de citrato de sildenafilo en pacientes peditricos
12

1.4.8. Contraindicaciones
13
1.4.9. Interaccin con otros medicamentos
13
1.5. FARMACOCINTICA
14
1.5.1. Absorcin
14
1.5.2. Distribucin
14
1.5.3. Metabolismo
14
1.5.4. Eliminacin
15
1.6. COMO CONCLUSIN
15
CAPITULO DOS
Desarrollo y validacin de un mtodo de HPLC PARA LA
DETERMINACIN DE SILDENAFIL
16
2.1 INTRODUCCIN
16
2.1.1 Visin general de HPLC
16
2.1.1.1 cromatografa en fase normal
16
2.1.1.2 cromatografa de fase inversa
17
2.1.1.3 intercambio inico HPLC
17
HPLC 2.1.1.4 Exclusin
18
2.2 REVISIN DE LA LITERATURA DE MTODOS HPLC
18
2.3 EXPERIMENTAL
20
2.3.1Materials y reactivos
20
2.3.2 sistema HPLC
20
Seleccin 2.3.2.1 Columna
21
2.3.2.2 del estndar interno
21
2.3.2.3 Preparacin de la solucin madre
22
2.3.2.4 Seleccin de fase mvil
23
2.3.2.5 Preparacin de la fase mvil
23

2.4 Resultados y discusin


23
2.41. Efecto de la composicin disolvente orgnico
23
2.4.2 Efecto de la velocidad de flujo
25
2.4.3 Condiciones cromatogrficas
26
Pgina 8
vii | Pgina
VALIDACIN 2.5 MTODO
27
2.5.1 Introduccin
27
2.5.2 Linealidad y rango
27
2.5.3 Precisin
28
2.5.3.1 precisin intra-da (repetibilidad)
29
2.5.3.2 Inter-da precisin (precisin intermedia)
30
2.5.3.3 reproducibilidad
31
2.5.4 Precisin
31
2.5.5 Especificidad
32
2.5.6 Lmites de cuantificacin (LC) y lmites de deteccin (LOD
33
2.5.7 estudios de degradacin forzadas
33
2.5.7.1 Mtodo
33
2.5.7.1.1 Preparacin de la muestra
34
2.5.7.1.1.1 La degradacin oxidativa
34
Degradacin 2.5.7.1.1.2 lcali
34
2.5.7.1.1.3 degradacin cida
35
Degradacin 2.5.7.1.1.4 Fotoltica
35
2.5.7.1.1.5 degradacin trmica
35
2.5.7.2 Resultados y discusin
35
2.5.7.2.1 La degradacin oxidativa

35
2.5.7.2.2. Degradacin lcali
37
2.5.7.2.3 degradacin cida
39
2.5.7.2.4 degradacin fotoltica
42
Degradacin 2.5.7.2.5 Heat
43
CONVENIENCIA 2.6 SISTEMA
44
2.6.1 Introduccin
44
2.6.2 Mtodo
44
2.6.2.1 Resolucin
44
2.6.2.2 Factor de cola Pico
45
2.7 CONCLUSIN
46
CAPITULO TERCERO
Preformulacin Y EVALUACIN EN POLVO
47
3.1 INTRODUCCIN
47
3.1.1 Propiedades fisicoqumicas
47
3.1.1.1 forma y tamao de partculas
47
Page 9
viii | Pgina
3.1.1.2 Densidad del polvo
48
3.1.1.2.1 Densidad aparente
48
3.1.1.2.2 densidad compactada
49
3.1.1.3 ngulo de reposo
49
3.1.2 propiedades moleculares de polvos
50
3.1.2.1 El polimorfismo
50
Compatibilidad 3.1.3 Drogas excipiente
51
3.1.3.1 interacciones fsicas frmaco-excipiente
51
3.1.3.2 Qumicas interacciones frmaco-excipiente

51
3.2 MTODOS
52
3.2.1 SEM
52
3.2.2 Densidad del polvo
52
3.2.3 ngulo de reposo
54
3.2.4 espectroscopia IR
54
3.2.5 DSC
55
3.3 Resultados y discusin
55
3.3.1 SEM
55
3.3.2 Densidad del polvo
58
3.3.2.1 Densidad aparente
58
3.3.2.2 densidad compactada
59
3.3.3 ngulo de reposo
61
3.3.4 DSC
61
3.3.5 espectroscopia IR
71
3.4 CONCLUSIN
82
CAPTULO 4
84
FORMULACIN DE DESARROLLO Y FABRICACIN DE
BUCODISPERSABLES RPIDO
SILDENAFIL TABLETAS
4.1 INTRODUCCIN
84
4.1.1 Compresin de tabletas
85
4.1.2 comprimidos bucodispersables
86
4.1.2.1 Ventajas de ODT
87
4.1.2.2 Limitaciones de ODT
87
4.1.3 Los mtodos de fabricacin de ODT
88
4.1.3.1 La compresin directa
88

Pgina 10
ix | Pgina
4.1.3.2 Moldeo
88
4.1.3.3 La liofilizacin (lyphophilization)
88
4.1.3.4 Melt granulacin
89
4.1.3.5 Eleccin del mtodo de fabricacin
89
4.1.4 Los excipientes
90
4.1.4.1 Carpetas
90
4.1.4.2 Los diluyentes
90
4.1.4.3 Los disgregantes
91
4.1.4.3.1 Mecanismo de accin de disgregantes
92
Agentes 4.1.4.4 anti-friccin
93
4.1.4.4.1 Lubricantes
93
4.1.4.4.2 Los deslizantes
93
4.1.4.4.3 antiadherentes
94
4.1.4.5 Los adsorbentes
94
4.1.4.6 colorantes y aromatizantes
94
4.2 MTODOS
95
4.2.1 Materiales
95
4.2.1.1 celulosa microcristalina
95
4.2.1.2 Manitol
96
4.2.1.3 Crospovidone
96
4.2.1.4 sodio croscarmelosa
97
4.1.2.5 almidn glicolato sdico
97
4.1.2.6 dixido de silicio coloidal
96
4.1.2.7 Talco

97
Estearato de magnesio 4.1.2.8
98
4.2.2. El equipo de fabricacin
98
4.2.3 Mtodo de produccin
98
4.2.4 Caractersticas fsicas de ODT
101
4.2.4.1 Propiedades fsicas de mezclas en polvo
101
4.2.4.2 Caractersticas fsicas de las tabletas
101
4.2.4.2.1 Resistencia mecnica
101
4.2.4.2.1.1 pruebas de resistencia al desgaste por frotamiento
101
4.2.4.2.1.2 pruebas de resistencia a la fractura
102
4.2.4.2.2 Peso uniformidad
103
4.2.4.2.3 Resistencia al aplastamiento y el dimetro
104
Prueba de desintegracin 4.2.4.2.4
104
Ensayo 4.2.4.2.5 Tablet
104
Pgina 11
x | Pgina
Relacin de absorcin 4.2.4.2.6 Agua
105
4.2.4.2.7 tiempo de humectacin
105
4.2.4.2.8 Ensayo in vitro de dispersin
106
4.2.4.2.8.1 Preparacin de tampn de fosfato
106
4.2.5 Los estudios de homogeneidad en Bend
106
4.2.6 Estudios de uniformidad de contenido
107
4.3 Resultados y discusin
108
4.3.1 Propiedades fsicas de mezclas en polvo
108
4.3.2 Propiedades fsico-mecnicas de las tabletas
109
Homogeneidad 4.3.3 Blend
112

4.3.4 La uniformidad del contenido


112
4.4. CONCLUSIONES
113
CAPTULO CINCO
115
LA APLICACIN DE LA METODOLOGA DE LA SUPERFICIE DE
RESPUESTA EN LA
OPTIMIZACIN DE UNA FORMULACIN SILDENAFIL
BUCODISPERSABLES
Y ENSAYOS DE CONTROL DE CALIDAD DE LAS TABLETAS
5.1 INTRODUCCIN
115
Metodologa de superficie de respuesta 5.1.1
116
5.1.1.1 Eleccin del diseo de la metodologa de superficie de respuesta
116
5.1.1.1.1 diseo compuesto central
116
5.1.1.1.2 diseo de Box-Behnken
120
5.1.1.1.3 diseo Doehlert
121
5.1.1.1.4 Eleccin del diseo experimental
123
5.1.1.2 Optimizacin matemtica
124
5.1.1.3 Ventajas de la metodologa de superficie de respuesta
124
5.1.1.4 Desventajas de la metodologa de superficie de respuesta
124
5.1.2 pruebas de control de calidad
125
5.1.2.1 Prueba in vitro de liberacin del frmaco
125
`
5.1.2.2 Teora de la disolucin
125
5.1.2.3 Factores que afectan a la disolucin del frmaco
126
Aparato 5.1.2.4 Disolucin
128
5.2 EXPERIMENTAL
129
5.2.1 Materiales y Equipos
129
5.2.2 El anlisis estadstico de los datos
129
5.2.3 Propiedades fsicas de los comprimidos
129

Pgina 12
xi | EdadP
5.2.4 Liberacin in vitro
129
5.2.5 Diseo experimental
130
5.3 Resultados y discusin
132
5.3.1 Caractersticas fsicas de mezcla en polvo
132
5.3.2 Caractersticas fsicas de las tabletas
134
Metodologa de superficie de respuesta 5.3.3
136
5.3.3.1 Tiempo de desintegracin (D
t
)
136
5.3.3.2 tiempo de humectacin
136
5.3.3.3 Uniformidad de contenido
140
5.3.4 disolucin in vitro
141
Optimizacin 5.3.5 Formulacin
143
5.4 CONCLUSIN
146
CAPTULO SEIS
148
CONCLUSIONES
APNDICE 1
153
ANEXO 2
183
Referencias
187
Pgina 13
xii | EdadP
Lista de Figuras
Figura 1.1
La estructura qumica del citrato de sildenafil
2
Figura 1.2
Equilibrios de ionizacin de sildenafil
2
Figure1.3
Espectro de absorcin ultravioleta de SC

4
Figura 1.4
Espectro de absorcin IR de SC
4
Figura 1.5
La sntesis de SC
5
Figura 1.6
Relacin entre farmacofricos subestructuras de GMP cclico y
7
pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona
Figura 1.7
Una representacin esquemtica del mecanismo de accin de SC
10
Figura 2.1
El efecto del contenido de disolvente orgnico en el R
t
tiempo de SC y el IS
24
Figura 2.2
El efecto de la velocidad de flujo en el R
t
de SC y el IS
25
Figura 2.3
Cromatograma tpico que muestra la separacin de SC (2 mg / ml) y
26
IS (0,25 g / ml)
Figura 2.4
Curva de calibracin para SC
28
Figura 2.5
Selectividad de los picos del cromatograma
32
Figura 2.6
Los cromatogramas siguientes estudios de degradacin oxidativa con SC despus
36
1 hr (I) 5 hrs (II) y 10 horas (III)
Figura 2.7
Los cromatogramas desarrollado siguiendo reflujo de SC en NaOH 0,1 N a
37
1 hora (I) 5 hr (II) y 10 h (III)
Figura 2.8
Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en 0,2 M NaOH a
38
1 hora (I) 2 hr (II) y 10 h (III)
Pgina 14
xiii | EdadP
Figura 2.9

Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en HCl 0,1 M en


40
1 hora (I) 5 hr (II) y 10 h (III)
Figura 2.10
Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en HCl 0,2 M en
41
1 hr (I) 5 hr (II) y 10 h (III)
Figura 2.11
Los cromatogramas de las muestras despus de la exposicin de SC a la luz durante
42
1 hr (I) y 10hr (II)
Figura 2.12
Los cromatogramas que representan sin degradacin de SC cuando se expone al calor a
60 C
43
durante 10 horas (I) y 70C durante 10 hrs (II)
Figura 3.1
Representacin esquemtica del mtodo de clculo del ngulo de reposo
54
Figura 3.2
Imgenes tpicas de SEM muestran la morfologa de las partculas de (yo) SC, (II)
MCC, 57
(III) manitol, (IV) fructosa, (V) CRP, (VI) y SSG (VII) CMS.
Figura 3.3
Termograma de DSC de SC generada a una velocidad de calentamiento de 10 C / min.
62
Figura 3.4
Termograma de DSC de MCC generado a una velocidad de calentamiento de 10 C /
min
63
Figura 3.5
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y MCC genera en un sistema de
calefaccin
63
tasa de 10 C / min.
Figura 3.6
Las reacciones de Maillard con amina secundaria
64
Figura 3.7
Termograma de DSC de manitol generado a una velocidad de calentamiento de 10 C /
min.
64
Figura 3.8
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y manitol generar en un sistema de
calefaccin 65
tasa de 10 C / min.
Figura 3.9
Termograma de DSC de CMS generado a una velocidad de calentamiento de 10 C /
min.
65

Figura 3.10
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y CMS genera en un sistema de
calefaccin
65
tasa de 10 C / min.
Figura 3.11
Termograma de DSC de la PCR generado a una velocidad de calentamiento de 10 C /
min.
66
Pgina 15
xiv | EdadP
Figura 3.12
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y la PCR generado en una
66
velocidad de calentamiento de 10 C / min.
Figura 3.13
Termograma de DSC de SSG generado a una velocidad de calentamiento de 10 C /
min.
67
Figura 3.14
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y SSG generado en una
67
velocidad de calentamiento de 10 C / min
Figura 3.15
Termograma de DSC de estearato de magnesio generada en una velocidad de
calentamiento
68
de 10 C / min.
Figura 3.16
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y estearato de magnesio
69
generada a una velocidad de calentamiento de 10 C / min.
Figura 3.17
Termograma de DSC de la CDS generado a una velocidad de calentamiento de 10 C /
min.
69
Figura 3.18
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y CSD genera en una velocidad de
calentamiento 69
de 10 C / min.
Figura 3.19
Termograma de DSC de talco a una velocidad de calentamiento de 10 C / min
70
Figura 3.20
Termograma DSC de una mezcla binaria de SC y talco genera en una velocidad de
calentamiento 70
de 10 C / min
Figura 3.21
Espectro de absorcin infrarroja de SC

71
Figura 3.22
Espectro de absorcin infrarroja de MCC.
73
Figura 3.23
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y MCC.
73
Figura 3.24
Espectro de absorcin infrarroja de manitol.
74
Figura 3.25
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y manitol.
75
Figura 3.26
Espectro de absorcin infrarroja de CMS.
76
Figura 3.27
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y CMS
76
Pgina 16
xv | EdadP
Figura 3.28
Espectro de absorcin infrarroja de la PCR.
77
Figura 3.29
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y CRP.
77
Figura 3.30
Espectro de absorcin infrarroja de SSG.
78
Figura 3.31
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y SSG.
78
Figura 3.32
Espectro de absorcin infrarroja de talco
79
Figura 3.33
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y talco
80
Figura 3.34
Espectro de absorcin infrarroja de estearato de magnesio
81
Figura 3.35
Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y magnesio
82
estearato.
Figura 4.1
Representacin esquemtica de la accin del disgregante
92

Figura 4.2
Mtodo de fabricacin de SC ODT
99
Figura 4.3
Diagrama de la resistencia a la traccin de una tableta
102
Figura 5.1
Esquema que representa los niveles estudi en un compuesto central
119
El Diseo
Figura 5.2
Esquema que representa los niveles estudi en un diseo de Box-Behnken
120
Figura 5.3
Doehlert diseo para la optimizacin de dos variables con algunas posibilidades
121
para el desplazamiento del diseo inicial, utilizando puntos anteriores
Figura 5.4
Las etapas de disolucin
126
Figura 5.5
Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) de la interaccin de la CMS y
137
CRP en el tiempo de humectacin de la SC ODT
Pgina 17
xvi | Pgina
Figura 5.6
Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de la CMS y SSG
138
en el tiempo de humectacin de la SC ODT
Figura 5.7
Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de CRP y mezcla
139
tiempo en el tiempo de humectacin de la SC ODT
Figura 5.8
Grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de la CMS y mezcla
139
tiempo en el tiempo de humectacin de la SC ODT
Figura 5.9
Representacin grfica de la relacin lineal entre el tiempo de mezcla
141
y uniformidad de contenido de SC ODT
Figura 5.10
Perfil de disolucin de la formulacin optimizada
145
Pgina 18
xvii | EdadP
Lista de cuadros

Tabla 1.1
Solubilidad de SC en diversos disolventes
3
Tabla 1.2
IR asignaciones de bandas de espectro de absorcin
8
Table1.3
Los factores predisponentes para PPHN
9
Tabla 2.1
Resumen de mtodos de anlisis desarrollado para el anlisis de la SC en
19
diferentes matrices
Tabla 2.2
Condiciones cromatogrficas para el anlisis de SC
26
Tabla 2.3
Datos de linealidad y precisin para el anlisis de SC
28
Tabla 2.4
Datos de precisin Intradiarias para SC
30
Tabla 2.5
Inter-da de precisin para SC
30
Cuadro 2.6
Datos de exactitud de los SC
31
Cuadro 2.7
Altura de pico de SC y ES
36
Tabla 2.8
PHR de SC y ES en condiciones bsicas (NaOH 0,1 M)
38
Cuadro 2.9
PHR de SC y ES en condiciones bsicas (NaOH 0,2 M)
39
Tabla 2.10
PHR de SC y se expone a condiciones cidas (HCl 0,1 M)
40
Tabla 2.11
PHR de SC y se encuentra bajo condiciones cidas (HCl 0,2 M)
41
Tabla 2.12
PHR de SC y es despus de la exposicin a la luz SC
42
Tabla 2.13
PHR de SC y es despus de SC expuesto al calor durante 10 horas
43
Tabla 3.1

Directrices ndice de Carr


49
Pgina 19
xviii | EdadP
Tabla 3.2
ngulo de Directrices Repose
50
Tabla 3.3
Densidad real de las materias primas
58
Tabla 3.4
Los valores de densidad a granel y roscados de materias primas
59
Tabla 3.5
CI, de recursos humanos y la porosidad de datos de las materias primas
60
Tabla 3.6
ngulo de valores Repose
61
Tabla 3.7
Asignacin de banda de absorcin infrarroja de las materias primas SC
71
Tabla 4.1
Las frmulas utilizadas para la fabricacin de SC FDT por compresin directa
100
Tabla 4.2
La variacin del peso limita enunciado por la USP
103
Tabla 4.3
Evaluacin de mezclas de polvos
105
Tabla 4.4
Evaluacin de la tableta propiedades fsico-mecnicas
111
Tabla 4.5
Los resultados del estudio de homogeneidad Mezcla de lotes SC 003
112
Tale 4.6
Contenido resultados de uniformidad
113
Tabla 5.1
Resumen de los factores evaluados, las cantidades reales utilizados y
123
los correspondientes valores codificados
Tabla 5.2
Resumen de las variables dependientes monitoreados y las limitaciones
123
fijado para estas variables
Tabla 5.3

Resumen de los factores que afectan a la disolucin de la API


128
Tabla 5.4
Codificada y los valores reales de las variables independientes generan utilizando un
131
Diseo CCD
Pgina 20
xix | EdadP
Tabla 5.5
Las propiedades fsicas de las mezclas de polvo fabricados de acuerdo a una
133
Enfoque CCD
Tabla 5.6
Caractersticas fsicas de Tablets
135
Tabla 5.7
En los datos de disolucin in vitro para CCD lotes experimentales
142
Tabla 5.8
Los valores de las variables de entrada y variables de respuesta respectivos observaron
143
Tabla 5.9
Valores de respuesta experimentales y predichos con el por ciento de error para
143
prediccin de la frmula optimizado
Tabla 5.10
Las caractersticas fsicas de la formulacin optimizada e in vitro
144
pruebas de disolucin de la formulacin optimizada
Pgina 21
xx | EdadP
LISTA DE SIGLAS
ACN
El acetonitrilo
ANOVA
Anlisis de varianza
AOR
Angulo de Reposo
API
Ingrediente Farmacutico Activo
BCS
Sistema de Clasificacin Biofarmacutica
BP
Farmacopea Britnica
CI
ndice de Carr
cGMP
Cclico de guanosina monofosfato

CMS
Croscarmelosa sdica
CRP
Crospovidone
DSC
Calorimetra diferencial de barrido
DZ
Diazepam
CE
Cromatografa de Exclusin
ECMO
Oxigenacin por membrana extracorprea
ED
Disfuncin Erctil
FDA
Autoridad de Alimentos y Medicamentos
GIT
Tracto Gastrointestinal
H
2
O
2
Perxido De Hidrgeno
HCl
cido Clorhdrico
Pgina 22
xxi | EdadP
HPLC
Cromatografa lquida de alta
identificacin
Dimetro interno
IE
Intercambio Inico
ICH
Conferencia Internacional de Armonizacin
iNO
xido ntrico inhalado
IR
Infrarrojo
ES
Norma Interna
LOD
Lmite de Deteccin
LOQ
Lmite de cuantificacin
MCC
Celulosa microcristalina
MeOH
El metanol

NaOH
Hidrxido De Sodio
RMN
Resonancia Magntica Nuclear
NO
xido Ntrico
NP
Fase normal
ODT
Bucodispersable Tablet
PDE
Fosfodiesterasa
PH
Hipertensin Pulmonar
PHR
Altura de pico
PPHN
La hipertensin pulmonar persistente del recin nacido
PVP
Polivinilpirrolidona
RH
Humedad Relativa
ROP
Retinopata del Prematuro
Pgina 23
xxii | EdadP
RP
Reverse Phase
RSD
Desviacin Estndar Relativa
RSM
Respuesta metodologa de superficie
R
t
Tiempo De Retencin
SC
Citrato de Sildenafil
SEM
Microscopio Electrnico de Barrido
SSG
Almidn glicolato de sodio
TGA
Anlisis termogravimtrico
USP
Farmacopea de Estados Unidos
UV
Ultra Violet
Pgina 24

xxiii | EdadP
La definicin de locura es hacer la misma cosa una y otra vez y esperar diferentes
resultados
- Albert Einstein
Pgina 25
1 | Pgina
CAPITULO UNO
SILDENAFIL
1.1 INTRODUCCIN
El citrato de sildenafil (SC), un selectivo de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), es el frmaco
de eleccin para el
tratamiento de la disfuncin erctil (ED) (1, 2). Recientemente tambin ha demostrado
ser eficaz en el
tratamiento de la hipertensin pulmonar (HP) en pacientes adultos y peditricos (3-7).
En este ltimo grupo,
PH es considerado como una enfermedad que se caracteriza por resistencia vascular
pulmonar (7) y tiene una
tasa de mortalidad de aproximadamente 10 a 20% (8).
Los medicamentos para uso en recin nacidos y los nios no suelen evaluarse y los
mdicos tienen que recetar
medicamentos fuera de la licencia y / o fuera de etiqueta para los pacientes peditricos
(9-11). Este es el caso de SC, que es
con licencia para el tratamiento de la HP en slo pacientes adultos.
Debido SC no tiene licencia para uso peditrico, es importante asegurarse de que los
pacientes peditricos no son
expuestos a riesgo evitable. Por lo tanto, la realizacin de ensayos clnicos controlados
(9) en este subgrupo de pacientes es
una cuestin de suma importancia. Los informes publicados de uso SC en pacientes
adultos y en modelos animales
(12-14), antes de su uso en los recin nacidos, se han documentado. Ms recientemente,
algunos limitados asignados al azar
Se han realizado ensayos sobre el uso de SC, como un tratamiento para los pacientes
peditricos que sufren de PH.
No hay cura para la hipertensin pulmonar del recin nacido (PPHN) y el tratamiento,
por tanto, tiene como objetivo
a aliviar los sntomas de la enfermedad (5). En el pasado, el tratamiento para la PPHN
incluido inhalacin
de xido nitroso, el uso de bloqueadores de los canales de calcio, y la oxigenacin por
membrana extracorprea
(ECMO) (5, 8). La desventaja de este tratamiento es que es caro y, en el caso de ECMO,
es
no est fcilmente disponible, especialmente en los pases en desarrollo (8). La ventaja
de tratar con PH SC
se refiere a la disponibilidad del compuesto y el costo ms bajo en comparacin con
otros modos de PH
tratamiento. Un beneficio adicional de SC es que su uso en pacientes peditricos es
seguro, con slo unos pocos lado
habiendo sido reportados efectos (3).

Aunque hay muchos informes publicados sobre los beneficios del uso de SC en
pacientes peditricos, hay
no han habido muchos ensayos clnicos llevados a cabo y los pocos que se han llevado a
cabo han utilizado muy
tamaos cohortes pequeas (3, 6). Esto pone claramente de manifiesto la necesidad de
ms investigacin sobre el uso de SC en
pacientes peditricos. La investigacin disponible es sin embargo prometedor y los
resultados hasta el momento sugieren que SC es una
alternativa aceptable a ECMO para el tratamiento de la HP en pacientes peditricos.
Pgina 26
2 | Pgina
1.2. PROPIEDADES FISICOQUMICAS
1.2.1. Descripcin
SC es un inodoro polvo blanco a blanquecino cristalino (15). El nombre qumico de la
SC es 1 - [[3(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-5-il) -4etoxifenil] sulfonil] -4-metilpiperazina citrato. La frmula emprica de SC es
C
22
H
30
N
6
O
4
SC
6
H
8
O
7
y el peso molecular de SC es 666,71. La estructura qumica de SC es
representada en la Figura 1.1.
Figura 1.1 La estructura qumica de sildenafil
citrato (15)
1.2.2. Constante de disociacin (pKa)
Sildenafil tiene dos valores de pKa, viz. pK
a1
= 6.78 y pK
a2
= 9.12. Esto indica que sildenafilo es una
anfolito ordinaria con basicidad suave y acidez dbil. Por tanto, el compuesto es
tpicamente neutral
a pH fisiolgico (16). Una representacin de los diferentes estados de ionizacin de SC
se da en la Figura 1.2.
Figura 1.2 equilibrios de ionizacin de sildenafil
(16)
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1.2.3. Solubilidad
La solubilidad de SC, determinado en diferentes disolventes, se resume en la Tabla 1.1
(15).
Tabla 1.1 Solubilidad de SC en diversos disolventes (15)
Solvente
Solubilidad (mM)
El metanol
1.2
Agua
0.6
Etanol
0.17
Diclorometano
0,005
ter dietlico
0,005
n-Hexano
0.0001
1.2.4 Coeficiente de Particin
El coeficiente de particin es la distribucin de equilibrio de una molcula de entre una
fase hidrfila
(Acuoso) y una fase hidrfoba (aceite). El disolvente hidrfilo utilizado es generalmente
agua, mientras que la
disolvente hidrfobo en estos experimentos es generalmente octanol ya que este
disolvente tiene la capacidad de imitar la
acuoso / interfase de la membrana, debido a sus caractersticas qumicas (17).
El coeficiente de particin es una importante propiedad fisicoqumica de un compuesto,
ya que proporciona una
indicacin de la hidrofobicidad de una molcula de frmaco y por lo tanto la capacidad
de la molcula para cruzar
membranas. Frmacos hidrfobos se concentran preferentemente en los compartimentos
de hyprophobic
membranas, a saber. las bicapas de lpidos, mientras que los frmacos hidroflicos
favorecen compartimentos hidroflicos tales
como suero de la sangre (18).
El valor del coeficiente de reparto (log P) de SC es 02/07 a 03/18 (16; 19) que indica
una relativamente
molcula lipfila.
1.2.5. Campo de fusin
SC se funde dentro de un rango de 194-199 C (15). Puntos de fusin ms bajos dentro
del rango de 182 C -186 C
Sin embargo se ha informado con respecto a la SC sin embargo, esto se atribuye a la
extraccin incompleta
proceso de la API de la forma de dosificacin (20).
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1.2.6 Espectro de absorcin ultravioleta

Una exploracin ultravioleta, generada usando un Lamba 25 UV / VIS (Perkin Elmer


Ltd,
Beaconsfield, Inglaterra) a una velocidad de barrido de 480 nm.min
-1
, Se representa en la Figura 1.3
Espectro de absorcin ultravioleta Figure1.3 de SC
1.2.7 espectro infrarrojo
La infrarrojos (IR) espectro de absorcin de SC polvo se genera utilizando un espectro
de Fourier 100
transformar infrarrojo atenuada espectrmetro de reflectancia total (Perkin Elmer Ltd
Beaconsfied,
Inglaterra). El espectro, obtenido en un intervalo de nmero de onda de 4000-650cm
-1
y una resolucin de
4cm
-1
, Se representa en la Figura 1.4.
.
Asignaciones de banda para el espectro resultante se resumen en la Tabla
1.2.
Figura 1.4 IR espectro de absorcin de SC
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80

85
90
95
100.0
cm-1
%T
3613.1
3462.7
3293.26
3028.80
2942.10
2874.11
2159.49
2029.67
1703.78
1580.45
1540.65
1489.31
1457.89
1358.57
1325.02
1252.6
2
1170.70
1107.86
1094.62
1079.20
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5 | Pgina
Tabla 1.2 IR asignaciones de bandas de espectro de absorcin
Bandas
Asignacin
3617
OH (estiramiento)
3300
NH (estiramiento)
3028
CH (estiramiento Aromtico)
3000-2270
CH (alifticos estiramiento)
1700
C = O (estiramiento)
1600-1500
C = C (estiramiento)
1358, 1170
DE FORMA
2
(Estiramiento)
1240

CN (estiramiento)
1.2.8 Sntesis
SC se sintetiza de la siguiente manera: una reaccin inicial entre un dicetoster (Figura
1.5, 1) y hidralazina
resultados en la formacin de un anillo de pirazol, que despus se somete a Nmetilacin y la hidrlisis para
producir un cido carboxlico (Figura 1.5, 3). El compuesto se nitra, lo que resulta en
carboximida
formacin. Reduccin del grupo nitro se lleva a cabo a continuacin, para producir un
intermedio de pirazol (Figura 1.5, 5).
El grupo amina se acila despus con 2-sustituido cloruro de benzoilo (Figura 1.2, 6),
seguido por
ciclacin en condiciones bsicas para producir el pirazolopirimidinona (Figura 1.5, 7).
Clorosulfonilacin en la posicin 5 'del anillo de fenilo se produce (Figura 1.5, 8) que
permite listo
acoplamiento con piperazina para dar el producto, sildenafil, que reacciona con cido
ctrico para producir
citrato de sildenafil. La sntesis de SC se representa en la Figura 1.5
Pgina 30
6 | Pgina
Figura 1.5 La sntesis de SC
(21)
1.2.9 Las relaciones estructura-actividad
SC es un inhibidor de la enzima PDE tipo 5. Tiene una estructura similar a la enzima,
que
facilita su interaccin con el sustrato de la enzima. Un problema importante relacionado
con el uso de esta
compuesto es que varios tipos diferentes de enzimas PDE se encuentran en el cuerpo
humano (22; 23).
Al investigar inhibidores de PDE lo que es importante para aislar una molcula que es
no slo
potente, pero tambin exhibe un alto grado de selectividad para el tipo de PDE 5
enzimas.
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Inicialmente las investigaciones sobre la selectividad y potencia de la PDE tipo 5
enzimas involucradas explorar una
gama de 2-sustituido-alcoxifenilo sistemas heterocclicos. Los resultados indicaron que
pirazolo [4,3d] derivados de pirimidin-7-ona mostraron potente cGMP (monofosfato de guanosina
cclico) PDE tipo 5
inhibicin de la enzima. Los estudios de modelizacin sugieren que el ncleo de la
pirazolo [4,3-d] pirimidin-7una molcula podra imitar la base guanosina de cGMP, ya que estas molculas tienen
una forma similar, el tamao
y momento dipolar (21). La similitud de cGMP y pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-ona se
representa en
Figura 1.6.

Al cambiar el sustituto en la posicin 3 de un grupo metilo a un grupo propilo, la


potencia de la
compuesto se increment significativamente. Se supone que, mediante la extensin de
longitud de cadena del sustituto,
el compuesto sera capaz de llenar un espacio en el sitio de la enzima que normalmente
est ocupada por la ribosa
(21). Extraccin del grupo metilo en la posicin 1Desde el pirazol disminuy la
selectividad de la
compuesto para la enzima PDE de tipo 5 (21).
El 5'-sustituyente en el anillo 2-etoxifenil tiene el potencial para llenar un espacio
ocupado por el
fosfato de cGMP en el sitio activo de la PDE. Se demostr que la adicin de sulfonas o
sulfonamidas aument la afinidad del compuesto para esta enzima (21). Estos grupos
funcionales
tener el beneficio aadido de ser menos lipfilo, lo que mejora la baja solubilidad del
compuesto
(21).
Figura 1.6 Relacin entre farmacofricos subestructuras de GMP cclico y pirazolo
[4,3-d] pirimidin-7-ona
(21)
1.3. ESTABILIDAD
La estabilidad de los compuestos farmacuticos depende de dos factores viz., La
qumicos y fsicos
propiedades de la molcula y el impacto de los factores ambientales tales como la
temperatura y la luz en
el ingrediente farmacutico activo (API) (24).
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En un estudio realizado por Badwan et al., SC mostr un alto grado de estabilidad
cuando se almacena bajo
diferentes condiciones climticas (15). Despus del almacenamiento durante dos meses
a 40 C, humedad relativa 75%
(RH) y ms tarde a 50 C y 75% HR, el compuesto se mantuvieron estables con
pequeo ser degradacin
observado. Se observaron resultados similares cuando SC fue expuesto a los rayos
ultravioleta (UV) durante un perodo de
dos meses.
El perfil de estabilidad de pH SC se caracteriz en un rango de pH de 1-13. Se estudi
el perfil
en condiciones de almacenamiento de 65 C durante dos semanas. Los resultados
indicaron que la degradacin mnima de SC
producido en estas condiciones (15).
SC ha demostrado ser estable despus de someterse a tres ciclos de congelacindescongelacin que implican el almacenamiento a -20 C
durante un mes seguido de descongelacin a temperatura ambiente durante 24 horas
(25).
1.4 Farmacologa clnica
1.4.1 pacientes con HP y peditricos

PH se diagnostica cuando los pacientes tienen una presin arterial media de> 25 mm Hg
en reposo o> 30 mm Hg
despus del ejercicio, independientemente de la edad (26). Muchos cardilogos
peditricos estn de acuerdo en que un mayor
definicin apropiada de la HP en pacientes peditricos sera una presin arterial
pulmonar sistlica que
supera el 50% de la presin sistmica sistlica en reposo (27).
Hay conflicto registros de la incidencia de hipertensin pulmonar en los recin nacidos.
Lechones et al., informar de que el
incidencia de HPPRN es de 0,2% (28), mientras que otro estudio informa que la HPPN
se produce en 0.43- 6.8
pacientes por 1.000 nacidos vivos (8; 29). La incidencia es probablemente mayor en
pases en desarrollo
donde la notificacin es pobre y muy poca informacin disponible (8). La tasa de
mortalidad de PPHN tiene
permanecido estacionario en aproximadamente el 10-20% en la ltima dcada (27).
1.4.2 Hipertensin Pulmonar Persistente del Recin Nacido (PPHN)
Antes del nacimiento, la circulacin pulmonar del feto se caracteriza por una alta
vascular pulmonar
la resistencia y el flujo sanguneo pulmonar bajo, ya que los pulmones reciben menos de
8% de la ventricular
de salida (30), ya que estn llenos de lquido (31) y el intercambio gaseoso se produce
en la placenta. Al nacer
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la circulacin pulmonar se somete a la vasodilatacin significativa para facilitar el flujo
rpido y una mayor
de la sangre a los pulmones del recin nacido (32). Esto no ocurre en todos los recin
nacidos, ya que algunos no logran alcanzar un
disminucin de la resistencia vascular pulmonar, que conduce a la dificultad respiratoria
y la hipoxia, una
condicin conocida como PPHN (33).
El mecanismo por el cual altera la estructura vascular pulmonar y surge funcin es
todava mal
entendido, pero cada vez hay ms pruebas que sugieren que el estrs oxidativo juega un
papel importante
en la patognesis de PPHN (33). Un modelo de ligadura ductal de PPHN tambin ha
confirmado que el aumento
niveles de especies reactivas de oxgeno promueven la vasoconstriccin (34).
Hay una serie de factores predisponentes asociados con el desarrollo de PPHN y, con
una
aumentar el conocimiento de la enfermedad, la lista de esos factores no deja de
aumentar. Algunos de los comunes
factores predisponentes asociados con HPPN se enumeran en la Tabla 1.3.
Table1.3 factores predisponentes para PPHN (31)
Factores predisponentes
Observaciones
Asfixia en el nacimiento
Tanto intrauterina y la hipoxia perinatal

Inicio sepsis / neumona precoz


Constriccin de los vasos pulmonares Activo posiblemente
debido al aumento de tromboxano
Hipoplasia pulmonar debida a causas como
hernia diafragmtica congnita, lquido amnitico
fuga, derrame pleural
Reduccin en el nmero de arterias intralobares;
el aumento de su musculatura
La ingesta de drogas materna de anti- no esteroideos
inflamatorios no esteroideos, como el ibuprofeno, la aspirina,
indometacina) y / o el uso de serotonina
inhibidores selectivos de la recaptacin como fluoxetina)
El uso de antiinflamatorios no esteroideos-inflamatorios
(AINE) conduce a la constriccin en el tero de la
arterioso ductus y la vasculatura pulmonar
remodelacin; el uso de serotonina
inhibidores selectivos de la recaptacin (ISRS) a finales del tercer
trimestre se asocia con PPHN
Ocurrencia familiar
Ocurrencia familiar es raro
Idioptica
Muy comn hipoxia sin embargo no reconocido o
cierre ductal puede dar cuenta de una gran proporcin
de los casos idiopticos
HPPN se produce normalmente en los recin nacidos a trmino que nacen con
frecuencia a travs de teido de meconiolquidos amniticos (31).
Los bebs con PPHN que se relaciona con la asfixia o idioptica causas pueden
presentar cianosis severa y
taquipnea, aunque la dificultad respiratoria puede no ser perceptibles (31). Los bebs
con PPHN
relacionada con la aspiracin de meconio, neumona, hernia diafragmtica o hipoplasia
pulmonar presente
con gruidos, aleteo nasal, retracciones torcicas, taquicardia y shock (31).
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1.4.3. El uso de SC en PPHN
SC es un inhibidor selectivo de la enzima fosfodiesterasa de tipo 5 que se encuentra en
altas concentraciones
en el msculo liso vascular pulmonar (34). Enzimas PDE5 son responsables de la
hidrlisis de
(CGMP) para formar fosfato de guanosina 5'-cclico (4). cGMP es un mensajero
secundario de xido ntrico
(NO). NO es un vasodilatador y por lo tanto un aumento en cGMP dar lugar a un
aumento de NO, por lo tanto
promocin de la relajacin del msculo liso vascular, como se representa en la Figura
1.7.
Neuronas
Endotelio

Ntrico
xido
xido Ntrico
Donantes
Guanilato ciclasa
GMP
GTP
cGMP
Activacin de la quinasa de protenas
disminuye Ca ++
Msculo liso vascular
relajacin
Fosfodiesterasa 5
Sildenafil
Figura 1.7 Una representacin esquemtica del mecanismo de accin de SC
(35)
Saber cundo administrar SC a un paciente peditrico puede ser una decisin difcil para
un prescriptor como
siempre existe el riesgo de una respuesta desfavorable al administrar medicamentos
fuera de la licencia. Sola et al.,
han tratado de dar direccin a este respecto al afirmar que los candidatos potenciales
hara ms
probablemente recin nacidos a trmino o casi a trmino con HPPN grave e hipoxemia
refractaria (36).
Administracin SC es tambin una alternativa adecuada cuando otros tratamientos
fallan. El xido ntrico inhalado
(ONi) se utiliza con frecuencia para el tratamiento de la HP, pero hay informes de que
hasta un 30% de los nios no pasan
mejorar despus de la administracin de iNO (8). SC es tambin una opcin alternativa
en los pases en desarrollo,
donde iNO no est fcilmente disponible para su uso (37).
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SC est disponible en forma de tabletas. Esto supone un reto para la administracin
segura y eficaz de
el compuesto a pacientes peditricos que son incapaces de ingerir comprimidos. Por lo
tanto, las tabletas SC son aplastados,
se disuelve en agua y se administra por va oral o por sonda nasogstrica (6).
1.4.4. Indicaciones
SC est indicado principalmente para el tratamiento de la disfuncin erctil (DE) y es
comercializado por Pfizer
bajo el nombre comercial Viagra. Recientemente SC ha sido aprobado por la
Administracin de Alimentos y Medicamentos
(FDA) para el tratamiento de PH en adultos y se comercializa como Revatio (38).
Adems del uso aprobado de SC en ED y PH, la investigacin ha demostrado que la SC
puede ser beneficiosa en un
nmero de otras condiciones, incluyendo el tratamiento del dolor en los animales y los
seres humanos. SC ha sido

demostrado que produce un efecto antinociceptivo en modelos animales para el dolor


siguiendo local, perifrica y
la administracin sistmica.
La neurognesis es el "nacimiento" de nuevas clulas neuronales y es esencial para la
plasticidad sinptica y la formacin
de la memoria (2). El crecimiento neuronal disminuye con la edad, principalmente
debido a la disminucin de la produccin de cGMP
(39). El uso de SC, lo que aumenta los niveles de GMPc, lo que puede ser valiosa para
la mejora de
la funcin cerebral.
La esclerosis mltiple es una enfermedad inflamatoria potencialmente debilitante del
sistema nervioso central (2).
SC se ha demostrado que protege pacientes con esclerosis mltiple de neurodegeneracin travs de una mayor
gris perfusin materia en el cerebro (2).
1.4.5 Dosis
Una dosis adecuada de SC para pacientes peditricos an no ha sido definida. Una dosis
peditrica adecuada
para la administracin oral, sin embargo se ha determinado por extrapolacin a partir
del intervalo de dosis para adultos (3) .
Un intervalo de dosis de 0,5-2 mg / kg cada 6 horas se consider inicialmente
apropiado, pero se observ que,
aunque hubo una mejora en el estado clnico del paciente, el efecto no se encontr que
era
dependiente de la dosis. La principal limitacin de este estudio fue que se utilizaron slo
tres pacientes y
por lo tanto, no se logr una conclusin definitiva para la dosificacin apropiada
neonato.
Un estudio ligeramente ms grande, utilizando un tamao de muestra de 14, investigado
el efecto de SC en los nios que sufren
de la hipertensin arterial pulmonar. En este caso una dosis SC oral inicial de 0,25 mg /
kg cada seis
hora (6) se administr a todos los pacientes. La dosis, que se aument a 0,5 mg / kg
cada seis
horas, fue bien tolerado (6).
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En un estudio de dosis-respuesta intravenosa, SC se administr a los lechones en dosis
crecientes de 0,4, 1
y 3 mg / kg. SC caus una disminucin en la presin arterial pulmonar media y una
reduccin en el
vasculatura pulmonar en un 30%. Este efecto se logra con la dosis ms baja sin ms
cambiar de ser observado tras la administracin de dosis ms altas (40).
Sobre la base de los informes de casos y estudios realizados en pacientes peditricos, la
dosis inicial ptima para
administrar es 0.25-0.5mg / kg cada 4-8 horas, junto con una trituracin dosis de 1-2 mg
/ kg cada seis
horas, si es necesario (34).
1.4.6 Sobredosis

Existe informacin limitada respecto a la sobredosis de SC, sobre todo en pacientes


peditricos.
En un reporte de caso de un varn de 19 meses que pesa 10,4 kilogramos ingerido seis
tabletas SC 50 mg. Los Las
paciente presenta con enrojecimiento de la cara y priapismo. El paciente tambin
experiment taquicardia leve para
aproximadamente 24 horas despus de la ingestin. No se observ hipotensin y el
paciente fue dado de alta
Al da siguiente de haber sido tratado con lquidos de mantenimiento IV solamente (41).
En otro caso, informar de un nio de dos aos de sexo masculino paciente peditrico
75mg ingerido SC. El paciente present
con enrojecimiento de la cara, priapismo y diarrea. No se observaron efectos
cardiovasculares, pero el paciente lo hicieron
quejarse de dolor en la regin del pene, un da despus del tratamiento (42).
1.4.7 Las reacciones adversas de SC en pacientes peditricos
Reacciones adversas tpicas de los SC en pacientes adultos incluyen enrojecimiento,
dolor de cabeza y dispepsia (38).
Sin embargo, que los estudios realizados en los recin nacidos y los nios con
hipertensin pulmonar sugieren que
es una baja incidencia de efectos adversos y que aquellos que se han reportado son
considerados como de
menor importancia (7).
En un estudio limitado, diseado para evaluar la seguridad de SC oral en los nios, los
resultados mostraron que no
No se observaron reacciones adversas despus de la administracin del compuesto (3).
A pesar de los informes que sugieren una baja incidencia de reacciones adversas tras la
administracin de SC
pacientes peditricos, hay precauciones especiales que deben tenerse en cuenta antes de
administrar
SC. Intravenosa SC se ha demostrado reducir significativamente la presin arterial
sistmica (43; 44). De Esta
puede minimizarse con la administracin concomitante de expansores del volumen de
plasma (45). De Esta
disminucin de la presin arterial no fue sin embargo significativa en todos los
pacientes peditricos y no ms all
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13 | Pgina
se requiere un tratamiento (6). Otra consideracin importante es que SC puede causar
deterioro de
la oxigenacin arterial y un aumento en el gradiente arterial alveolar. Esto es ms
probable debido a la
aumentar en cortocircuito intrapulmonar (13; 43). En los bebs prematuros, retinopata
del prematuro (ROP)
puede ser motivo de preocupacin; Sin embargo, se ha reportado un solo caso de ROP
inducida SC-(46).
1.4.8. Contraindicaciones
SC se tolera bien y no altera los efectos bioqumicos y fisiolgicos de la mayora de
otros frmacos

(47). Sin embargo, el uso de nitratos orgnicos est contraindicada con el uso SC, como
sildenafil mejora la
efectos vasodilatadores de los nitratos, que pueden conducir a la vasodilatacin excesiva
seguidos por un significativo
disminucin de la presin arterial (34; 47).
1.4.9. Interacciones medicamentosas
SC metabolismo es principalmente a travs del sistema CYP 3A4 y, en un grado
ligeramente menor, a travs de la CYP 2C9
sistema. En consecuencia, cualquier inhibidor o inductor de estos sistemas enzimticos
pueden alterar la liquidacin de SC
(5). Inhibidores de la proteasa como indinavir, saquinavir y ritonavir son inhibidores de
CYP3A4. Cuando coadministra con SC, los niveles plasmticos de estos frmacos no se vieron afectados, sin
embargo, el nivel de SC era
aument significativamente (48; 49). Se observaron resultados similares cuando la
eritromicina fue co
administra con SC, pero no se observ la misma respuesta cuando se us la azitromicina
concomitantemente (50).
Cualquier frmaco que acta como un inductor de CYP 3A4 y CYP 2C9 tambin es
probable que tenga un efecto sobre la
disposicin de SC. Bosentan, un antagonista del receptor de endotelina utilizado para el
tratamiento de la pulmonar
hipertensin arterial, induce la actividad de CYP 3A4; co-administracin de bosentan
con SC
resultado en un aumento en los niveles de bosentan, mientras que los niveles
disminuyeron SC (51).
Pgina 38
14 | Pgina
1.5 Farmacocintica
1.5.1. Absorcin
SC se absorbe rpidamente en el tracto gastrointestinal (GIT) (3). A pesar de absorcin,
exposiciones SC rpidos
una baja biodisponibilidad de aproximadamente 40%, siendo las concentraciones
plasmticas mximas
llegado el plazo de una hora de la administracin (3). Los estudios de absorcin
utilizando
14
C etiquetada SC revel que
aproximadamente el 92% de SC administrado por va oral se absorbe, lo que sugiere
que la relativamente baja por va oral
biodisponibilidad de SC no es debido a la absorcin incompleta, sino ms bien extensa
de primer paso heptico
metabolismo (52).
Un estudio de investigacin de la farmacocintica de la SC en pacientes
hemodinmicamente desafiado neonatos
mostraron que los niveles de SC 30 minutos despus de la administracin a travs de un
tubo naso-gstrica eran impredecibles.
Los resultados mostraron que los niveles de SC fueron indetectables en la mitad de los
nios (53). Las posibles explicaciones para

estos hallazgos incluye anestesia general, analgesia con opiceos y bloqueo


neuromuscular transitoria, todo
de los cuales tienen la capacidad de modificar el vaciado gstrico y por lo tanto la
absorcin desde el GIT (53).
1.5.2. Distribucin
SC y su principal metabolito activo, el sildenafil N-desmetil, son aproximadamente el
96% a las protenas plasmticas.
Tal unin es independiente de la concentracin del frmaco en el plasma. El volumen de
distribucin de SC en el estado estacionario es de 105 L (54), que es mucho mayor que
el volumen total de cuerpo
agua (aproximadamente 42L), lo que indica que SC se distribuye en diferentes tejidos
(52). Una poblacin
El anlisis farmacocintico, realizado despus de la administracin oral de SC a
pacientes con DE,
puesto de manifiesto un volumen de distribucin de aproximadamente 310L para SC
(55).
1.5.3. Metabolismo
SC se metaboliza predominantemente por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450 y
en un grado menor
por CYP2C9 (56). Al menos 16 metabolitos diferentes de SC se han identificado, con
las rutas primarias
del metabolismo siendo N-desmetilacin, oxidacin, y la hidroxilacin aliftica (57). El
mayor
metabolito es N-desmetil sildenafil (UK-103, 320), que se ha demostrado que tiene 50%
de la
actividad de SC (3; 57). Sildenafil N-desmetil constituye el 40% de la concentracin
srica y es
por lo tanto, responsable de 20% de la actividad farmacolgica de SC (5).
El segundo metabolito ms importante es UK-150 564, que es el producto de un
fragmento de 2 carbonos
la prdida del anillo de piperazina de SC (52). Este metabolito constituye el 25% de la
concentracin srica
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y tiene 10% de la actividad farmacolgica de SC (52). Por lo tanto, UK-150 564 no
contribuye
significativamente a la inhibicin de la PDE de tipo 5 enzimas.
1.5.4. Eliminacin
Aproximadamente el 80% de una dosis oral de SC se excreta en forma de metabolitos,
en las heces y el 13% en el
orina (57). El aclaramiento sistmico de la SC fue 41L / hr, despus de la administracin
intravenosa de sana
voluntarios (58). Por lo tanto, SC puede ser considerado como que tiene una relacin de
extraccin heptica intermediario de
aproximadamente el 50% (52). Las concentraciones plasmticas de sildenafilo y SC Ndesmetil son reportados a
declinar bi-exponencial con una vida media terminal media de 3-5 horas (58). Sildenafil
es principalmente

eliminado por va heptica. Los recin nacidos con insuficiencia heptica, por lo tanto
pueden exhibir reducida SC
aclaramiento y la dosis administrada se deben ajustar en consecuencia (36).
1.6 CONCLUSIN
SC es una molcula verstil que ha sido aprobado para el tratamiento de ED y PH, con
la corriente
la investigacin evaluar su uso para el tratamiento del dolor, la neurognesis y la
esclerosis mltiple (2). Pese A
SC an no ha sido aprobado para el tratamiento de la hipertensin pulmonar en
pacientes peditricos, se est convirtiendo rpidamente en el
el tratamiento de eleccin para los recin nacidos y lactantes que presentan la condicin.
SC es fcilmente disponible y bien tolerado en pacientes peditricos y es ms barato que
otros tratamientos
opciones, por lo que es una opcin favorable en los pases en desarrollo (37). El uso de
SC es slo
contraindicado cuando se administra junto con los nitratos orgnicos, debido al
potencial sinrgico
efectos hipotensores que la combinacin podra producir.
SC cuenta con un excelente perfil de efectos secundarios y la droga es generalmente
bien tolerado en pacientes. Estos datos
sin embargo se han generado a partir de pequeos estudios o informes individuales y
ensayos clnicos ms grandes son
por lo tanto, necesario para confirmar la seguridad y eficacia de SC en pacientes
peditricos. El desafo de la
SC administrando a los pacientes peditricos es resultado de ninguna forma de
dosificacin apropiada habiendo sido
registrado para su uso en este grupo de poblacin. Por lo tanto, las tabletas son
tpicamente SC triturados, disuelto en agua,
y administrado por va oral o por sonda nasogstrica. Por ello es vital que un mayor
desarrollo
de llevarse a cabo la formulacin de SC, para desarrollar una forma de dosificacin
apropiada para su edad, lo que garantizar
que el paciente reciba la dosis correcta de SC de una manera segura y eficaz. El objetivo
de este
proyecto, por lo tanto, es la formulacin de SC como un comprimido bucodispersable
que permite la administracin fcil
a los pacientes peditricos.
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16 | Pgina
CAPITULO DOS
Desarrollo y validacin de un mtodo de HPLC PARA LA
DETERMINACIN DE SILDENAFIL
2.1 INTRODUCCIN
La cromatografa se define como la separacin de mezclas por la distribucin entre dos
o ms
fases inmiscibles (59). El trmino "cromatografa", que fue descrita por primera vez en
1901 por el
Botnico ruso Mikhail Tsweet, se traduce del griego para "escritura de color" (60).

Cromatografa implica el uso de un adsorbente o fase estacionaria por ejemplo, slice


empaquetada en una columna
y se eluy con una fase lquida o mvil adecuado. La mezcla de la muestra, de la que los
componentes
estn destinados a ser separados, se introduce a continuacin en la parte superior de la
columna.
Un componente de la mezcla (soluto) que se adsorbe dbilmente por la fase estacionaria
se mover
a travs de la columna ms rpido que otros solutos que estn ms fuertemente
adsorbido.
Por lo tanto, cromatografa lquida permite solutos a ser separados sobre la base de
diferencias en su
polaridades.
Cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC) es una tcnica analtica que se
desarroll en
la dcada de 1960. Como con todas las tcnicas cromatogrficas, su funcin es la
separacin de diferentes
especies qumicas entre s. La principal ventaja de HPLC es su capacidad para cumplir
esta funcin
con la velocidad, sensibilidad y precisin (61).
2.1.1 Visin general de HPLC
La principal ventaja de la seleccin de cromatografa lquida como un mtodo analtico
preferido es el hecho
que un nmero de diferentes mecanismos para lograr una separacin cromatogrfica,
existe.
Estas separaciones se pueden clasificar en categoras diferentes viz ., fase normal (NP),
de fase inversa
(RP), cromatografa (CE) de intercambio inico (IE) y de exclusin por tamao.
2.1.1.1 fase normal (NP) Cromatografa
En la cromatografa de NP, que se utiliza para compuestos polares separados (62), la
fase estacionaria es ms
polar que la fase mvil (63), con la fase mvil est compuesta tpicamente de una
mezcla de
disolventes orgnicos, con la exclusin de agua. Los disolventes orgnicos en la fase
mvil son no polares
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17 | Pgina
e incluyen disolventes tales como hexano o benceno. El relleno de la columna de
cromatografa NP es
por lo general un adsorbente inorgnico, por ejemplo slice.
Alternativamente cromatografa NP tambin se puede utilizar para la separacin de
solutos polares que son
generalmente mal conservado en la cromatografa en fase inversa (64).
2.1.1.2 fase inversa (RP) Cromatografa
Cromatografa RP es una opcin popular para el anlisis HPLC por las siguientes
razones:
yo.
que permite la separacin de muestras en las que los componentes tienen una amplia
gama de

polaridades.
ii.
fases estacionarias no polares unidos son relativamente estables y tienden a ser ms
robusto
y reproducible que para otros modos de HPLC.
iii.
muchas muestras bioqumicas son soluciones acuosas que pueden ser inyectados
directamente en
de la columna sin la necesidad de preparacin de la muestra por extraccin (65).
En la cromatografa RP la fase estacionaria es no polar en la naturaleza y en la mayora
de los casos la base de slice es
cubierto con qumicamente unidos n cadenas de alcano u otros grupos tales como C
18
H
37
(Octadecil), C
8
H
17
(Octil) o C
6
H
5
(Fenil) fases (66).
Las fases mviles utilizadas en cromatografa RP son generalmente muy polar y
normalmente comprendida
de agua de grado HPLC en combinacin con metanol (MeOH), acetonitrilo (ACN) o
isopropanol; de esta
facilita la elucin de los analitos polares en lugar de no polares.
2.1.1.3 intercambio inico HPLC
Cromatografa de intercambio inico implica la sustitucin de uno especies inicas
ubicadas en el estacionaria
de fase para otro ion en la muestra (62). La fase estacionaria es o bien cido, que
contienen a menudo
grupos de cido carbnico o sulfnico que actan como intercambiadores de cationes, o
alternativamente, pueden estar comprendidos
de una fase estacionaria bsica compuesta de grupos amina que facilitan el intercambio
de aniones. En el caso de
de intercambio aninico, la superficie lleva una carga positiva neta, designado como R
+
. Si una fase mvil
(En el que estn presentes aniones) se utiliza el sitio de intercambio atraiga y mantenga
un contra-in negativo o
Y
. Aniones en la muestra a analizar, X
, A continuacin, puede ser intercambiada con el contra-in, Y
como la

fase mvil y muestra a analizar fluye a travs de la columna (62).


En contraste, el intercambio de cationes puede ocurrir cuando la superficie de la matriz
lleva una neta negativa
cargo, R
y los contra-iones son cationes, Y
+
que ser canjeado por cationes, X
+
, En la muestra
matriz (67).
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Intercambios de aniones y cationes estn representadas por la ecuacin 2.1 y la ecuacin
2.2, respectivamente.
R
+
Y
+X
R
+
X
+Y
Ecuacin 2.1
R
Y
+
+X
+
R
X
+
+Y
+
Ecuacin 2.2
2.1.1.4 Tamao Cromatografa de exclusin
Cromatografa de exclusin es una tcnica cromatogrfica en la cual las separaciones
que se producen son
debido a diferencias en los pesos moleculares de los solutos que han de ser separados
(68). Los solutos con
pesos moleculares ms grandes normalmente eluyen en una fase temprana, ya que la
fase estacionaria es por lo general un material

con pequeas anchuras de poro. Los analitos de menor dimensin tendrn un mayor
espacio disponible para
transporte a travs de la columna que las molculas ms grandes que se eluyeron en
primer lugar (66; 69).
Cromatografa de exclusin se utiliz inicialmente para fraccionar polmeros de origen
natural en acuosa
solucin, pero se ha aplicado ms recientemente para el anlisis de polmeros sintticos
(70).
2.2 EXAMEN DE LOS MTODOS HPLC UTILIZADO PARA EL ANLISIS DE
SC
Antes del desarrollo de un mtodo de HPLC para el anlisis de SC, una revisin de la
literatura era
emprendido. Los aspectos relevantes de los mtodos de HPLC publicados para el
anlisis de la SC es
resumen en la Tabla 2.1.
El anlisis de SC en el plasma humano, formas de dosificacin farmacuticas y de
materia prima ha sido
alcanzado tpicamente por el uso de octadecilo o C
18
columnas de fase inversa y deteccin UV ha sido
la opcin preferida para el anlisis (25; 71-76).
El modificador orgnico de eleccin es ACN. Esto es debido al hecho de que exhibe
ACN UV favorable
transmitancia a longitudes de onda bajas, es polar, y es menos viscoso que el metanol
(67). La orgnica
contenido de modificador es generalmente alta, con el% de ACN v / v que vara desde
45 hasta 70% v / v.
Todos los mtodos descritos en la revisin de la literatura han tiempos de ejecucin de
menos de 10 minutos, as como muchos
de los mtodos de informacin el uso exitoso de un patrn interno (25; 71; 72; 77).
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Tabla 2.1 Resumen de los mtodos analticos desarrollados para el anlisis de SC en
diferentes matrices
Fase Estacionaria
Matriz de la muestra
Fase Mvil
Caudal
(Ml / min)
Deteccin
Tiempo De Retencin
(Min)
Interna
Estndar
Referencia
RP-C
18
(Waters) 5m, 3.9
x300mm Identificacin

Materia prima y
Las formas de dosificacin
MeOH: agua: ACN (60:20:20,
v / v / v) ajustado con
cido actico glacial 0,1%
0.5
UV, 290 nm
4.2
Cinarizina
(71)
Phenomenex Luna C18
5m, Identificacin 150x4.6mm
Plasma Humano
ACN: agua (45:55, v / v)
1
UV, 220 nm
7.2
Fenobarbital
Sodio
(72)
Nucleosil C
18
5m ,
Identificacin del 50x4.6mm
Plasma Humano
MeOH: amonio 10 mM
pH 7,0 de etilo (85:15,
v / v)
0.7
1.63
Diazepam
(25)
ChromLith C
18
(Merk)
5m, Identificacin 100x4.6mm
Las formas de dosificacin
ACN: agua (60:40, v / v)
2
UV, 292nm
0.69
(73)
Inertsil C
18
, 5m,
Identificacin del 150x4.6mm
Las formas de dosificacin
ACN: tampn fosfato

(70:30, v / v, pH 7,0)
0.8
UV, 228 nm
4,087
(74)
RP-C
18
, 5m, 250x4.6mm
identificacin
Las formas de dosificacin
ACN: tampn fosfato
(60:40, v / v)
1
UV, 225nm
6,083
(75)
RP-C
18
, 5m, 250x4.6mm
identificacin
Materia Prima
ACN: 0,05 M tampn fosfato
(70:30, v / v)
1
UV, 230 nm
5.29
(76)
LiChrospher C
18
, 5m,
Identificacin del 250x4.6mm
Materia prima y
Las formas de dosificacin
ACN: agua (52:48, v / v)
1
UV, 245 nm
7.17
Piroxicam
(77)
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2.3 EXPERIMENTAL
2.3.1 Materiales y reactivos
SC fue adquirido de MTT Farmacia y Biotecnologa Co., Ltd (Shanghai, China) y
diazepam
se adquiri de Sigma Aldrich (Missouri, Estados Unidos de Amrica).

ACN (UV 200 nm de corte) y MeOH (corte UV 215 nm) fueron adquiridos de Romnil
Ltd
(Waterbeach, Reino Unido). Lentejas de hidrxido de sodio y ortofosfato de
dihidrgeno de potasio
fueron adquiridos de Merck Chemicals Ltd (Gauteng, Sudfrica). El perxido de
hidrgeno 30% v / v fue
comprado en una farmacia local.
Agua de grado HPLC para la preparacin de la fase mvil y la muestra se purific
usando un agua Milli-RO15
Sistema de purificacin (Millipore Co., Massachusetts, Estados Unidos de Amrica) que
consista en una
Cartucho de Super C de carbono, dos cartuchos de intercambio inico-X y un
cartucho de Organex-Q. Antes de
utilizar, el agua se filtr a travs de un filtro de Millipak 0.22m (Millipore Co.,
Milford, Massachusetts,
Estados Unidos de Amrica).
2.3.2 sistema HPLC
El sistema de HPLC consisti modular de un mdulo de suministro de disolvente doble
pistn Modelo P100 (Thermo
Separation Products, San Jos, California, EE.UU.), un inyector automtico modelo
AS100 (Thermo Separation
Productos, San Jos, California, EE.UU.) equipado con un Rheodyne

Modelo 7010 inyector (Rheodyne,


Reno, Nevada, EE.UU.) con un volumen de 20 l lazo fijo y un hermticos

250 l Modelo 1725 jeringa


(Hamilton Co., Reno, Nevada, Estados Unidos de Amrica).
A Modelo lineal 6200-9060 UV / Vis-500 detectores (Linear Instrument Co., Irvine,
California, EE.UU.)
se utiliz para la deteccin y recopilacin de datos se logr utilizando un Spectra
Physics SP 4600 integrador
(Separation Products Thermo, San Jos, California, EE.UU.). La separacin se realiz
en una
Phenomenex

Luna C
18
(2) 5m, 150 x 4,6 mm ID mantuvo a 22 0,5 C
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21 | Pgina
Seleccin 2.3.2.1 Columna
La fase estacionaria o columna puede ser descrito como el "corazn" de una separacin
por HPLC como la columna
es la ubicacin donde se produce la separacin .Es es esencial que, para el desarrollo de
un reproducible
y el mtodo analtico robusto, se selecciona una fase estacionaria adecuada para su uso
(67).

La seleccin de una columna adecuada para el anlisis de RP-HPLC depende de las


propiedades fsico-qumicas
propiedades del analito de inters ya que estos determinan la magnitud de las fuerzas
interactivas entre
el analito y la fase estacionaria durante el proceso de separacin (67; 70).
Es evidente que todas las fases estacionarias reportados para el anlisis HPLC de SC
son ms propensos a ser C
18
basado,
ya que son estables y debido al hecho de que son hidrfobos. En consecuencia, son
verstiles y
se puede aplicar al anlisis de una amplia gama de molculas (65; 78).
2.3.2.2 Norma Interna
La precisin de un mtodo de HPLC es dependiente de un nmero de factores,
incluyendo la exactitud con la
que las muestras se preparan, la precisin instrumental y mtodo de robustez (79). Un
enfoque comn
utilizan para garantizar la exactitud de un mtodo es la inclusin y el uso de un patrn
interno (IS) (59).
Un SI debe ser:
yo.
bien resuelto a partir del compuesto de inters y otros picos que pueden aparecer en la
cromatograma.
ii.
retencin de similar a la de el compuesto de inters.
iii.
no estar presente en la muestra original.
iv.
similar y imitan el analito en los pasos de preparacin de muestras.
v.
estable y no reactivo con el compuesto de inters, as como con la fase mvil (67).
Las alturas o reas de picos son respuestas que se miden en la cromatografa
cuantitativa. Ecuacin
2.3 representa a modo de ejemplo una relacin proporcional entre la altura del pico y un
factor tal como
volumen de inyeccin. Mediante el uso de un SI, los errores debidos a los cambios de
columna pueden ser negados (79).
Pgina 46
22 | Pgina
Ecuacin 2.3
En Donde,
H = altura del pico
t
o=
el tiempo de la columna de muertos
= el tiempo de inyeccin determinado por la relacin entre el volumen de la inyeccin
(V
inj
)

F = caudal
C = la concentracin de soluto
N = eficiencia de la columna
k '= factor de retencin.
Si se utiliza un SI, se puede calcular una proporcin de la altura del pico de inters y la
del pico se
(79) utilizando la Ecuacin 2.4.
Ecuacin 2.4
En Donde,
H
j
= Altura del pico de soluto de inters
H
yo
= Altura del pico del patrn interno
C
j
= Concentracin de soluto de inters
C
yo
= Concentracin de patrn interno
k'
j
= Factor de retencin de soluto de inters
k'
yo
= Factor de retencin del patrn interno
Tal como se define en la Ecuacin 2.4, el PHR es el cociente de concentracin de soluto
y el se corrige
el factor de retencin. El uso de la tcnica es para el clculo de PHR elimina la
posibilidad
de un cambio en el caudal o volumen de inyeccin que afecta a la separacin, y por lo
tanto produce ms
datos precisos y reproducibles.
Diazepam (DZ) se seleccion como el patrn interno, ya que no eluyen a un tiempo de
retencin similar a
la de SC, es de fcil acceso y se ha aplicado con xito a los mtodos para la
cuantificacin de
SC (25).
Pgina 47
23 | Pgina
2.3.2.3 Preparacin de las soluciones de archivo
Las soluciones madre de Carolina del Sur (100g / ml) y es (100g / ml) se prepararon
pesando con precisin
aproximadamente 10 mg de cada compuesto utilizando un Modelo AG135 Mettler
Toledo (Mettler Instruments,
Zurich, Suiza) de carga superior balanza analtica y cuantitativamente transferido a
100ml separada

Un grado matraces aforados. Los compuestos se disolvieron en una ACN: mezcla de


agua en una proporcin de
55:45 y se someti a ultrasonidos durante dos minutos con un bao de modelo B-12
ultrasnico (Branson Limpieza
Equipment Co., Shelton, Connecticut, Estados Unidos de Amrica). Las alcuotas de 20,
30, 70, 120, 150,
170 y 200l de solucin madre SC fueron trasladados a separar matraces de 10 ml de
categora A en
se haba aadido que 25 l de la solucin es. Las soluciones resultantes se diluyeron en
serie, usando una
55:45 ACN: mezcla de agua para producir soluciones que tenan concentraciones de SC
de 0,2, 0,3, 0,7, 1,2, 1,5,
1.7 y 2g / ml y que para el IS de 0.25g / ml
.
2.3.2.4 Seleccin de fase mvil
La fase mvil fue seleccionado por la variacin de la concentracin de ACN utilizado en
el mtodo y
determinar el tiempo que se tom para el pico que aparezca en el cromatograma. Un
tiempo adecuado
requiere un tiempo en que no exceda de 10 minutos, pero un tiempo despus de tres
minutos despus de la inyeccin de la
la muestra de manera que no interfiera con el frente del disolvente.
2.3.2.5 Preparacin de la fase mvil
La fase mvil estaba compuesta de ACN: agua en una relacin de 55:45% v / v. Antes
de utilizar el mvil
fase se desgasific bajo vaco usando un modelo A-25 Eyela aspirador (Tokio
RIKAKIKAI Co.,
Tokio, Japn) y se filtr a travs de un filtro de membrana Durapore HVLP 0.45m
(Millipore Co.,
Milford, Massachusetts, Estados Unidos de Amrica).
2.4 Resultados y discusin
2.4.1 Efecto de Disolvente Orgnico Composicin
La composicin inicial de la fase mvil, seleccionado para la evaluacin era ACN: agua
en una proporcin de 45:55 v / v,
que se bas en datos de la literatura (72). A medida que aumenta el contenido del
disolvente orgnico hubo una
disminucin de los tiempos de retencin de ambos SC y la SI (Figura 2.1). A
concentraciones ms bajas de ACN
no haba necesidad de un tiempo de ejecucin de anlisis ms largo; este problema se
resolvi mediante el aumento de la cantidad de
ACN en la fase mvil. Acortar el tiempo de ejecucin de anlisis significa que ms
muestras pueden ser
analizada en un periodo de tiempo especificado, aumentando as la eficiencia del
mtodo.
Pgina 48
24 | Pgina
El tiempo de retencin ms corto (R
t
) Para ambos analitos es debido al hecho de que un aumento en el% v / v de

ACN en la fase mvil disminuye la polaridad de la fase mvil, por lo tanto conduce a
preferencial
particin del compuesto en esta fase en oposicin a la interaccin con la fase
estacionaria. Los Las
disolvente orgnico compite con las molculas de fase unida para atraer el analito y, en
general, la
mayor es la proporcin de modificador orgnico en una fase mvil, ms corto es el R
t
del analito (s) de
inters (67).
Una composicin de fase mvil de 45% v / v ACN produce una separacin para los que
los tiempos de retencin para
SC y el IS eran 6 y 12,8 minutos, respectivamente. Esto no se consider adecuado como
mtodos con
tiempos de ejecucin de <10 minutos se consideran apropiados para su uso en nuestro
laboratorio. Cuando el% v / v ACN
fue> 60% el tiempo de retencin para el SC fue corta y el pico no se resolvi claramente
a partir del disolvente
frente. Tras una serie de experimentos, una fase mvil de ACN: agua en una proporcin
de 55: 45% v / v fue
seleccionado para su uso; el R
t
de SC y el IS eran 3,6 y 6 minutos, respectivamente.
Figura 2.1 El efecto del contenido de disolvente orgnico en el R
t
tiempo de SC y el IS
0
2
4
6
8
10
12
14
40
45
50
55
60
65
70
R
e
te
n
cin
Ti
m
e
(

m
yo
n
)
Porcentaje de acetonitrilo,% v / v
Citrato de Sildenafil
Diazepam
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25 | Pgina
2.4.2 Efecto de la velocidad de flujo
Como era de esperar, un aumento en la tasa de flujo dio como resultado un menor R
t
para SC (Figura 2.2). Obviamente, como la tasa
del movimiento de la muestra aumenta, es tiempo de retencin en las disminuciones de
las columnas.
La desventaja principal de utilizar un caudal elevado es que la presin posterior de la
bomba es
aumento que a su vez puede dar lugar a una vida de la columna ms corta y un mayor
desgaste y el rasgn en la HPLC
sistema. Adems, el uso de un aumento de las tasas de flujo a aumentar el consumo de
fase mvil
que es, en s mismo, no rentable.
Una velocidad de flujo de 1 ml min fue seleccionado / para su uso ya que esto
proporciona suficiente presin de trabajo, as como
R adecuada
t
con ambos picos de inters eluyendo en menos de 10 minutos. El aumento de las
velocidades de flujo por encima de
1 ml / min no parecen reducir an ms el R
t
en ningn grado significativo.
Figura 2.2 El efecto de la velocidad de flujo en el R
t
de SC y el IS
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0.5
0.7
0.9
1.1

1.3
1.5
R
e
te
n
cin
Ti
m
e
(
m
yo
n
)
Caudal (min)
Citrato de Sildenafil
Diazepam
Pgina 50
26 | Pgina
2.4.3 Condiciones cromatogrficas
Las condiciones cromatogrficas finales seleccionados para su uso para el anlisis de
SC se resumen en la Tabla
2.2.
Como puede verse en la Figura 2.3, el cromatograma resultante muestra una clara
separacin de SC de la
Es as como el frente del disolvente. El pico SC tambin mostr un mnimo de relaves
asegurando as exacta
Se obtuvieron resultados para la medicin de la altura del pico o rea.
Tabla 2.2 Condiciones cromatogrficas para el anlisis de SC.
Columna
Phenomenex Luna C
18
(2) 5m, 150 x4.6mm
Caudal
1 ml / min
El volumen de inyeccin
20L
Deteccin
245 nm
La Temperatura
22 C
Fase mvil
ACN: agua (55:45)% v / v
Operando contrapresin
925 psi
La sensibilidad del detector
0.005 AUFS
Velocidad del grfico

2,5 mm / min
Figura 2.3 Cromatograma tpico que muestra la separacin de SC (2 mg / ml) e IS (0,25
g / ml)
Pgina 51
27 | Pgina
VALIDACIN 2.5 MTODO
2.5.1 Introduccin
La validacin de un mtodo de HPLC incorpora los siguientes requisitos: confirmacin
de la
proceso por medio de estudios experimentales, y asegurar que el rendimiento del
mtodo analtico
cumple con los estndares de exactitud y precisin necesarias para lograr un lmite de
incertidumbre aceptable (80).
La importancia de validar el mtodo de HPLC propuesta es garantizar la fiabilidad y la
reproducibilidad de los resultados generados al utilizar ese mtodo, incluso cuando se
lleva a cabo por diferentes
los operadores que utilizan el mismo equipo analtico.
Aunque un aspecto importante del proceso de validacin es garantizar la aceptabilidad
del mtodo
que ha sido desarrollado, tambin es investigar el mtodo a fondo para determinar los
lmites de
permitido la variabilidad de las condiciones para lograr un resultado deseado durante el
anlisis (59; 67).
2.5.2 Linealidad y Rango
La linealidad de un mtodo analtico describe la capacidad de que el mtodo para
producir resultados que sean
directamente proporcional a la concentracin de un API en una serie de muestras de
calibracin (81). Linealidad
experimentos se realizan tpicamente en un amplio intervalo de concentracin, ya que
este enfoque infunde
la confianza en la precisin de los resultados (82). El rango que se selecciona sin
embargo, no debe ser
irrealmente amplio, ya que esto puede resultar en el rechazo de un mtodo que slo
exhibe linealidad en un
estrecho rango de concentraciones (81).
La aceptabilidad de los datos linealidad generalmente se basa en una investigacin del
coeficiente de correlacin
(R
2
) Para una curva de calibracin con un R
2
valor> 0,99 generalmente se considera como prueba de una
ajuste aceptable de la lnea de regresin a los datos experimentales derivados (64).
La linealidad del mtodo se estableci mediante el trazado de las relaciones medias de
pico de altura (PHR) de SC
y el IS frente a la concentracin conocida de muestras de calibracin. Estos datos se
resumen en la
Tabla 2.3.

Pgina 52
28 | Pgina
Tabla 2.3 linealidad y precisin de datos para el anlisis de SC
Concentracin
g / ml
(N = 5)
Promedio de altura de pico
% RSD
0.2
0,22 0,003
1.33
0.3
0,33 0,005
1.54
0.7
0,73 0,018
2.42
1.2
1,20 0,007
0.57
1.5
1,49 0,015
1.01
1.7
1,69 0,018
1.07
2
2,04 0,013
0.63
La curva de calibracin resultante se representa en la figura 2.4 y la ecuacin para la
lnea era
y = 1.0161x + 0,0298 con una R
2
valor de 0,9992 lo que indica que el mtodo fue lineal en el
rango de concentracin de 0,2-2 mg / ml.
Figura 2.4 Curva de calibracin para SC
2.5.3 Precisin
La precisin es definida como "el grado de acuerdo entre los resultados de las pruebas
individuales cuando el procedimiento es
aplicado varias veces para el muestreo mltiple de una muestra homognea "(67). Esto
indica el grado de
error aleatorio con un mtodo analtico (83).
0
0.5
1
1.5
2
2.5
0
0.5

1
1.5
2
2.5
El Pico
H
e
yo
g
h
t
R
aci
Concentracin (g / ml)
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29 | Pgina
La Conferencia Internacional de Armonizacin (ICH) (84) define tres (3) diferentes
clases de
a saber precisin., precisin intra-ensayo o repetibilidad, precisin intermedia y
reproducibilidad o
robustez (84).
La precisin se expresa por la desviacin estndar relativa (RSD) de un conjunto de
datos. Por lo tanto, si un conjunto de n
las mediciones se realizaron en una muestra, el valor medio obtenido se define mediante
la ecuacin 2.5.
En Donde,
x
yo
= mediciones individuales,
n = nmero de mediciones.
La desviacin estndar puede calcularse entonces utilizando la ecuacin 2.6.
La RSD% puede calcularse utilizando la Ecuacin 2.7.
Ecuacin 2.7
En estos estudios el lmite de% RSD se fij en 5%.
2.5.3.1 Intra-Da de precisin o repetibilidad
La repetibilidad es una indicacin de la precisin de un mtodo utilizado en las mismas
condiciones de operacin
en un corto perodo de tiempo (85). Un mnimo de nueve determinaciones cubriendo el
especificado
Se requieren rango de concentracin para los estudios de repetibilidad (67; 85).
Repetibilidad se midi mediante la inyeccin de muestras (n = 5) para obtener una
relacin media de altura de pico y
el clculo de la RSD% para cada concentracin. Las muestras se seleccionan de manera
que cubre baja, media y
altas concentraciones de la gama de calibracin. Los resultados se resumen en la Tabla
2.4.
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Tabla 2.4 datos de precisin Intradiarias para SC


Concentracin (g / ml) Pico relacin altura
(N = 5)
Desviacin estndar% RSD
0.25
0,270
0,001
0,476
1
1,100
0,007
0,652
1.9
1,933
0,030
1,569
Como puede verse en los resultados resumidos en la Tabla 2.4, todas las pruebas tenan
valores de RSD de menos de 2%
lo que indica que el mtodo de HPLC propuesto se puede repetir con precisin.
2.5.3.2 Inter-Da Precision o precisin intermedia
La precisin intermedia de un mtodo expresa su precisin bajo diferentes condiciones
de laboratorio.
Estas condiciones pueden incluir el anlisis en das diferentes, el uso del mtodo por
diferentes analistas, o
uso de diferentes instrumentos. La precisin intermedia de este mtodo se evalu
mediante la inyeccin de
muestras (n = 5) para determinar el PHR y RSD% promedio en tres das consecutivos.
Tabla 2.5 Inter-da de precisin para SC
Da
Concentracin (g / ml)
Concentracin media
determinado (g / ml)
% RSD
1
0.25
0,252 0,017
1,569
1.00
1,08 0,012
0,652
1.90
1,91 0,010
0,476
2
0.25
0,238 0,031
3,533
1.00
1,033 0,016
1,556

1.90
1,93 0,037
0,235
3
0.25
0,241 0,017
3,825
1.00
1,022 0,023
0,439
1.90
1,969 0,016
2,154
Tabla 2.5 resume los resultados de precisin inter-da generados utilizando el mtodo
HPLC propuesto. Al Igual
se puede ver en los resultados, el% RSD calculado nunca supera el lmite de laboratorio
conjunto de 5%
lo que indica que el mtodo es capaz de producir resultados precisos durante un largo
perodo de tiempo.
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2.5.3.3. Reproducibilidad
La reproducibilidad de un mtodo se refiere a la precisin del mtodo propuesto cuando
se utiliza en diferentes
laboratorios. Esto es necesario cuando se requiere la estandarizacin del mtodo para la
colaboracin
estudios de investigacin. Para los fines de esta investigacin, los estudios de
reproducibilidad no se realizaron como la
mtodo propuesto slo fue diseado para su uso en el mismo laboratorio, realizada por
el mismo analista
utilizando el mismo sistema de anlisis.
2.5.4 Precisin
Las directrices de la ICH definen la precisin de un mtodo de anlisis como la cercana
entre los valores
aceptado como valores reales y los valores obtenidos experimentalmente, para que la
muestra (86). La precisin puede ser
reportado como el porcentaje de recuperacin de muestras analizadas utilizando el
mtodo analtico propuesto.
Porcentaje de polarizacin tambin se puede utilizar para determinar el grado de
desviacin de un resultado para una muestra de la
verdadero valor para esa muestra particular. Cuanto ms cerca el porcentaje de
recuperacin de muestras analizadas es
100%, y el ms bajo es el valor de% Bias, es considerado el ms preciso del mtodo
analtico.
La precisin se evalu en tres niveles, a saber. bajas concentraciones de muestra de alta,
media y para garantizar
precisin en el rango de concentraciones bajo investigacin. Una tolerancia del 5% se
fij para el%
RSD para la precisin y el lmite para% Bias se fij en <5%.

Todos los valores de% RSD fueron <2%, lo que cumple con los lmites establecidos en
muchas industrias farmacuticas,
lo que indica que el mtodo era exacta (87). Resultados para estudios de precisin se
resumen en la Tabla
2.6.
Tabla 2.6 Datos de exactitud de los SC
Teortico
Concentracin
g / ml
Real
Concentracin
g / ml
% RSD% Bias
0.25
0.24
0.48
-4.53
1.0
1.02
0.65
2.43
1.9
1.81
1.57
-4.91
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2.5.5 Especificidad
La especificidad de un mtodo analtico se define como su capacidad de medir con
precisin la
concentracin de un analito en una muestra, en la presencia de impurezas o excipientes
farmacuticos
(88).
Estudios de especificidad son un aspecto crucial de un mtodo HPLC: si un mtodo no
tiene la capacidad para producir
picos de la muestra que se resuelven claramente de interferencia (s) a partir de otros
materiales, la exactitud de la
mtodo es susceptible de comprometer la exactitud de los resultados generales.
Ensayos de especificidad se llevaron a cabo por comparacin de cromatogramas
desarrollado a partir del anlisis de una
solucin estndar de SC y el SI y resultados basados en el anlisis de disponible
comercialmente SC
comprimidos.
Los picos de inters se resuelvan adecuadamente, como se muestra en la Figura 2.5, y se
observ que no
hubo otros picos presentes en el cromatograma lo que sugiere que el mtodo propuesto
puede ser
considerado especfico para el anlisis de SC.
Figura 2.5 selectividad de los picos del cromatograma

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2.5.6 Lmites de cuantificacin (LC) y deteccin (LOD)
El lmite de cuantificacin de un mtodo analtico es la concentracin ms baja de un
analito que puede medirse con
exactitud y precisin aceptables (64). LOD se define por las directrices de la ICH como
la cantidad ms baja
de analito que puede ser detectada, que no puede sin embargo ser cuantificado a un
valor exacto (89).
Paino y Moore (90) describen cuatro enfoques para establecer el lmite de cuantificacin
y LOD de una analtica
mtodo. stas incluyen:
yo.
la determinacin de la concentracin ms baja de la que el RSD% 5%,
ii.
el trazado de la desviacin estndar frente a la concentracin,
iii.
establecer un intervalo de confianza para la lnea de mejor ajuste, o
iv.
uso de la seal a los enfoques de relacin de ruido.
La Farmacopea de los Estados Unidos (USP) recomienda el uso de seal a ruido a
evaluaciones
establecer el lmite de cuantificacin y LOD asociado a un mtodo en particular. Seal a
ruido mtodos
comparar las seales obtenidas a partir de muestras de baja concentracin y conocidos
por los blanco
soluciones (80). Relacin seal-ruido de 10: 1 y 3: 1 se considera adecuado para el
establecimiento de la
LOQ y LOD de un mtodo, respectivamente (80; 81).
Esta tcnica es difcil de reproducir ya que se basa en la respuesta de un detector
especfico y
diferentes detectores producen seal de diversa a ruido. As, para los fines de esta
investigacin, el
enfoque de usar la concentracin ms baja para el que se <se utiliz el RSD% 5%.
Muestras de
conocido y baja concentracin se inyectaron (n = 5) y la concentracin ms baja que
produca
datos de precisin en el que fue <5% se seleccion la RSD% como el lmite de
cuantificacin. Luego se calcul el LOD
como la concentracin a la que un tercio que se consider ser el LOQ (90).
Usando los mtodos anteriores, el lmite de cuantificacin y los valores de LOD se
establecieron como 0.2g / ml y 0.06g / ml,
respectivamente.
2.5.7 Estudios de degradacin forzadas
Estudios de degradacin forzadas se realizan generalmente para demostrar la
especificidad de un anlisis
mtodo en el desarrollo de un ensayo de HPLC indicador de la estabilidad. Estos
estudios proporcionan informacin sobre la

posibles vas de degradacin, as como productos de degradacin que podran formarse


despus de la
almacenamiento de formas de dosificacin que contienen el analito de inters (91).
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Estudios de degradacin forzosos se llevan a cabo en diferentes condiciones,
incluyendo, hidroltica, fotoltica,
cidos, bsicos y el medio ambiente de calor y al menos 10% del analito debera
degradar para asegurar mtodo
se consigue la optimizacin (92).
2.5.7.1 Mtodos
Cromatogramas tpicos de las muestras de SC recin preparadas se compararon con
cromatogramas
desarrollado siguiendo los estudios de degradacin. Las directrices de la ICH afirman
que el anlisis de la degradacin
productos deben ser analizados cuantitativa y cualitativamente, sin embargo, para los
efectos del presente
la investigacin, los picos slo se evaluaron cualitativamente.
2.5.7.1.1 Preparacin de la muestra
Aproximadamente 10 mg de SC se pes y se transfieren a un aforado de grado 10ml
precisin
matraz. Con la excepcin de las muestras sometidas a estudios de degradacin
oxidativa, SC se disolvi
y hasta el volumen en un medio especfico para ese estudio de degradacin, para
producir soluciones de
aproximadamente 1 mg / ml.
2.5.7.1.1.1 degradacin oxidativa
SC es segn se informa susceptible a la degradacin oxidativa (74). Por lo tanto
muestras se prepararon
pesaje y la transferencia de aproximadamente 10 mg SC en un matraz volumtrico de
grado A y disolviendo
la muestra en la fase mvil. Una parte alcuota de 2 ml de 30% v / v H
2
O
2
se aadi a la muestra y la mezcla de
se calent a reflujo durante 10 horas a 50 0,5 C. Las alcuotas (20L) fueron
cosechadas por hora y se transfieren a un
matraz aforado seguido por la adicin de 13 l de solucin se prepara como se describe
en el 2.3.2.3
y las muestras se hicieron hasta el volumen con fase mvil antes de que se aadi
anlisis.
2.5.7.1.1.2 Degradacin lcali
Una solucin 0,1 M de NaOH se prepar pesando grnulos de NaOH 0,4 g que fueron
transferidos a un Agrado matraz aforado de 100 ml y se disolvi en agua destilada. La solucin se someti
a ultrasonidos durante 5
minutos para asegurar que todas las pastillas haban disuelto y completar hasta el
volumen con agua destilada.

Aproximadamente 10 mg de SC se pes y se transfiere a un aforado de grado 10 ml con


precisin
matraz y se completa el volumen con 0,1 M NaOH. La muestra se someti a reflujo
durante 10 horas a 50 0,5 C.
Las alcuotas (20L) fueron cosechadas por hora y se transfieren a un matraz aforado
despus de lo cual 13L de la
Es la solucin preparada como se describe in 2.3.2.3 y luego hasta el volumen con la
fase mvil antes de
anlisis. .
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2.5.7.1.1.3 Degradacin cida
Una solucin de HCl 0,1 M se prepar mediante la transferencia de 833l HCl en un
matraz volumtrico de grado y Adiluir y que componen el volumen con agua destilada. Aproximadamente 10 mg de SC
se pesaron
transferido a un matraz aforado de 10 ml A-grado y se completa el volumen con 0,1 M
HCl. La muestra
se someti a reflujo durante 10 horas a 50 0,5 C. Alcuotas de muestra se recogieron
tanto antes de reflujo y cada
hora durante el proceso de reflujo. Las alcuotas se transfirieron a un matraz
volumtrico y 13 l de la
IS fue agregado como se describe en 2.3.2.3. Las muestras se hicieron hasta el
volumen con una solucin de
acetonitrilo y agua (55:45).
2.5.7.1.1.4 degradacin fotoltica
Aproximadamente 10 mg de SC se pes y se transfieren a un matraz aforado de 10 ml
de grado. Los Las
muestra se lleva a volumen con agua y expuesto a la luz solar durante 10 horas.
Alcuotas de muestra
(20L) se tomaron antes y cada hora durante la exposicin y se diluy con 13L de IS
como se describe
en 2.3.2.3 y se completa el volumen con una solucin de acetonitrilo y agua (55:45).
2.5.7.1.1.5 degradacin trmica
Aproximadamente 10 mg de SC se pes y se transfiere a un matraz volumtrico de un
grado. La muestra
se hizo hasta el volumen con agua y se calienta a 50 0,5 C bajo condiciones de
reflujo durante 10 horas. Muestra
alcuotas (20L) fueron tomadas tanto antes y durante la exposicin y se diluyeron con
13L de IS como
descrito en 2.3.2.3 y se completa el volumen con una solucin de acetonitrilo y agua
(55:45). Si no
Se observ la degradacin se repiti el experimento a una temperatura aumentada de 60
C.
2.5.7.2 Resultados y Discusin
2.5.7.2.1 degradacin oxidativa
Inmediatamente despus de la adicin de H
2
O

2
(Perxido de hidrgeno) dos picos, (indican 'A' y 'B')
se identificaron en tiempos de retencin de 1,4 y 2,5 minutos, respectivamente, como se
muestra en los cromatogramas
en la Figura 2.6. Despus de 10 horas de calentamiento a reflujo de aproximadamente
20% de la SC se mantuvo y otro
pico, (denotado 'C') apareci en un tiempo de retencin de 1,6 minutos. La degradacin
oxidativa apreciable
observado en estos estudios es similar a la observada en otros estudios de estabilidad en
SC (74).
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Figura 2.6 Los cromatogramas siguientes estudios de degradacin oxidativa con SC
despus de 1 hr (I) 5 hrs (II) y 10 hrs
(III)
Los datos resumidos en la Tabla 2.7 refleja que ms del 10 hrs que SC fue expuesto a H
2
O
2
, Haba
una disminucin significativa en el PHR y as demostrar la susceptibilidad de SC a
oxidativo
degradacin
Tabla 2.7 altura de pico de SC y ES
1 hora
5hr
10hr
2,073
1,777
0,434
YO
II
III
Pgina 61
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2.5.7.2.2 La degradacin lcali
El frmaco fue expuesta inicialmente a una solucin 0,1 M de NaOH en condiciones de
reflujo, pero como se muestra en
Figura 2.7, no se observ degradacin perceptible despus de 10 horas de reflujo Este
resultado fue
similar a la reportada despus de un estudio de estabilidad realizado por Aboul-Enein y
Hefnawy (73) que
encontr que el SC disolvi en NaOH 0,1 M y se almacen a temperatura ambiente
durante 24 horas no lo hicieron
degradar apreciablemente.
En situaciones donde se observ degradacin para una muestra especfica, los
experimentos deberan ser

repetido en condiciones de reflujo en un mayor concentraciones molares de la solucin


de reactivo (93).
En consecuencia se prepararon muestras de SC frescas como se describe en 2.5.7.1.1.2
en una solucin 0,2 M de NaOH.
Como puede verse en la Figura 2.8 I, II y III, la nica prueba si es posible degradacin
es que el pico
altura de SC disminuye y no hay otros picos aparecen en los cromatogramas. Hay una
posibilidad de que
los posibles productos de degradacin no absorben radiacin en la longitud de onda de
anlisis o la
productos de degradacin formados podran ser productos no chromorphic o tambin se
han descompuesto a bajos
fracciones de peso molecular lo que sugiere que la deteccin con la espectrometra de
masas puede ser necesario (93)
Figura 2.7 Los cromatogramas desarrollados siguientes reflujo del SC en NaOH 0,1 N
a 1 hora (I) 5 hr (II) y 10 hr
(III)
YO
II
III
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Los datos resumidos en la Tabla 2.8 sugieren que SC es estable en 0,1 M NaOH ya que
no hay significativa
cambiar en el Registro Personal de Salud de Carolina del Sur y la SI. Esto indica que
puede ser necesario que se degrade la droga
en una base molar concentracin ms fuerte para lograr una degradacin significativa.
Tabla 2.8 PHR de SC y ES en condiciones bsicas (NaOH 0,1 M)
1 hora
5hr
10hr
1,967
1,983
1,985
Figura 2.8 Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en 0,2 M NaOH a
1 hora (I) 2 hr (II) y 10 h (III)
YO
II
III
Pgina 63
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Los datos que figuran en la Tabla 2.9 sugieren que cuando SC est expuesto a fuertes
condiciones de degradacin bsica
de SC puede ocurrir ya que hay una disminucin significativa en PHR entre 1 hr y 10 hr
indica una
disminucin significativa de SC presente en la muestra.
Tabla 2. 9 PHR de SC y ES en condiciones bsicas (NaOH 0,2 M)
1 hora

5hr
10hr
2,166
1,506
0,917
2.5.7.2.3 La degradacin cida
En el caso de la degradacin cida, se observ ninguna degradacin despus de 10 horas
como se puede ver en la figura
2.9. Este resultado es similar al observado por Abdoul-Enein (73) que mostr que no
apreciable
degradacin de SC se produjo despus de exponer SC a HCl 0,1 M a temperatura
ambiente durante 24 hrs. Bakshi et
al informa que en el caso donde no se observa ninguna degradacin, la muestra frmaco
debe a reflujo bajo
las concentraciones de cidos ms fuertes (93). Por esta razn se prepararon muestras
frescas como se discute en
2.5.7.1.1.3 y la solucin SC se hicieron hasta el volumen en 0,2 M HCl. Como se ve en
la Figura 2.10 III,
Tras someter a reflujo SC en 0,2 M HCl, el frmaco tiene degradado completamente.
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Figura 2.9 Los cromatogramas que representan la degradacin de SC en HCl 0,1 M a 1
hora (I) 5 hr (II) y 10 h (III)
Los datos mostrados en la Tabla 2.10 indican la estabilidad del SC en HCl 0,1 M ya que
no hay significativa
cambiar en el Registro Personal de Salud de Carolina del Sur y la SI.
Tabla 2.10 PHR de SC y se expone a condiciones cidas (HCl 0,1 M)
1 hora
5hr
10hr
1,054
1,053
1,056
YO
II
III
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Figura 2.10 cromatogramas que representan la degradacin de SC en 0,2 M HCl en 1 hr
(I) 5 hr (II) y 10 h (III)
Los datos resumidos en la Tabla 2.11 muestra que en la presencia de fuertes condiciones
cidas, hay
degradacin significativa del SC y despus de 10 horas no hay pico SC restante.
Tabla 2.11 PHR de SC y se encuentra bajo condiciones cidas (HCl 0,2 M)
1 hora
5hr
10hr
1,496

1,148
Sin SC restante
YO
II
III
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2.5.7.2.4 degradacin fotoltica
Los cromatogramas generados despus de la inyeccin de muestras sometidas a
exposicin a la luz no revelaron
evidencia de degradacin y ninguna disminucin correspondiente en el PHR lo que
sugiere que SC es estable en el
presencia de luz.
Figura 2.11 Los cromatogramas de las muestras tras la exposicin de SC a la luz
durante 1 hr (I) y 10hr (II)
Los datos que figuran en la Tabla 2.12 muestra el hecho de que hay degradacin se
produce despus de SC se exponen a la luz
durante 24 horas ya que no hay cambio en PHR.
Tabla 2.12 PHR de SC y es despus de la exposicin a la luz SC
1 hora
10hr
1,696
1,694
YO
II
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Degradacin 2.5.7.2.5 Heat
Muestra de SC calienta a 50, 60 y 70 C durante 10 horas no revelaron evidencia obvia
de degradacin.
Estos resultados son similares a destacar los estudios que sugeran que SC era estable a
temperaturas elevadas
(74).
Figura 2.12 cromatogramas que representan sin degradacin de SC cuando se expone al
calor a 60 C durante 10 horas (I) y
70C durante 10 horas (II)
Como puede verse a partir de los datos resumidos en la Tabla 2.13 no hay ningn
cambio en las proporciones de altura de pico
SC cuando se expone a temperaturas elevadas que muestran que SC no se degrada en
alto
temperaturas.
YO
II
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Tabla 2.13 PHR de SC y SE despus SC expuesto al calor durante 10 horas
50 C

60 C
1,350
1,368
CONVENIENCIA 2.6 SISTEMA
2.6.1 Introduccin
Se propusieron las pruebas de idoneidad del sistema para su uso por la FDA en 1974
(94). Tras la validacin de un
mtodo particular, pruebas de idoneidad del sistema se debe realizar para verificar la
resolucin y
repetibilidad de un sistema analtico es adecuado para realizar anlisis posteriores (85).
Sistema
pruebas de idoneidad se basan en el concepto de que el equipo, operaciones analticas y
muestras son una
organizacin integrada que se puede evaluar como un todo.
La falta de pruebas de idoneidad del sistema puede ser indicativo de un nmero de
problemas con un mtodo que incluye
el uso de composiciones de fase mvil incorrectos o la preparacin inadecuada de
soluciones estndar. Ella
tambin podra ser una seal de que las fugas pueden estar presentes en un sistema
analtico o que la columna ha degradado
(88). Por lo tanto es una buena prctica para llevar a cabo pruebas de idoneidad del
sistema de forma rutinaria.
2.6.2 Mtodo
A los efectos de esta investigacin pruebas de idoneidad del sistema visual se realizaron.
Comparaciones visuales
se hicieron entre cromatogramas desarrollados a partir de soluciones de ensayo a los
siguientes anlisis de
soluciones estndar. Los cromatogramas de soluciones estndar se derivan ejemplo
cromatogramas
desde el proceso de validacin o pruebas de idoneidad del sistema anteriores (95).
En el clculo adiciones de la resolucin y factor de asimetra tambin puede llevarse a
cabo para garantizar el sistema
idoneidad.
2.6.2.1 Resolucin
La resolucin de un mtodo describe la extensin de la separacin entre los dos picos y
este parmetro
puede calcularse utilizando la Ecuacin 2.8.
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45 | Pgina
En Donde,
Rs
= El factor de resolucin,
V
R1
= El tiempo de retencin del pico 1,
V
R2
= El tiempo de retencin del pico 2,
w

1
= La anchura del pico 1,
w
2
= La anchura del pico 2.
Factores resolucin> 1,5 se consideran aceptables para fines analticos (95).
Clculo del factor de resolucin de cromatogramas result en un factor de 1,6 y muestra
que la
picos se resuelven suficientemente para producir resultados precisos.
2.6.2.2 Factor de cola
Colas de los picos se produce cuando un pico se desva de una forma simtrica
gaussiana o esperado. El Pico
tizn se observa con frecuencia cuando se separan los compuestos bsicos en C
18
fases estacionarias debido a
la interaccin del analito con silanol grupos funcionales situados en la columna
vertebral fase estacionaria (67).
Colas en los picos excesiva es un problema ya que puede disminuir la altura del pico y
por lo tanto producir inexacta
resultados.
Colas de los picos es tambin un problema si picos menores corren pronto despus de
un pico ms grande, por ejemplo, mientras
completar los estudios de estabilidad de indicacin. Es posible que un pico menor
podra estar oculto debajo de la cola
de un pico principal y as reduce la capacidad de un mtodo para facilitar la
cuantificacin de los componentes de
la mezcla que se est analizando.
El factor de asimetra se puede calcular utilizando la ecuacin 2.9.
En Donde,
T
F
= Factor de asimetra,
a = la anchura media del pico de 1 a 5% de la altura del pico,
B = la mitad de la anchura del pico 2 en el 5% de la altura del pico.
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46 | Pgina
Los picos de inters que tienen un factor de relaves <1,5 son adecuados para la
cuantificacin en HPLC. Clculo de
el factor de asimetra revel que se obtuvo el valor de 1.125 lo que sugiere que la fase
mvil
utilizado para esta separacin es adecuada
2.7 CONCLUSIONES
Un mtodo de HPLC de fase inversa para la cuantificacin de SC in vitro se ha
desarrollado, con xito
validado y posteriormente se aplica a las formas de dosificacin anlisis SC.
El uso de una tcnica de anlisis validado es esencial para la recogida de datos fiables.
La principal
finalidad es comprobar que el pico puede ser resuelto claramente de otros picos en el

cromatograma. Resolucin exitosa depende de una serie de diferentes factores,


incluyendo el tipo de
columna y la composicin de la fase mvil.
El mtodo de patrn interno se hizo uso de lo cual la relacin de altura de pico del pico
de inters para
el patrn interno se determina eliminando as los errores de inyeccin a partir de los
resultados y de generacin
datos ms precisos. El estndar interno elegido para el mtodo fue diazepam basa en su
uso en una
anterior estudio SC HPLC.
El mtodo se encontr que era lineal en el intervalo 0,2 - 2g / ml con la curva de
calibracin que tiene una
R
2
valor de 0,999. El mtodo propuesto tiene la exactitud y precisin aceptable y puede ser
utilizado para
el anlisis de SC en formas de dosificacin de materiales y primas. El analito de inters,
Carolina del Sur, y el IS eran
suficientemente separada con un tiempo de retencin de 3,6 y 6 min, respectivamente.
En consecuencia, el mtodo
tiene un relativamente corto tiempo de ejecucin analtica de 7 minutos y es apropiado
para propsitos de control de calidad.
Adems, el mtodo es simple y la fase mvil utilizada para la separacin no requiere
complicados procedimientos de preparacin o componentes.
Estudios de degradacin forzadas revelaron que el mtodo es indicador de la estabilidad
sin picos de interferencia
detectado y por lo tanto el mtodo puede ser aplicado en el desarrollo de formulacin y
estabilidad a largo plazo
estudios de formas de dosificacin que contiene SC.
Pruebas de idoneidad de los parmetros se llevaron a cabo durante la totalidad del
proceso de validacin del mtodo para
asegurar que los resultados que se producen son exactas.
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47 | Pgina
CAPITULO TERCERO
Preformulacin Y EVALUACIN EN POLVO
3.1 INTRODUCCIN
Los requisitos biolgicos y analticos necesarios para el registro de un activo
farmacutico
ingrediente (API), ya sean de origen natural o sinttico son el foco de atencin en el
industria farmacutica. Las cada vez mayores exigencias en cuanto a garantizar la
seguridad, calidad y
eficacia ha hecho que el desarrollo de nuevos medicamentos se caracteriza por los
valores y de ensayo ms altas
contenido de impurezas inferior (96). Sin embargo, la calidad de una forma de
dosificacin no depende slo de la
caractersticas de la sustancia activa, sino tambin en los excipientes utilizados para la
fabricacin de la forma de dosificacin

y muchos problemas de estabilidad observados en el desarrollo de formas de


dosificacin se deben a la coincidencia incorrecta de
excipientes y una API (97).
Estudios de preformulacin son el primer paso en la formulacin racional de una API en
un medicamento utilizable
(98). Estos estudios - que investigan las propiedades fisicoqumicas de la sustancia
farmacolgica, solo y
en combinacin con excipientes - estn diseados para identificar las propiedades que
pueden influir en la formulacin
diseo y mtodo de fabricacin de la forma de dosificacin resultante.
Hay muchas opciones disponibles para un formulador en cuanto a decidir pruebas que
preformulacin
debe completarse en un API. Es tpicamente importante evaluar la solubilidad, pKa,
tamao de partcula
y la morfologa de la API, as como la investigacin de las interacciones potenciales que
pueden ocurrir entre un
API y los excipientes que pueden utilizarse para producir la forma de dosificacin.
Las propiedades fisicoqumicas de SC se discutieron en el captulo uno y en este
captulo la
propiedades fisicoqumicas y moleculares de no slo la API pero los excipientes
potenciales para
inclusin en SC comprimidos bucodispersables fueron investigados para determinar la
influencia que podran tener en
el desarrollo exitoso de los comprimidos de disolucin rpida.
3.1.1 Propiedades fsico-qumicas
3.1.1.1 Tamao y forma de partculas
La forma de una partcula, definido por la morfologa exterior del material, tiene un
impacto significativo
en la distribucin de partculas en un polvo (99). Una descripcin cualitativa de la forma
de polvo
partculas se pueden hacer mediante el uso de trminos descriptivos como "esfrica",
"granular", "cristalino",
"Fibroso" y / o "escamosa" (100).
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La forma de una partcula es un factor importante a tener en cuenta al realizar estudios
de preformulacin como
puede influir en muchas propiedades del polvo crticos, como la fluidez, la
compatibilidad, el contenido
uniformidad y disolucin tasas (101). Las propiedades de flujo de los polvos forman
una parte integral de
estudios de preformulacin, y el diseo de formas de dosificacin oral como parmetros
de control de calidad de prima
materiales y uniformidad del producto deben ser establecidos. Forma de la partcula
juega un papel crucial en la
xito de mezcla, granulacin y otros procesos de fabricacin (102). Formas irregulares
partculas generalmente contribuyen a las propiedades de flujo pobres de un polvo,
mientras que las partculas de polvo esfricas
tienden a exhibir una buena capacidad de flujo (103).

El tamao de las partculas en una mezcla de polvo es generalmente la dimensin ms


grande de la persona
partculas en esa mezcla (103). El tamao de partcula tambin juega un papel
importante en la exitosa mezcla de
polvos y por lo tanto, la uniformidad de contenido de la forma de dosificacin final
(103). Una amplia distribucin de
los tamaos de partcula de polvo resultados en la segregacin, y en ltima instancia, la
falta de uniformidad de formas de dosificacin.
3.1.1.2 Polvo Densidad
3.1.1.2.1 densidad real
Densidad real se define como la densidad del material, exclusiva de los poros o huecos
entre las partculas que
son ms grandes que las dimensiones moleculares o atmicas, en una red cristalina
(104).
La densidad real de excipientes orgnicos tpicamente cae en el rango 1.0-1.6g / cm
3
(103), mientras que el
densidad de excipientes inorgnicos generalmente supera 2,0 g / cm
3
(103). A picnmetro de gas es comnmente
utilizado para determinar la densidad real de polvos.
3.1.1.2.2 Densidad
La densidad aparente de un polvo se calcula utilizando la ecuacin 3.1 y es la masa del
polvo dividido
por el volumen que ocupa el polvo.
Densidad =
s o del polvo (g)
olumen del ml polvo
El volumen del polvo incluye aire situado entre las partculas del polvo (105; 106). Los
Las
la densidad de un polvo depende principalmente del tamao y forma de las partculas,
adems de la
tendencia de las partculas a que se adhieran entre s (104). La densidad aparente de un
polvo es un importante
parmetro ya que se utiliza para establecer el tamao del lote para la fabricacin en un
mezclador especfico y / o
granulador (104).
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La densidad aparente de un material que tambin se utiliza para calcular el ndice de
Carr (CI) que proporciona una indicacin
de la compresibilidad de un polvo y por lo tanto el potencial para su uso como una
formulacin de comprimidos adecuada
componente. Las directrices de CI se resumen en la Tabla 3.1 y son utilizados por
formuladores de evaluar la
fluidez de polvos para la fabricacin de tabletas. En general un ndice bajo es indicativo
de un excelente flujo
propiedades, mientras que un alto ndice de 40 es indicativa de muy mala circulacin.
Tabla 3.1 Directrices ndice de Carr (107)

C rr 's I ndice (%)


Tipo de flujo
5-15
Excelente
12-18
Bueno
18-23
Satisfactorio
23-35
Pobre
35-38
Muy Pobre
40
Extremadamente Pobre
3.1.1.2.3 densidad compactada
La densidad de deposicin de un polvo, calculado utilizando la ecuacin 3.2, es la
relacin de la masa total de una
polvo al volumen ocupado por que el polvo despus de que ha sido compactado o
roscado para una especfica
perodo de tiempo.
Densidad compactada =
s o del polvo (g)
olumen de polvo despus de ser golpeado ligeramente (ml)
Al tocar el polvo elimina pequeos huecos o aire atrapado entre las partculas en una
mezcla en polvo.
La densidad de deposicin se utiliza para calcular la relacin de Hausner (HR), que
tambin proporciona una indicacin de la
propiedades de un polvo de flujo.
3.1.1.3 Angulo de Reposo
La determinacin del ngulo de reposo (AOR) tambin se utiliza evaluar la fluidez de
un polvo.
Con el fin de determinar el AOR de un polvo el material se vierte sobre una superficie
plana donde forma una
montn. Las partculas inicialmente pila, hasta que el ngulo disponible para la adicin
de partculas posteriores a
el montn es lo suficientemente grande para superar la friccin y las partculas se
deslizar hacia abajo la superficie de la pila
hasta que las fuerzas gravitacionales equilibrar las fuerzas inter-partculas, y el
movimiento cesa (107). Los Las
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montn de partculas tiende a formar una forma cnica con los lados de la produccin
de un ngulo entre el montn
la superficie en la que reside el polvo y la superficie libre del polvo conocido como el
ngulo de
reposo, lo cual es indicativo de la cohesin entre las partculas y, por tanto, una medida
indirecta de
la fluidez del polvo (107). Las directrices para AOR se resumen en la Tabla 3.2 con los
valores de <25

siendo el ms deseable y indicativo de buenas propiedades de flujo. Los polvos en la


que constituyente
partculas tienen superficies rugosas e irregulares producen valores altos AOR (108) que
indican la mala circulacin
caractersticas.
Tabla 3.2 ngulo de Directrices Repose (109)
Angulo de Reposo (en grados)
Tipo de flujo
<25
Excelente
25-30
Bueno
30-40
Satisfactorio
> 40
Muy Pobre
3.1.2 propiedades moleculares de la droga
3.1.2.1 El polimorfismo
Un factor importante que se establezcan en los estudios de preformulacin es la forma
cristalina de la API y
si existe el API en ms de una forma polimrfica. Las formas polimrficas de una API
con frecuencia
presente con diferentes propiedades fisicoqumicas, incluyendo el punto de fusin y
solubilidad y otra
factores que influyen en el rendimiento forma de dosificacin (110).
La identificacin de polimorfos se consigue normalmente utilizando rayos X de polvo
de difraccin que permite
la caracterizacin de la forma cristalina de un slido aislado (110). Sin embargo, es
importante que ms
de una tcnica se utiliza para identificar la presencia del polimorfo y tcnicas tales como
Calorimetra Diferencial de Barrido (DSC), anlisis termogravimtrico (TGA),
infrarrojo (IR) o
Espectroscopa Raman y RMN de estado slido (Resonancia Magntica Nuclear) se
utilizan a menudo para lograr
esto (110).
Anhidro SC no tiene ismeros estructurales o formas polimrficas (111), sino una nueva
forma de citrato
sal ha sido recientemente relativa a los estudios de solubilidad de SC a 4 C (111). Esta
"nueva" forma de SC
se ha caracterizado como un hidrato y es conocido como sildenafil hemi-citrato. Se ha
demostrado que
material que no se produce en las condiciones utilizadas para la fabricacin comercial
de SC. Fue tambin
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observ que la diferente estequiometra de la forma de hidrato-hemi citrato evita su
formacin en
almacenamiento de cualquiera de la materia prima o formas de dosificacin slidas
(111).

3.1.3 API-Excipiente Interacciones


La mayor parte de una forma de dosificacin generalmente se compone de excipientes
que se incluyen para facilitar la
fabricacin de un producto. Excipientes histricamente han sido considerados como
soporte inerte para el
medicamentos, sin embargo este punto de vista ha cambiado y excipientes son ahora
reconocidos como componentes que
pueden interactuar con una API para producir la transformacin fsica y / o qumica no
deseada (112).
Las interacciones frmaco-excipiente puede tardar mucho tiempo en manifestarse
durante las pruebas de estabilidad en tiempo real y son
no siempre identificado o predicha por el estrs y / o estudios de preformulacin
fcilmente. Es por ello
importante para un formulador tener conocimiento de la susceptibilidad de una API para
someterse a la degradacin
reacciones mediante la comprensin de la qumica de la molcula que estn tratando.
Estas interacciones no son necesariamente perjudiciales; Tambin puede ser
beneficioso. Drug-excipiente
interacciones suelen estar separados en categoras que se designan las interacciones
fsicas o qumicas
(113).
3.1.3.1 interacciones fsicas API-excipientes
Interacciones fsicas no implican cambios qumicos a una API o excipiente y pueden ser
difciles de
detectar.
Una interaccin fsica beneficiosa puede ocurrir durante la mezcla partculas cuando
pequeas, tpicamente el API,
interactuar con las superficies de las partculas ms grandes (por lo general excipientes)
a travs de fuerzas fsicas.
En consecuencia, una mezcla en polvo ms homogneo se produce (113).
En contraste interacciones fsicas perjudiciales pueden alterar el rendimiento de una
forma de dosificacin. Por Un
ejemplo, una amina primaria puede interactuar con la celulosa microcristalina. Cuando
se lleva a disolucin
en agua, una pequea cantidad del medicamento puede estar unido a la celulosa y no
ser liberado. La
forma de dosificacin que contiene una alta concentracin de API puede no ser un tema
de gran preocupacin, sin embargo, para
formulaciones de dosis bajas, esto puede dar lugar a cambios de disolucin y el fracaso
de lotes (113).
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3.1.3.2 qumicos interacciones API-excipientes
Interacciones qumicas entre una API y un excipiente, impurezas o residuos de un
excipiente puede
ocurrir y son casi siempre perjudicial, como productos de degradacin son propensos a
resultar.
Una de las pocas interacciones API-excipientes conocidos qumicos beneficioso se
produce en asociacin con

nistatina, y excipientes, pectina y glicerina. La combinacin de estos materiales resulta


en
aumento de la actividad teraputica de nistatina y de liberacin prolongada debido a la
formacin de intermolecular
enlaces de hidrgeno entre el grupo funcional hidroxilo de nistatina y la apropiada
funcional
grupos situados en las molculas de excipiente (114).
Un ejemplo de una interaccin API-excipiente basado qumicamente se produce entre
diclofenaco sdico y
el basado en polisacrido, polmero, quitosano. La liberacin de diclofenac es inhibida a
pH bajo, debido a
la formacin de un complejo inico del polmero catinico de drogas y (115).
Muchos API son susceptibles a la degradacin oxidativa. La atorvastatina es uno de
tales compuestos y especial
consideracin debe darse cuando este compuesto se combina con excipientes tales como
slice o ahumada
titania de pirlisis que tiene una capacidad para promover reacciones de degradacin
oxidativa (98).
3.2 MTODO
3.2.1 SEM
Morfologa de las partculas de los materiales se investig mediante un Vega LMU

Microscopio Electrnico de Barrido


(Tescan, Repblica Checoslovaquia). Una pequea cantidad de SC, celulosa
microcristalina (MCC),
manitol, fructosa, crospovidona (CRP), glicolato sdico de almidn (SGE) y sodio
crosmarmellose
(CMS) se espolvore sobre placas de grafito separadas y recubierto, al vaco, con el oro
durante 20 minutos.
Las muestras fueron vistos usando SEM a un voltaje de aceleracin de 20 kV.
3.2.2 Polvo Densidad
Aproximadamente 10 g de SC, MCC, manitol, CRP, SSG y CMS se pesaron y se pasa
por separado
a travs de un tamiz. Los polvos se tamizaron de conformidad con las directrices de la
FDA que afirmar que el
polvos deben ser tamizados con aberturas para romper los aglomerados que pueden
haberse formado durante
almacenamiento (116). Esto debe hacerse con cuidado para evitar el cambio de la
naturaleza del polvo. Cada polvo
a continuacin, se transfiri a un 100ml separada graduada cilindro de medicin de
donde estaba la densidad aparente
determina midiendo el volumen que el polvo de ocupado (V
bk
). La densidad de deposicin de cada
en polvo se determin con la ayuda de una densidad compactada Modelo SVM 203
probado (Erweka GmbH,
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Heueastamm, Alemania) operado a una velocidad de 220 grifos por minuto durante dos
(2) minutos. Siguiendo el
dos minutos de agitacin se ley el volumen del polvo roscados (V
tp
).
La IC, la porosidad y HR se calcularon usando las ecuaciones 3.3, 3.4 y 3.5,
respectivamente.
CI =
tp
bk
tp
x 100
x 100
HR =
tp
bk
En Donde,
= porosidad del polvo
bk
= Densidad aparente, donde v = v
bk
tp
= Densidad compactada donde v = v
tp
CI = ndice de Carr
HR = Hausner
La verdadera densidad del polvo se calcul por la compactacin de los polvos. SC,
MCC, manitol,
CMS, PCR y SSG fueron cada introducen en una matriz de tableta y manual
comprimidas con una compresin
fuerza de 30N para formar 150 mg comprimidos usando un solo puetazo F3 ManestyR
prensa (Mquinas Manesty
Ltd, Liverpool, Reino Unido). Esta fuerza de compresin se selecciona ya que es la
misma fuerza que la
comprimidos son para ser comprimido en en la fabricacin de los comprimidos
bucodispersables (ODT). Mediante el uso de la
misma fuerza de compresin para calcular la densidad real de los materiales utilizados
para formular las tabletas uno puede
determinar si la densidad real tendr un efecto perjudicial en la produccin de una
dosificacin adecuada
formulario. El peso y el volumen de cada comprimido (n = 5) se midieron y se calcul
la densidad real
utilizando la Ecuacin 3.6.
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=
m
v
En Donde,

= De nsity (g / ml)
m = masa de polvo (g)
v = volumen ocupado por el polvo (ml)
3.2.3 Angulo de Reposo
El AOR se midi utilizando un mtodo del embudo. Aproximadamente 10 g de polvo se
pes y se
colocado en un embudo. La altura del embudo se ajust a un punto donde estaba la
punta del embudo
justo por encima del vrtice del montn de polvo. El polvo se dej fluir libremente a
travs del embudo
sobre una superficie de placa de vidrio. Una representacin esquemtica del ngulo de
reposo se ve en la imagen
Figura 3.1 y se calcul utilizando la Ecuacin 3.7.
Figura 3.1 Representacin esquemtica del mtodo de clculo del ngulo de reposo
r
h
En Donde,
h = altura de una pila de polvo de
r = radio del montn de polvo de
= ngulo de reposo
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3.2.4 Espectroscopia IR
Los espectros de absorcin IR de SC y los excipientes se generaron utilizando un
espectro de 100 FT-IR ATR
Espectrofotmetro (Perkin Elmer

Ltd, Beaconsfield, Reino Unido). Los espectros se generaron


a partir de muestras de los componentes individuales y 1: 1 las mezclas binarias de SC y
el excipiente. Muestras de
mezclas binarias se prepararon pesando aproximadamente 0,5 g de cada componente y
suavemente
combinar la mezcla usando un mortero y mano de mortero. Una pequea cantidad de la
mezcla se coloc en una
cristal de diamante y analizado en el rango de nmero de onda, 4000-650cm
-1
con una resolucin de 4 cm
-1
.
3.2.5 DSC
DSC es la medicin de la variacin de energa que se produce como una muestra se
calienta a una velocidad constante
(117). El principal proceso implica el calentamiento de dos hornos a la misma
temperatura a la misma
la tasa. Un calentador contiene la muestra en un recipiente sellado y el otro que contiene
un recipiente vaco que sirve como
la referencia. Si un cambio en la muestra como se produce la fusin, la energa se
consume y la

proceso se clasifica como una reaccin endotrmica (118), mientras que, si la muestra
fuera a cristalizar,
se libera energa debido a la ocurrencia de una reaccin exotrmica. Como la referencia
permanece a una
temperatura constante, se produce un termograma que muestra los eventos
termodinmicas de esa muestra
mostrando un liberaciones o absorcin de energa.
Muestras de aproximadamente 2 mg de SC, posibles excipientes individuales y las
mezclas binarias de SC y
excipientes individuales en una relacin 1: 1 de se analizaron mediante DSC.
Termogramas de DSC se generan en
temperaturas entre 30 y 250C utilizando un modelo DS-60 (Shimadzu

, Tokio, Japn) con el equipo


y la unidad de control de PC TAC 60 (Shimadzu

, Tokio, Japn) a una velocidad de calentamiento de 10C / min y un nitrgeno


tasa de 20 ml / min de flujo. Se realiz un anlisis de datos utilizando Pyris Software
Manager.
3.3 Resultados y discusin
3.3.1 SEM
Imgenes SEM se utiliza para obtener informacin relativa al tamao y la forma de los
materiales y en este caso
el API y excipientes. Esto proporciona informacin adicional sobre las propiedades de
flujo potenciales y
compresibilidad de las materias primas y la mezcla de polvo.
SEM fue elegido como un mtodo adecuado debido a la alta resolucin de las imgenes
obtenidas y su
rapidez y facilidad de operacin, que permite la generacin de imgenes adecuadas
dentro de un corto perodo de tiempo
de tiempo.
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Adems SEM tiene una alta profundidad de campo que permite el anlisis de la textura
de la superficie de
partculas, lo que resulta en una excelente caracterizacin de la morfologa de las
partculas. La comprensin de la
textura de la superficie de las partculas es importante, ya que esta propiedad puede
influir en la superficie, establecindose
la velocidad y la adherencia de un polvo o materia prima a la partcula (119).
Imgenes de SEM de SC y materias primas que fueron consideradas como componentes
de una formulacin de comprimido son
representado en la figura 3.2.
SEM de formacin de imgenes de SC (Figura 3.2 (I)), revela la presencia de muchos
cristales en forma de varilla bien definidos.
Estos cristales pueden a veces ser reunidos formando agregados irregulares planas (120)
y por lo tanto
sugiere que SC puede presentar propiedades de flujo a granel pobres.

Exposiciones MCC irregulares, cristales alargados (Figura 3.2 (II)). Partculas MCC
varan en tamao y exposiciones
morfologa de las partculas en bruto. Sobre la base de estas propiedades es probable
que MCC exhibir flujo pobre
propiedades. Uno no puede sin embargo hacer un juicio sobre las propiedades de flujo
de un polvo simplemente por
mirando una imagen y otras pruebas como el ngulo de reposo se requiere antes de una
evaluacin final
puede ser hecho. El tamao de partcula variable del MCC, revelada por imgenes SEM,
indica que puede ser
necesario tamizar el material en la fabricacin de una forma de dosificacin para
asegurar que la uniformidad en el
se logra producto.
El tamao de partcula y la forma de manitol (Figura 3.2 (III)) y fructosa (Figura 3.2
(IV)) eran
en comparacin con establecer que el material sera un diluyente tableta ms apropiado
para los fines de
fabricar un comprimido de desintegracin rpida. Como puede verse en la Figura 3.2
(IV) partculas fructosa
son mucho ms grandes en tamao que los de manitol y todos los otros excipientes. La
fructosa se produce como cbica en forma de
cristales con una superficie lisa, mientras que el manitol se produce en forma de
cristales cbicos y en forma de varilla ms pequeos
que tambin tienen una superficie lisa. Por lo tanto, a pesar de que tanto el manitol y
fructosa exhiben
propiedades que apuntan a buenas propiedades de flujo debido a su forma cbica y
superficie lisa, manitol
sera ms probable es que el diluyente ms adecuado. El manitol tiene un tamao de
partcula similar a la otra
excipientes investigados y, por tanto, hay menos posibilidades de segregacin de polvos
que se producen.
PCR (Figura 3.2 (V)) partculas eran muy poroso y ligeramente granular en forma. SSG
(Figura 3.2
(Vi)) partculas mostraron un alto grado de esfericidad y eran no porosa con una
superficie muy lisa
que es indicativo de SSG que tiene buenas propiedades de flujo. CMS (Figura 3.2 (VII))
partculas exhibi una
forma fibrosa con caractersticas no porosas. Los tres superdisgregantes tienen tamaos
de partcula similares
lo que indica una baja probabilidad de que se produzca la segregacin.
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YO
II
III
IV
V
VI

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58 | Pgina
VII
Figura 3.2 imgenes tpicas de SEM muestran la morfologa de las partculas de (yo)
SC, (II) MCC, (III) manitol, (IV)
fructosa, (V) CRP, (VI) y SSG (VII) CMS.
3.2.2 Polvo Densidad
3.2.2.1 densidad real
Los valores de densidad verdaderos notificados y reales determinados en este estudio se
resumen en la Tabla 3.3.
Tabla 3.3 densidad real de las materias primas
Material
Real
(G / ml)
Literatura
(G / ml)
Referencia
SC
1,62 0,04
No hay valores reportados
MCC
1.93 0.05
1,51-1,67
(121; 122)
Manitol
1.27 0.02
1.44
(103)
CMS
1.72 0.08
1.53
(122)
CRP
1.76 0.01
1.3
(123)
SSG
1.69 0.02
1.44
(122)
El valor de la densidad verdadera de un polvo proporciona informacin til que puede
ser aplicado a la
caracterizacin de las propiedades mecnicas de los polvos en los que las propiedades
de un comprimido, tales como
dureza y resistencia a la traccin son dependientes (124). Debido al hecho de que los
polvos fluyan bajo la influencia
de la gravedad, las partculas densas son generalmente menos cohesivo que las
partculas de baja densidad de tamao similar y
de forma (125).

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Determinacin de la densidad real de los excipientes de la API y potenciales es una
parte vital de preformulacin
estudios con respecto a ODTs como estos datos se utilizan para determinar la porosidad
de un polvo.
Los datos resumidos en la Tabla 3.3 muestran que los valores determinados
experimentalmente para la densidad general
desviarse de los reportados en la literatura. Esto es ms probable debido al hecho de que
las densidades son verdaderos
calculado tpicamente usando un picnmetro de helio (103), un instrumento que no era
accesible para la
efectos de la presente investigacin. Los datos se genera empricamente midiendo el
peso y el volumen de
un compacto tablet. Por consiguiente, las desviaciones observadas pueden atribuirse a la
utilizacin de este enfoque y
variaciones en herramientas mecanizadas.
3.2.2.2 granel y densidad compactada
Los datos sobre el volumen y densidad compactada para los materiales utilizados en
estos estudios se resumen en la Tabla 3.4,
con los valores reportados previamente para estos parmetros se incluye con fines
comparativos. El granel
y las densidades roscados calculados junto con los verdaderos densidades determinadas
en estos estudios se utilizaron para
calcular CI, HR y la porosidad del SC y los excipientes potenciales. Estos resultados se
resumen en la
Tabla 3.5. Las comparaciones entre los datos reales y los datos obtenidos a partir de la
literatura estn de acuerdo
entre s y, por tanto, podemos concluir que los clculos realizados con los datos por
ejemplo CI y
HR son exactos.
Tabla 3.4 granel y densidad compactada valores de las materias primas
Material
Densidad aparente
Densidad compactada
Real
(G / ml)
Literatura
(G / ml)
Referencia
Real
(G / ml)
Literatura
(G / ml)
Referencia
SC
0,564 0,021
0,595
(126)

0,756 0,023
0,764
(126)
MCC
0,286 0,015
0,26-0,31
(122; 127)
0,385 0,015
0,337
(122)
Manitol
0,513 0,007
0,430
(122)
0,714 0,115
0,734
(122)
CMS
0,501 0,012
,46-,529
(122; 128)
0,769 0,011
0,72-,819
(122; 128)
CRP
0,313 0,007
0.3-0.4
(122; 128;
129)
0,401 0,011
0,4-0,5
(122; 128)
SSG
0,802 0,021
,756-0,76
(128; 129)
0,947 0,089
0.98
(122)
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Tabla 3.5 IC, de recursos humanos y la porosidad de datos de las materias primas
Material
CI
HR
Porosidad
SC
34,6 1,15
1.51 0.02

53,33 1,42
MCC
25,71 3,59
1.35 0.06
80,05 1,46
Manitol
26.99 1.91
1,37 0,04
43,78 0,74
CMS
31,85 1,02
1.53 0.02
41,74 1,63
CRP
21,95 3,60
1.25 0.07
77,22 1,60
SSG
19.89 2.47
1.21 0.04
54,50 1,53
El valor de la porosidad se deriva de la densidad del polvo y se determina normalmente
utilizando mercurio
porosimetra (104). Generalmente se piensa que los grnulos que presentan un mayor
grado de porosidad
disolver grnulos ms rpido que ms densa a medida que se conoce que el agua pase
rpidamente a travs de sustancias porosas
(104). La porosidad es una consideracin importante en los estudios de preformulacin
como las formas de dosificacin destinadas
necesitar a desintegrarse rpidamente y la mayor es la porosidad ms probable la forma
de dosificacin
desintegrarse rpidamente.
MCC es considerado el ms compresible de cualquiera de los excipientes directamente
comprimibles y exposiciones
la mayor porosidad (127) y la produccin de una tableta de una dureza especfica
utilizando MCC requiere menos
fuerza de compresin que para que el uso de otra materials.MCC est, por tanto,
normalmente se combina con otra
materiales de relleno para lograr una compactacin ideal y fluidez para una formulacin
de compresin directa. Cuando Se
el diseo de formulaciones hay una necesidad de utilizar excipientes que exhiben un
alto grado de porosidad como la
superficies porosas proporcionan sitios de adsorcin para asegurar que las partculas
finas de frmaco en las formulaciones de dosis bajas son
distribuido homogneamente (127).
El CI indican que la PCR y SSG son propensos a exhibir buenas propiedades de flujo y
compresibilidad
mientras que la API y otros excipientes evaluado exhibira pobre flujo y
compresibilidad

propiedades. Aunque los datos para SC revela que no puede exhibir un buen flujo y
compresibilidad
propiedades, esto puede no ser importante, ya que slo se requiere una pequea dosis (3
mg) de SC en la tableta
y por lo tanto una cantidad tan pequea no va a hacer una gran diferencia cuando se
incorpora en un polvo
mezclar.
Los valores de HR se enumeran en la Tabla 3.5. Valores de HR <1,25 se consideran
generalmente para indicar que
materiales son propensos a exhibir buenas propiedades de flujo mientras que valores>
1,25 tienden a padecer de problemas de flujo
Pgina 85
61 | Pgina
(130). Los datos de recursos humanos confirman que slo el PCR y SSG exhibieron un
buen flujo y, por tanto, refuerzan la
posible necesidad de un agente de deslizamiento en la formulacin.
Los datos obtenidos de estos estudios es valioso como el mtodo previsto de fabricacin
de comprimidos SC
es la compresin directa. Es importante, por tanto, para evaluar la fluidez de las
materias primas para garantizar
uniformidad de contenido que se lograr cuando el polvo fluye desde la tolva a la
cavidad de la matriz.
Los datos revelaron que el enfoque de compresin directa puede tener xito como un
mtodo de fabricacin
de comprimidos de disolucin rpida si la formulacin incluye un agente de
deslizamiento.
3.2.3 Angulo de Reposo
Los resultados de los estudios AOR se resumen en la Tabla 3.6 y las directrices de
resultados AOR discuten
previamente en 3.1.2 se utilizaron para evaluar la capacidad de flujo de las materias
primas.
Tabla 3.6 ngulo de valores reposo de las materias primas
Material
Real
Literatura
Referencia
SC
40,6 0,60
42.3
(126)
MCC
33,6 0,76
34.4
(122)
Manitol
38,2 1,46
38
(127)
CMS

30,7 1,74
30-36
(130; 131)
CRP
42,2 1,34
43-44
(129; 130)
SSG
31,7 1,70
29-33
(129; 131)
Los datos resumidos en la Tabla 3.6 muestran que la API y todos los excipientes
investigados espectculo satisfactorio
o propiedades de flujo muy pobres, lo que confirma los datos de CI y de recursos
humanos. Estos resultados refuerzan el hecho de que una
agente de deslizamiento puede ser necesario en la formulacin a fin de garantizar las
propiedades de flujo de la mezcla en polvo
son adecuadas para producir alta calidad, formas de dosificacin homogneos utilizando
compresin directa.
Deslizantes de mejorar las propiedades de flujo de una mezcla en polvo mediante la
interposicin entre las partculas para reducir
irregularidad de la superficie y por lo tanto la prevencin de entrelazamiento de
partculas y disminuyendo entre partculas
la friccin que pueda estar presente (132).
Pgina 86
62 | Pgina
3.2.4 DSC
DSC es un mtodo de anlisis trmico comnmente utilizado en la industria
farmacutica (110). Pese A
hay un reconocimiento de que la presencia de una interaccin fsica o qumica no
necesariamente
punto a una incompatibilidad, se conviene en general que cualquier cambio observado
en un termograma DSC, es
prueba explcita que se ha producido una interaccin (133).
Hay muchas ventajas de usar DSC como una herramienta que incluyen una rpida
evaluacin del potencial
interacciones utilizando slo pequeas cantidades de muestra (134). Sin embargo
temperaturas ms altas se utilizan para
anlisis que puede introducir artefactos a la tcnica y eventos que no estn tpicamente
presenciaron en
temperatura ambiente puede ser producido. Esto es debido al hecho de que a
temperaturas elevadas la cintica
de reacciones, lo que podra alterar las propiedades fisicoqumicas de una muestra bajo
investigacin, se incrementan (134).
Los termogramas DSC para SC, excipientes individuales y 1: 1 mezclas binarias de API
y excipientes son
exhibida en las figuras 3.3- 3.5 y 3.7 hasta 3.20. SC (Figura 3.3) tiene un pico
endotrmico de fusin a 195,4 C

que est de acuerdo con el de un estudio DSC anterior (15). Se puede concluir que el SC
mayor
que se utiliza en los estudios de preformulacin, y en ltima instancia en el proceso de
fabricacin, es puro.
Figura 3.3 termograma de DSC de SC generada a una velocidad de calentamiento de 10
C / min.
Como era de esperar el termograma DSC de MCC (Figura 3.4) revela eventos trmicos
en el rango de 30
250 C como MCC no se funde en este rango de temperatura.
El termograma de la mezcla binaria de SC y MCC (Figura 3.5) revel un pico
endotrmico a
195 C debido a la presencia de SC, lo que sugiere que no hay interacciones potenciales
entre SC y MCC son
probable que ocurra.
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63 | Pgina
Figura 3.4 termograma de DSC de MCC generado a una velocidad de calentamiento de
10 C / min
Figura 3.5 termograma DSC de una mezcla binaria de SC y MCC generado a una
velocidad de calentamiento de 10 C / min.
El termograma de manitol revela un pico endotrmico a 168 C (Figura 3.7). Esto est
en
acuerdo con anteriores estudios de anlisis trmico realizadas en manitol que mostr
una sola
evento endotrmico que se produce a 167 C (135-137).
El termograma de la mezcla binaria de SC y manitol (Figura 3.8) muestra un pico agudo
en
167 C, lo que indica la presencia de manitol, adems de un pico endotrmico ms
pequeas y anchas en
176.7 C. El pico para el SC no est presente en el termograma que indica que a altas
temperaturas una
interaccin entre SC y manitol se produce. Esta interaccin es ms que probable que
debido a una pequea
cantidad de azcar reductor que puede estar presente en manitol (138; 139),
precipitando de ese modo un Maillard
de reaccin.
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64 | Pgina
La reaccin de Maillard se produce normalmente entre un azcar reductor y una amina
primaria sin embargo, puede
tambin ocurrir en la presencia de aminas secundarias (98). Una representacin
esquemtica de la Maillard
la reaccin se representa en la figura 3.6 en la que el grupo funcional hidroxilo
glicosdico de un reducir
azcar interacta con la amina primaria o secundaria para formar una estructura de
imina (103).
Un barrido IR de un SC mezcla binaria y manitol se realiz como se describe en 3.3.4
y todos

bandas caractersticas de SC eran visibles (Figura 3.25). Por lo tanto, debido a la


evidencia de un potencial
interaccin cuando se utilizan anlisis trmico, las pruebas de estabilidad a largo plazo
as puede ser necesario para la dosificacin
formas en las que cantidades teraputicas de SC se incluyen con excipientes tales como
manitol.
Ohio
Ohio
H
Ohio
Ohio
H
O
H
H
H
O
RNH
2
H
2
O
Ohio
CH
3
Ohio
Ohio
H
O
H
H
H
Ohio
NR
Figura 3.6 reaccin de Maillard con la amina secundaria
Figura 3.7 termograma de DSC de manitol generada a una velocidad de calentamiento
de 10 C / min.
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65 | Pgina
Figura 3.8 termograma DSC de una mezcla binaria de SC y manitol generar a una
velocidad de calentamiento de 10 C / min.
El termograma generada siguiente anlisis DSC de CMS (Figure3.9) revela que no hay
mayor trmica
eventos en el rango de 30 a 250 C como CMS no se funde en este rango. Sin embargo,
hay una pequea pero amplia
pico que se produce en el rango de 30-70 C que muy probablemente se puede atribuir
a la volatilizacin de
agua.

Anlisis de una mezcla binaria de SC y CMS (Figura 3.10) muestra que no hay
interacciones
entre SC y CMS, ya que slo un pico solitario; Se observ representante de SC a 195
C.
Figura 3.9 termograma de DSC de CMS generado a una velocidad de calentamiento de
10 C / min.
Figura 3.10 termograma DSC de una mezcla binaria de SC y CMS generado a una
velocidad de calentamiento de 10 C / min.
Pgina 90
66 | Pgina
El termograma DSC generada tras el anlisis de la PCR (Figura 3.11) revela la presencia
de una
amplio pico endotrmico 30-80 C, que es posiblemente debido a la volatilizacin del
agua adsorbida
(140). No se observaron otros eventos trmicos en el intervalo investigado como CRP se
funde a una temperatura
por encima de aquellas a las que se expusieron los materiales.
Anlisis de una mezcla binaria de CRP y SC no revel interacciones de manera similar
al anlisis DSC de
CMS.
Figura 3.11 termograma de DSC de la PCR generado a una velocidad de calentamiento
de 10 C / min.
Figura 3.12 termograma DSC de una mezcla binaria de SC y la PCR generado a una
velocidad de calentamiento de 10 C / min.
No se observaron eventos pico endo o exotrmicas al SSG se analiz usando DSC como
el material no se funde, sino caracteres o quemaduras a 200 C. Sin embargo, existe un
pico endotrmico ligera
a aproximadamente 60 C, que es ms probable debido a la volatilizacin de agua. El
termograma generado
siguiente anlisis trmico de una mezcla binaria de SC y SSG revelado slo un pico
endotrmico a
195 C que fue caracterstica de SC, lo que indica que SC y SSG son ms que probable
compatible.
Pgina 91
67 | Pgina
Figura 3.13 termograma de DSC de SSG generado a una velocidad de calentamiento de
10 C / min.
Figura 3.14 termograma DSC de una mezcla binaria de SC y SSG generado a una
velocidad de calentamiento de 10 C / min
El termograma generada siguiente anlisis DSC de estearato de magnesio (Figura 3.15)
muestra un
pico endotrmico a una temperatura de 110 C que es representativa del punto de fusin
de magnesio
estearato. Hay un pico exotrmico adicional a una temperatura de 182 C que es debido
a la
cristalizacin de estearato de magnesio (141).
Anlisis de una mezcla binaria de SC y estearato de magnesio (Figura 3.16) revela que
hay una

interaccin potencial entre el API y el lubricante estearato de magnesio, ya que parece


ser una
disminuir en el punto de SC de fusin.
Se ha sugerido que la interaccin entre el API y el lubricante puede ser debido a la
presencia
de impurezas, tales como xido de magnesio en el estearato de magnesio que tienen la
capacidad de catalizar
la degradacin mediante la alteracin del pH de la micro-entorno a una condicin ms
alcalina. Sin embargo, en
Pgina 92
68 | Pgina
trminos de compatibilidad a largo plazo, esto es poco probable ya que SC ha
demostrado ser estable bajo alcalina
condiciones que reportan en 2.5.7.2.2.
Una explicacin ms apropiado para la interaccin entre el SC y estearato de magnesio
ha sido
descrito por Miller y York (142) que propone un posible mecanismo para la interaccin
que era
observado entre el cido acetilsaliclico y estearato de magnesio. Su posicin era que el
pequeo
tamao de partcula de estearato de magnesio permite la formacin de una pelcula de
superficie alrededor de la API y la
estrecho contacto entre el API y el excipiente baj el punto de fusin del cido
acetilsaliclico. De Esta
escenario bien puede existir con SC y estearato de magnesio, con el revestimiento de
partculas de magnesio fino
las partculas SC y bajar el punto de fusin.
Las mezclas eutcticas de dos o ms compuestos tienen un punto de fusin que es
menor que cada uno de la de
los compuestos separados (143) y el ibuprofeno, por ejemplo, en presencia de sales de
estearato formaron una
mezcla eutctica con un punto de fusin reducido que luego se sublima (144). Esto
tambin puede haber ocurrido
entre SC y estearato de magnesio, pero requiere mayor investigacin.
Exploraciones de absorcin infrarroja muestran estearato de magnesio y SC son
compatibles a temperatura ambiente
(3.2.4).
Figura 3.15 termograma de DSC de estearato de magnesio generada en una velocidad
de calentamiento de 10 C / min.
Pgina 93
69 | Pgina
Figura 3.16 termograma DSC de una mezcla binaria de SC y estearato de magnesio
generada en una velocidad de calentamiento de
10 C / min.
No se observaron eventos endotrmicos o exotrmicos en el rango de 30 a 250 C
siguiente anlisis DSC
de la CDS (Figura 3.17). Este resultado no es sorprendente, ya que se derrite CSD a una
temperatura de 1610 C y

Por lo tanto, queda fuera del intervalo de temperaturas investigado. El termograma de


una mezcla binaria
(Figura 3.18) de SC y CSD revelaron un pico endotrmico a 195 C que confirma que
no hay interaccin
entre SC y CSD ocurre.
Figura 3.17 termograma de DSC de la CDS generado a una velocidad de calentamiento
de 10 C / min.
Figura 3.18 termograma DSC de una mezcla binaria de SC y CSD generado a una
velocidad de calentamiento de 10 C / min.
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70 | Pgina
El termograma DSC generada tras el anlisis de talco (Figura 3.19) no revel picos
como talco
tiene un punto de fusin de aproximadamente 1500 C (145) y, por tanto, no est
comprendida dentro de la temperatura
gama investig.
Anlisis de una mezcla binaria de SC y talco (Figura 3.20) una vez ms revel un pico
endotrmico
a 196 C lo que confirma que no hay interacciones entre el API y talco.
Figura 3.19 termograma de DSC de talco a una velocidad de calentamiento de 10 C /
min
Figura 3.20 termograma DSC de una mezcla binaria de SC y talco en una velocidad de
calentamiento de 10 C / min
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71 | Pgina
3.2.5 Espectroscopa de Absorcin IR
Espectroscopia de absorcin IR se utiliza ampliamente en la industria farmacutica para
la identificacin
de molculas de frmaco y para confirmar las estructuras moleculares (146).
Las frecuencias de la banda de absorcin utilizados para la interpretacin de los
espectros IR se enumeran en la Tabla 3.7.
Tabla 3.7 de absorcin infrarroja asignacin banda de SC (15)
Nmero de onda (cm-1)
Asignacin de Grupo
3613
OH estiramiento
3293
NH estiramiento
3028
CH estiramiento (aromtico)
3000-2270
CH estiramiento (aliftico)
1700
C = O estiramiento
1600-1500
C = C estiramiento
1358, 1174
DE FORMA

2
extensin
1240
CN estiramiento
SC cuenta con varios picos significativos (Figura 3.21). El pico a 1240cm
-1
es representativa del puente
del dos sistemas de anillos diferentes a saber., los sistemas y la pirazolopirimidina y
anillo piperazina
presencia de esta banda en un espectro de absorcin IR es crucial, ya que confirma que
los dos sistemas de anillos
se adjunta (126). Otro pico importante es la banda ancha que se encuentra en el espectro
que aparece en una
nmero de onda de 1700cm
-1
y se atribuye al grupo funcional C = O presentes en el anillo pirazol
sistema (126).
La banda observada a 3293cm
-1
representa NH simtrica y asimtrica de estiramiento. Los Las
la ampliacin de los picos en el rango 3600-2700cm
-1
es debido a la presencia de enlaces de hidrgeno en el
complejo de citrato (120). Los tres picos importantes observados en este rango son
3028cm
-1
, 2942cm
-1
y se
2874cm
-1
y se atribuyen a la = CH aromtico, CH
3
asimtrico y CH
3
vibraciones simtricas en
la molcula (120).
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72 | Pgina
Figura 3.21 Espectro de absorcin infrarroja de SC
Anlisis espectroscpico de infrarrojos de MCC (Figura 3.22) revela la presencia de
varios caracterstica
picos. El pico ancho en 3286cm
-1
es representante del grupo funcional OH estiramiento, mientras que el
picos a 2899cm
-1
y 1427cm
-1

se puede atribuir a CH y CH
2
vibraciones, respectivamente (147).
El espectro de IR de un 1: 1 mezcla binaria de SC y MCC (Figure3.23) revela que no
hay manifiesta
reacciones incompatibilidades entre la API y el excipiente con todas las bandas
representativas de SC y
MCC presente en el espectro de absorcin IR de la mezcla binaria.
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3613.11
3462.71
3293.26
3028.80
2942.10
2874.11
2159.49

2029.6
1783.78
1580.45
1540.65
1489.3
1457.89
1392.45
1358.57
1341.4
1325.02
1279.06
1240.6
1174.7
1107.8
1094.62
1079.20
1058.95
1026.35
994.11
938.96
890.87
816.63
804.72
784.78
758.84
734.87
691.21
664.99
653.83
Pgina 97
73 | Pgina
Figura 3.22 Espectro de absorcin infrarroja de MCC.
Figura 3.23 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y MCC
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15

20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3293.9
2
3029.6
0
2896.7
9
2562.1
0
2179.8
2
2161.3
6
2034.2
6
1699.4
5
1602.9
5
1580.4
7
1540.8
1
1489.4
1
1457.3
9
1392.0
3
1357.5
9
1341.4

4
1325.2
6
1279.5
8
1240.2
1
1171.4
4
1095.0
0
1077.8
9
1057.85
939.5
8
891.7
4
816.7
0
805.2
1
784.8
6
758.9
8
735.0
6
691.3
4
665.5
8
653.8
5
4000
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15

20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3286.60
2899.74
2560.34
2161.37
2024.1
7
1980.59
1739.2
4
1703.24
1606.07
1585.65
1427.26
1360.51
1315.42
1281.38
1205.39
1160.27
1105.81
893.5
9
809.2
0
785.05
762.8
8
738.3
0
713.8
1
693.9

2
665.3
4
Pgina 98
74 | Pgina
El espectro de absorcin para el manitol incluye una serie de picos caractersticos
(Figure3.24). Los Las
muy amplio pico a 3387cm
-1
representa OH banda de estiramiento. Los tres picos a 2985cm
-1
, 2949cm
-1
y 2903cm
-1
puede ser atribuido a CH estiramiento mientras que los picos a 1280cm
-1
y 1260cm
-1
corresponden a la deformacin alcohol plano OH primaria y secundaria (148). Los picos
a 1077cm
-1
y se
1040cm
-1
representar CO alcohol primario y secundario se extiende, respectivamente (148).
Figura 3.24 Espectro de absorcin infrarroja de manitol.
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45

50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3387.8
9
3279.3
4
2985.3
9
2971.0
8
2949.8
1
2903.3
9
2161.2
2
2027.6
4
1485.8
9
1459.8
1
1417.2
8
1300.4
4
1280.8
2
1260.07
1209.3
5
1077.3
3
1040.4
6
959.2
0
929.3
8

879.6
4
863.9
7
784.6
4
696.0
1
667.4
2
Pgina 99
75 | Pgina
Para asegurarse de que no se produjo ninguna interaccin entre SC y manitol, un
espectro de IR de un 1: 1 binario
mezcla de SC y manitol se gener (Figure3.25) y revel la presencia de toda
caracterstica
picos para SC y manitol. Resultados de DSC mostraron que hay una incompatibilidad
entre manitol y
SC. Sin embargo, debido al hecho de que el anlisis de DSC se lleva a cabo a
temperaturas elevadas, IR se utiliz para
determinar si esa interaccin tambin se produce a temperatura ambiente. Se pens que
el Maillard
reaccin haba ocurrido con azcares reductores que se encuentran en manitol,
reaccionar con la amina secundaria a
formar una imina. El espectro pone de relieve que ningn producto imina se form
como un pico caracterstico para
este material podra aparecer en un nmero de onda de 1630cm
-1
(149). La ausencia de este pico confirma
el hecho de que a temperatura ambiente una reaccin de Maillard no es probable que
haya tenido lugar.
Figura 3.25 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y manitol.
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20

25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3609.7
5
3388.8
2
3290.7
3
3029.1
8
2948.9
5
2873.3
4
2162.7
2
2015.9
5
1778.5
0
1580.5
2
1540.4
2
1489.2
4
1458.3
7
1391.9
5
1358.2
1
1341.39
1324.8

1
1301.53
1279.3
3
1248.6
3
1171.9
9
1107.8
2
1078.8
2
1022.4
0
938.9
5
881.6
6
864.40
817.0
7
805.0
0
784.7
5
758.85
734.9
1
691.3
7
665
0.73
653.5
7
Pgina 100
76 | Pgina
Anlisis espectroscpico de IR de CMS revela la presencia de un pico ancho a una
longitud de onda de 3275cm
-1
(Figura 3.26) que es representativa de H-bonding mientras que el pico ancho en 1015cm
-1
es caracterstico de
los bonos CO.
Figura 3.26 Espectro de absorcin infrarroja de CMS.
El espectro de absorcin infrarroja de una 1: 1 mezcla binaria de SC y CMS (Figura
3.27) revela que no hay
interaccin entre los dos polvos con los picos caractersticos de SC visibles en el
espectro.
Figura 3.27 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y CMS

4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3764.7
3
3290.8
9
2942.8
5
2875.0
9
2559.9
5
2160.8
2
2011.9
3
1580.5

6
1541.0
6
1489.5
3
1458.3
8
1392.3
5
1358.3
4
1341.4
5
1325.2
0
1279.2
3
1240.9
3
1171.79
1094.6
3
1078.8
0
1058.6
9
1026.17
994.6
9
939.2
6
891.0
7
816.76
804.9
0
784.8
5
759.11
735.0
8
691.1
8
665.3
5
653.8
0
4000.0
3600
3200

2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3837.0
6
3749.2
4
3275.81
2881.8
4
2571.3
1
2161.9
1
2025.0
3
1976.8
8
1715.58
1586.8
1411.2

8
1319.0
5
1247.4
1
892.4
4
785.2
0
762.2
2
737.2
3
714.4
9
694.25
667.5
4
Pgina 101
77 | Pgina
El espectro de absorcin IR de la PCR (Figure3.28) revela la presencia de un pico a
2944cm
-1
la cual es
representante de aliftico CH estiramiento. El pico prominente en 1678cm
-1
se atribuye a carbonilo
estiramiento mientras CH
2
banda de estiramiento est representado por un pico en una banda de longitud de onda
de 1420cm
-1
(123). Anlisis de una 1: 1 mezcla binaria de SC y CRP (Figure3.29) revel la presencia
de ningn
incompatibilidades. El pico a 1678cm
-1
no se observ, muy probablemente debido a la superposicin de pico como la
Espectro IR de SC tiene un pico largo y amplio caracterstica a 1700cm
-1
.
\\
Figura 3.28 Espectro de absorcin infrarrojo de la PCR.
Figura 3.29 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y CRP.
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000

1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm1
%T
3766.3
5
3456.51
3293.82
2941.52
2865.34
2560.9
8
2166.7
1
2026.32
1779.07
1602.7
9
1580.6
7
1489.8
7
1459.0
9

1392.3
2
1360.4
9
1341.89
1323.87
1278.8
3
1249.2
4
1172.2
5
1108.0
8
1094.67
1079.2
1
1059.1
3
1027.0
0
995.0
3
939.1
1
909.2
8
891.2
2
817.0
6
804.7
2
784.7
4
758.4
4
735.3
0
691.0
8
664.9
9
653.6
6
4000.0
3600
3200
2800
2400

2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3452.3
7
2944.0
8
2555.7
4
2161.1
6
2028.1
8
1491.9
8
1459.4
0
1420.4
2
1372.4
7
1314.2
9

1268.7
2
1228.1
4
1167.5
1
1073.9
6
1017.2
4
931.8
9
894.7
0
844.5
2
735.8
6
690.9
9
Pgina 102
78 | Pgina
El anlisis de IR de SSG (Figura 3.30) revela un pico ancho a 3290cm
-1
que se atribuye a la unin con H
la banda ancha en 1000cm
-1
representativos de los bonos de CO.
El espectro de absorcin infrarroja de una mezcla 1: 1 binario (Figura 3.31) pone de
relieve el hecho de que no
interacciones pueden producirse entre SC y SSG con todos los picos importantes de SC
no slo, sino tambin
SSG visible en el espectro de mezcla binaria.
Figura 3.30 Espectro de absorcin infrarroja de SSG.
Figura 3.31 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y SSG.
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2

10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3292.9
5
3030.3
1
2941.4
3
2875.8
0
2161.3
8
2018.7
0
1978.7
7
1580.7
9
1540.0
2
1489.8
0
1458.2
2
1392.4
1
1359.4
4
1341.72
1324.8
4

1279.0
6
1240.7
0
1171.9
2
1107.9
4
1094.51
1079.0
4
1058.70
1026.49
994.4
2
939.0
0
891.4
6
816.8
3
804.7
3
784.75
758.8
5
735.1
5
691.1
2
665.5
4
653.8
7
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15

20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3290.3
5
2926.3
1
2161.3
8
2034.4
4
1593.4
5
1411.1
7
1325.0
9
1244.6
4
1149.0
6
1078.5
4
936.4
3
854.7
5
762.2
6
706.0
4
Pgina 103
79 | Pgina

El OH vibracin de estiramiento del hidrxido de magnesio (MgOH


3
) En talco (Figura 3.32) es
representado en un nmero de onda de 3677cm
-1
(150). El pico ancho aproximadamente 990cm
-1
se debe a
Si-O-Si la vibracin de bonos mientras que el pico observado a 665cm
-1
se atribuye a las vibraciones Mg-O-Si (151).
El espectro de IR de un 1: 1 mezcla binaria de SC y talco (Figura 3.33) revela que no
hay
interaccin entre los dos polvos como todos los picos caractersticos tanto de la API y el
excipiente estn
presente. Sin embargo, hay una disminucin en la intensidad de la vibracin Si-O-Si del
talco y la
1695cm
-1
vibracin de SC que es ms probable debido a la presencia de enlaces de hidrgeno. El
uso de
Experimentos de DSC confirman la compatibilidad de los dos polvos como se discute
en 3.2.4.
Tambin hay una disminucin en la intensidad de la 1700cm
-1
vibracin de SC que pueden atribuirse a
dilucin del frmaco en la mezcla binaria.
Figura 3.32 Espectro de absorcin infrarroja de talco
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45

50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3674.71
2161.27
2033.68
1066.36
665.98
Pgina 104
80 | Pgina
Figura 3.33 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y talco
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75

80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3675.3
8
3294.7
7 2943.3
8
2874.7
6
2161.3
8
2009.5
2
1698.7
5
1580.8
0
1489.6
1
1458.3
0
1392.5
7
1358.5
1
1341.42
1325.2
3
1279.1
7
1240.66
1173.8
4
1077.9
0
939.0
6
817.4
3
804.9
4
784.7
5
759.3
0

735.1
6
666.9
9
Pgina 105
81 | Pgina
El espectro de IR para el estearato de magnesio (Figura 3.34) revela dos picos en 1576 y
1455 cm
-1
que se atribuyen a la presencia de carboxilato asimtrica (COO
) De estiramiento y simtrica
carboxilato de estiramiento, respectivamente. Los picos a 2955 y 2849 cm
-1
representar CH estiramiento mientras
el amplio pico en aproximadamente 3257 cm
-1
representa OH estiramiento de la molcula de agua asociada
(152).
Figura 3.34 Espectro de absorcin infrarroja de estearato de magnesio
El espectro de IR de un 1: 1 mezcla binaria de SC y estearato de magnesio (Figure3.35)
revela la
ausencia de tres picos a 3042cm
-1
, 2942cm
-1
y 2874cm
-1
de SC que es ms probable debido a pico
superposicin de los fuertes picos gemelos en el espectro de IR de estearato de
magnesio, que se producen en el
misma longitud de onda.
La mezcla binaria de estearato de magnesio y SC mostr la banda en 1700cm
-1
que representa el C = O
grupo funcional en el anillo de pirazol est presente sin embargo la intensidad no es tan
grande como se ve en la SC
Espectro de absorcin IR. Esto es ms probable debido a la dilucin de la droga con el
estearato de magnesio.
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos

1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3257.1
4
2955.9
9
2849.3
5
2161.4
7
2024.7
9
1573.7
4
1455.9
6
1378.7
1
1336.8
8
1321.1
8
1302.8
8
1234.3
8
1189.8

6
1114.0
7
1036.9
5
933.3
1
877.7
9
849.0
4
811.1
6
783.0
6
720.6
7
688.0
2
Pgina 106
82 | Pgina
Figura 3.35 Espectro de absorcin infrarroja de un 1: 1 mezcla binaria de SC y
estearato de magnesio.
3.4 Conclusin
Estudios de preformulacin forman un paso estratgico y crtico en el desarrollo de una
forma de dosificacin. Los Las
resultados de estos experimentos proporcionan el formulador con informacin
importante con respecto a la
el comportamiento potencial de una API y los excipientes durante el proceso de
fabricacin, as como elucidar
la informacin relativa a la estabilidad de una API solo o en combinacin con los
posibles excipientes.
Durante los estudios de preformulacin es importante para establecer el rango de
excipientes que se pueden utilizar en una
formulacin con el fin de asegurar que se lleve a cabo un proceso de desarrollo de
productos de drogas eficiente.
Sin embargo, es imperativo que las propiedades qumicas y fsicas de una API se
entienden claramente,
Antes de iniciar los estudios de seleccin excipiente (153).
SEM se utiliz con xito para evaluar el tamao y forma de partculas. SEM fue elegido
como el preferido
mtodo de la microscopa, ya que es una tcnica de alta resolucin que es fcil de usar y
no requiere grandes
cantidades de tiempo para generar imgenes. Resultados SEM revelaron que la
morfologa de las partculas puede desempear un
papel importante en la seleccin de excipientes, y que puede necesitar ser molido a
determinados excipientes
facilitar la produccin de mezclas homogneas.

La verdadera densidad, masa y densidad roscados de SC y excipientes potenciales se


determinaron. Estos
resultados se utilizaron para calcular la CI, HR y la porosidad de las materias primas. La
importancia de
4000.0
3600
3200
2800
2400
2000
1800
1600
1400
Mil doscientos
1000
800
650.0
3.2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100.0
cm-1
%T
3295.8
3
2955.9
7
2849.6
4
2162.3
3
2027.3
8
1699.5

8
1574.8
9
1456.7
9
1357.5
3
1340.8
5
1323.1
5
1279.0
7
1241.4
2
1173.3
1
1108.9
6
1094.9
8
1079.3
1
1058.4
6
1026.
2
8
993.8
2
939.4
8
890.4
0
816.92
804.9
4
784.7
5
758.9
2
734.5
7
721.7
8
691.0
7
666.3
7
653.5

8
Pgina 107
83 | Pgina
estas caractersticas fsicas es que permite que el formulador para identificar problemas
potenciales con respecto
a la uniformidad de contenido de la forma de dosificacin. Si la mezcla de polvo no
presenta buenas propiedades de flujo
la pastilla muere no se llena correctamente, y por lo tanto la produccin de comprimidos
no uniformes hara
tener lugar.
De todos los excipientes evaluados, MCC exhibi buena compresibilidad y porosidad.
Propiedad Polvo
Sin embargo evaluaciones revelaron que los algunos excipientes, por ejemplo CMS,
muestran un flujo pobre
propiedades. La inclusin de un deslizante sera por lo tanto un requisito ms probable
para el xito
fabricacin de una forma de dosificacin y la calidad homognea si esos excipientes
deban ser incluidos en el
formulacin.
El anlisis trmico es una tcnica analtica popular que proporciona informacin crucial
con respecto a
la existencia de formas polimrficas de un API, as como la compatibilidad de una API
con excipientes.
Sin embargo, en la medida de temperaturas ms altas que aquellas a las que un producto
normalmente estara expuesto son
, estudios de preformulacin usadas deben incluir tambin la espectroscopia de
absorcin de infrarrojos para confirmar o negar la
resultados generados usando DSC.
Anlisis DSC resaltado el hecho de que existen interacciones entre manitol, estearato de
magnesio
y SC, aunque a altas temperaturas. Estas interacciones no se confirmaron mediante el
anlisis de IR, el cual
se realiza a temperatura ambiente y por lo tanto se puede deducir que estas interacciones
son ms
probablemente debido a las altas temperaturas que las mezclas binarias fueron
expuestos.
El anlisis de IR no revel incompatibilidades entre la API y los potenciales materias
primas y mostr
que el anlisis IR utilizado en combinacin con el anlisis trmico son mtodos
importantes para determinar
interacciones entre el API y excipientes de drogas.
Se puede concluir que los estudios de preformulacin realizados en este captulo
revelaron que ninguno de los
excipientes potenciales mostraron ninguna incompatibilidad con la API previsto. Sin
embargo, en tiempo real a largo plazo
pueden ser necesarios estudios de estabilidad si se van a utilizar estos materiales en la
produccin de SC que contiene
formas de dosificacin. Los datos tambin proporciona una indicacin de que con
respecto a las caractersticas de fluidez

de las materias primas, la compresin directa puede ser un mtodo adecuado de


fabricacin durante el
desarrollo de tabletas SC bucodispersables. Este enfoque se investiga y se inform con
mayor
Captulo Cuatro.
Pgina 108
84 | Pgina
CAPTULO 4
FORMULACIN DE DESARROLLO Y FABRICACIN DE
BUCODISPERSABLES RPIDO
SILDENAFIL TABLETAS
4.1 INTRODUCCIN
A menos que una enfermedad afecta a la poblacin peditrica, en gran medida, la
mayora de los medicamentos no se prueban o
etiquetado para su uso en bebs y nios. La principal razn para la falta de formas de
dosificacin apropiados para
pacientes peditricos es el hecho de que los recin nacidos y los lactantes son vistos
como una poblacin relativamente pequea
grupo y por lo tanto proporcionar una rentabilidad moderada con las compaas
farmacuticas de inversin sustancial
hacer en los estudios de desarrollo de productos de drogas (154). Tambin existe la
percepcin de una necesidad de ms
consideraciones ticas estrictas, la responsabilidad legal y los requisitos reglamentarios
al realizar clnica
estudios en nios (154).
La falta de formulaciones peditricas es un reto en todo el mundo, con
aproximadamente el 70% de los medicamentos
aprobado para uso en adultos en los Estados Unidos de Amrica no etiquetado para su
uso en bebs y nios
(155). En Europa se observa una situacin similar, donde slo el 33% de todos los
medicamentos autorizados por la
Agencia Europea para la Evaluacin de Medicamentos (EMEA) en el perodo
comprendido entre octubre de 1995 y
09 2005 fueron etiquetados para uso peditrico, el 23% para el uso en bebs y 9% en los
recin nacidos
(156).
La falta de disponibilidad de formas de dosificacin adecuadas para su uso en este
grupo de poblacin a menudo resulta en el
el uso de los medicamentos fabricados extemporneamente. En consecuencia, es una
prctica comn para aplastar SC
tabletas, se disuelve el residuo en agua y administrar esta mezcla al paciente a travs de
un naso-gstrico
tubo. Alternativamente suspensiones SC se fabrican utilizando metilcelulosa o una
combinacin de oraDulce y Ora-plus como el agente de suspensin (157). Estas suspensiones se han
demostrado para ser estable
durante un perodo de 91 das sin cambio en el pH, olor o apariencia fsica observaron
(157). Estabilidad

cuestiones sin embargo, no son la nica preocupacin con respecto a las preparaciones
extemporneas.
Preparaciones extemporneas no son formas de dosificacin ideal para su uso en
pacientes peditricos, ya que hay
muchas cuestiones en relacin con la estabilidad, la seguridad y la dosificacin de estas
preparaciones.
Por ejemplo, frmacos potentes como la morfina son demasiado concentrada para una
medicin precisa de la
pequeas dosis requeridas para el tratamiento de recin nacidos y lactantes (154). Por lo
tanto, puede ser necesario diluir una
preparacin comercial, que puede entonces resultar en la produccin de una forma de
dosificacin en la que el
eficacia conservante es cuestionable. Tambin existe la dificultad de que en los recin
nacidos gravemente enfermos, el fluido
existen restricciones de admisin y hay un lmite para el volumen de la medicacin que
se puede administrar en
cualquier momento.
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Debido a los peligros de la administracin de medicamentos fabricados en forma
extempornea, dosis diferente
formas que permitan la entrega segura y eficaz de un API til para pacientes peditricos
necesitan
mayor investigacin.
Rpida disolucin y comprimidos bucodispersables son actualmente un importante
nicho de investigacin y son una
medios alternativos de entrega de una API, en preparaciones extemporneas, ya que
pueden ser fcilmente
administrada a un paciente peditrico y se formulan para disolver y liberar la API para
la absorcin,
rpidamente.
4.1.1 Tablet Compresin
Formas de dosificacin oral slidas son el mtodo ms popular de la formulacin de un
API para la administracin, ya que
son seguras y cmodas de administrar y son de fabricacin econmica a gran escala, por
la
industria farmacutica (158).
Los principios bsicos de la compresin del comprimido en el que los materiales
granulares o en polvo se comprimen en
un dado entre dos golpes utilizando una prensa de tabletas han mantenido igual desde la
tableta, como una dosis
forma fue conceptualizado inicialmente (159).
Un proceso tpico de fabricacin para la produccin de tabletas incluye la molienda,
granulacin, secado,
mezclado, compresin y recubrimiento del comprimido (160), con cada operacin de la
unidad, posiblemente, ms
desglosados en varias etapas de procesamiento adicionales.
El proceso de conversin de un polvo en una pastilla depende fundamentalmente de una
entre partculas

proceso de unin. La clasificacin de estos bonos se divide ampliamente en cinco tipos


segn el
Clasificacin Rumpf (161):
yo.
La formacin de puentes slidos
ii.
Vinculacin de lquidos (capilares y las fuerzas de tensin superficial)
iii.
Puentes Binder (agentes ligantes viscosos y capas de adsorcin)
iv.
Las fuerzas intermoleculares y electrostticas
v.
Enclavamiento mecnico
En el caso de compresin directa los dos enlaces predominantes piensa que es
importante para garantizar
integridad forma de dosificacin son aquellos que se producen debido a las fuerzas
intermoleculares y la formacin de slidos
puentes (161). Bonding por fuerzas intermoleculares tambin se conoce como unin por
adsorcin y se produce
cuando dos superficies slidas se ponen en contacto estrecho de modo que la adhesin o
adsorcin a la otra es
logrado. Fuerzas intermoleculares comunes incluyen an der fuerzas de una col y enlaces
de hidrgeno (162)
Adems de las fuerzas de dispersin (161).
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La formacin de puentes slidos tambin se conoce como la teora de la difusin de
unin (161). Los Las
formacin de estos enlaces se produce cuando los slidos se mezclan y se vuelven
ligeramente fusionado en su interfaz,
formando de este modo una fase continua entre las dos partculas (161). Es la presencia
de la
cara continua entre las partculas que hace puentes slidos el ms fuerte de todos los
enlaces entre partculas
en un proceso de formacin de comprimidos (162).
Enclavamiento mecnico describe el enganche de las partculas de forma irregular (161)
y se cree que es
tambin desempear un papel en la unin de polvos en tabletas directamente
comprimidas, sin embargo, se consideran
a ser menos significativo en comparacin con los otros dos tipos de bonos, discutido
previamente.
4.1.2 bucodispersable Comprimidos (ODT)
Formas farmacuticas orales slidas son una de las formas de dosificacin utilizados
popularmente, sin embargo tienen algunas
deficiencias. El inconveniente comn de estas formas de dosificacin es la dificultad
que algunos pacientes tienen
en la deglucin y, por tanto, su uso puede conducir a la falta de adherencia en los
pacientes, especialmente en el
la poblacin peditrica y geritrica (158; 163).

ODTs proporcionan un enfoque alternativo para la entrega de una API para estas
poblaciones y pueden ser referidos a
por variedad de nombres, tales como comprimidos bucodispersables, CBD, un rpido
comprimidos de desintegracin, tabletas de disolucin rpida, comprimidos de
disolucin rpida, comprimidos porosos, tabletas de fusin rpida
tabletas de fusin rpida y tabletas de desintegracin rpida. La Farmacopea Europea ha
adoptado el trmino
comprimido bucodispersable "para un comprimido que se dispersa o se desintegra en
menos de tres minutos en la boca
antes de tragar "(164).
En general, un ODT es un comprimido que se disuelve o se desintegra en la cavidad
oral sin la necesidad de
administracin con agua o masticar para facilitar tableta ruptura.
Un ODT ideales deberan (165):
yo.
no requieren agua para la administracin oral, sin embargo, disolver / dispersar /
desintegrarse en la boca en una
cuestin de segundos.
ii.
tener una sensacin agradable en la boca.
iii.
tener un sabor aceptable o ser adecuadamente enmascarada-gusto.
iv.
demostrar dureza y friabilidad propiedades aceptables.
v.
dejar residuo mnima o ninguna en la boca despus de la administracin.
vi.
exhibir una baja sensibilidad a las condiciones ambientales tales como la humedad.
vii.
permitir la fabricacin de la tableta utilizando el procesamiento y envasado
convencional
equipo.
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4.1.2.1 Ventajas de ODT
ODT presentan todas las ventajas de las formas farmacuticas slidas que incluyen una
mayor estabilidad, una dosificacin exacta,
facilidad de manejo por los pacientes y un tamao pequeo de embalaje (164). Adems
son fcilmente administradas a
personas que no son capaces de tragar, como los pacientes peditricos y ancianos.
Adems algunos API son
absorbida por la boca, la faringe y el esfago como la saliva pasa por canal alimentario
en
el estmago, y por lo tanto la formulacin de estos compuestos como un ODT puede
aumentar la biodisponibilidad
de esa droga (166). Este aumento de la biodisponibilidad se debe a la reduccin del
metabolismo pregstrica y mayo
tambin resultar en la necesidad de la administracin de una dosis ms baja con una
disminucin asociada en secundario no deseado

efectos (166).
ODT puede ser fcilmente administrado a pacientes que no tienen acceso inmediato al
agua potable y
por lo tanto, puede ser una forma de dosificacin valiosa para la entrega de
medicamentos esenciales en el mundo en desarrollo
los paises.
4.1.2.2 Limitaciones de ODT
Tabletas ODT tpicamente tienen una baja resistencia mecnica y son generalmente ms
friable que slido otra
formas de dosificacin y por lo tanto requieren de manipulacin y envasado de tcnicas
especiales (167) .Las pastillas de mayo
tambin tienen una sensacin desagradable en la boca debido a la presencia de un alto
porcentaje de desintegrante (s) en
las formulaciones de comprimidos.
Tabletas con grandes dosis de API son, en general, difciles de formular en comparacin
con la dosis baja
formulaciones debido al hecho de que si una formulacin slo requiere una pequea
cantidad de API, hay ms
libertad de incorporar excipientes que facilitan la desintegracin de la formulacin.
ODT puede ser difcil de administrar a los pacientes que toman medicamentos anticolinrgicos o que sufren
de las condiciones que resultan en una sequedad de boca y disminucin en grandes
secreciones salivales, tales como sndrome de Sjogren
Syndrome (168).
Una desventaja adicional de ODT es que por lo general son higroscpicos y por lo tanto
cuidadosa
consideracin con respecto a los parmetros de fabricacin, el medio ambiente y la
necesidad de envases que deben tomarse
en cuenta (163).
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4.1.3 Los mtodos de fabricacin de ODT
4.1.3.1 La compresin directa
El mtodo de compresin directa de la fabricacin es el enfoque ms simple y ms
rentable para
producir formas de dosificacin slidas. Este enfoque de fabricacin implica el uso de
convencional
equipos de fabricacin, adems de la formacin de comprimidos comnmente
disponibles excipientes. El calor y el agua son
no se utiliza en el proceso de fabricacin y por lo tanto la estabilidad del producto,
tambin se puede mejorar
(161).
El proceso de fabricacin implica slo un nmero limitado de pasos individuales y se
puede resumir
como un mtodo en el que los polvos se mezclan y se comprimen entonces entre dos
golpes en un troquel para formar
una tableta (169).
La desintegracin y la disolucin de un ODT fabricados utilizando el mtodo de
compresin directa es

basado en la actividad de disgregantes y la presencia de excipientes solubles en agua.


Desintegracin
eficacia est fuertemente afectada por el tamao del comprimido y la dureza y grandes
tabletas, duros pueden tener una
tiempo de desintegracin mayor que los que habitualmente deseada para la aplicacin
como ODT (170).
4.1.3.2 Moldeo
Moulded ODT se fabrican usando excipientes solubles en agua. Una mezcla de polvo se
humedece con
un disolvente, tpicamente etanol o agua y luego se comprimi en tabletas bajo una
presin menor que la
utilizado para la compresin de la tableta convencional (170). Ms recientemente
formas de dosificacin moldeadas han sido
fabricado por la preparacin de una matriz fundida en el que se disuelve o dispersa el
frmaco (calor
moldeo) o por evaporacin del disolvente de la solucin de frmaco / suspensin a la
presin normal (noliofilizacin al vaco) (170). Los comprimidos moldeados son menos compacta que
comprime tabletas y muestran una
estructura porosa que aumenta la desintegracin y posterior disolucin de la API (168).
4.1.3.3 El secado por congelacin (liofilizacin)
La liofilizacin fue una de las primeras tcnicas aplicadas a la fabricacin de ODT (166)
y es una
proceso en el que se elimina el agua de un producto congelado por sublimacin. Se
disuelve el API o
dispersa en una solucin acuosa de un portador / polmero y la mezcla resultante se
vierte entonces en el
pozos de blisters, despus de lo cual las bandejas que sostienen los blsters se pasan a
travs de un congelado
tnel de nitrgeno lquido para congelar la solucin de API (171). El proceso de
liofilizacin contina despus de
que los envases blster se mueven a armarios refrigerados.
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Las caractersticas ideales de una API para su uso en un proceso de liofilizacin es un
grado de acuosa
insolubilidad, tamao de partcula fino adems de exhibir una buena estabilidad en
sistemas dispersos (166).
Las dificultades que podran ser experimentados al tener que fabricar una forma de
dosificacin con un
API agua soluble utilizando el enfoque de la liofilizacin es la formacin de mezclas
eutcticas, como la
depresin del punto de congelacin y la formacin de slidos cristalinos que se produce
en la congelacin pueden colapsar la
estructura siguiente sublimacin del vehculo (166).
La ventaja de usar un mtodo de secado por congelacin de la fabricacin de formas de
dosificacin a baja o no
temperaturas elevadas es la eliminacin de los posibles efectos nocivos en la estabilidad
de la API

cuando se utilizan altas temperaturas.


4.1.3.4 Melt granulacin
Granulacin por fusin es un proceso por el cual polvos farmacuticos se aglomeran por
el uso de un aglutinante
que se funde a una temperatura relativamente baja. La ventaja de esta tcnica sobre
convencional
enfoques de granulacin es que no hay agua o disolventes orgnicos se utilizan en el
proceso y por lo tanto no
se requiere el secado de los grnulos, resultando en tiempos de produccin ms cortos.
El aglutinante es tpicamente una cera hidrfila como material tal como Superpolystate

, PEG-6-estearato (165)
que tiene un punto de entre 33 y 37 C de fusin. El material no slo acta como un
aglutinante en el
formulacin, pero ayuda en la desintegracin de la tableta, ya que se derrite en la boca a
la temperatura corporal
(172).
4.1.3.5 Eleccin del mtodo de fabricacin
El mtodo de fabricacin seleccionado para la produccin de ODT fue compresin
directa. Directo
de compresin se selecciona ya que es un enfoque econmico utilizar con respecto a los
excipientes, tiempo de
y equipo. El mtodo hace uso de excipientes comnmente disponibles que no son
excesivamente
caro, y no requiere un gran nmero de pasos en la produccin de los comprimidos
resultantes en
los tiempos de fabricacin cortos. Existe la ventaja aadida de que los comprimidos
fabricados utilizando directo
de compresin se desintegran en partculas primarias y no grnulos que se produce
cuando se fabrica
usando granulacin en hmedo o en seco (173). Esto elimina la necesidad de grnulo de
desintegracin y asegura
rpida disolucin del API se produce la administracin siguiente.
4.1.4 Los excipientes
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El desarrollo y la fabricacin de una forma de dosificacin oral slida xito depende de
la eleccin
y la cantidad de excipientes que se incorporan en la formulacin de esa forma de
dosificacin.
Los excipientes son idealmente inactiva, no txico y no deben interactuar con el API u
otros excipientes para
ser incluidos en la forma de dosificacin (174). Los excipientes se incluyen en la forma
de dosificacin farmacutica en
con el fin de ayudar en el proceso de fabricacin, facilitar o mejorar la estabilidad y / o
mejorar paciente
aceptabilidad de la medicina (174). Sin embargo, el uso seguro y exitoso de excipientes
en el

fabricacin de productos para uso en pacientes adultos no implica necesariamente que


estarn seguros para su uso
en los nios. Los excipientes deben ser utilizados con cuidado especial, sobre todo en
pacientes neonatos y lactantes
debido al hecho de que su fisiologa y el desarrollo de rganos son muy diferentes a las
de los adultos
los pacientes (175).
Los excipientes se clasifican por la funcin primordial que desempean en la
fabricacin de un producto farmacutico
forma de dosificacin e incluir la dilucin, la desintegracin, la unin, la lubricacin,
saborizantes, edulcorantes entre
otras personas.
4.1.4.1 Carpetas
Los agentes de unin se incorporan en una formulacin oral slida para promover la
formacin de aglomerados
durante la granulacin o compactos cohesivos durante el proceso de compresin (176).
El aglutinante es a menudo
disuelto en un fluido vehculo o de granulacin que se aade a una mezcla en polvo
cuando son comprimidos
fabricado usando el mtodo de granulacin hmeda. En el caso de comprimidos por
compresin directa, la
aglomerante se aade a la mezcla de polvo y se mezcla directamente antes de la
compresin.
La mayora de los aglutinantes utilizados en el proceso de granulacin en hmedo son
de naturaleza polimrica y almidn, gelatina y
polivinilpirrolidona (PVP) son opciones populares (176). El aglutinante ms efectivo
utilizado en directa
fabricacin de compresin es MCC (176).
4.1.4.2 Los diluyentes
En general, la dosis de un API es baja en relacin con el tamao de un comprimido y
por tanto debe formulacin
incluir excipientes que se utilizan para aumentar el tamao de la tableta con el fin de
asegurarse de que es adecuado de
dimensiones para la compresin y la facilidad de manejo de los pacientes o cuidadores.
Los excipientes que cumplen
esta funcin se conoce como diluyentes y debe ser materiales inertes, ya que se utilizan
generalmente en gran
cantidades en formas de dosificacin slidas (177).
La suposicin comn en relacin con diluyentes es que son inertes sin embargo, tienen
el potencial de
influir en la estabilidad y el rendimiento de un producto farmacutico. Por ejemplo,
calcio dibsico
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fosfato es una sal inorgnica que se incorpora comnmente en formulaciones como
relleno / aglutinante en
formulaciones de compresin directa. La superficie de este material es alcalino y por lo
tanto incompatible
con medicamentos que pueden ser sensibles a los ambientes alcalinos (160).

Hay un nmero de materiales que son adecuados para su uso como diluyentes con
muchos cientficos de formulacin
en el mbito farmacutico favoreciendo el uso de lactosa y MCC para muchas
aplicaciones (122).
4.1.4.3 Los disgregantes
Los desintegrantes se incluyen en una formulacin de comprimido para facilitar la
ruptura de una tableta en
grnulos (178) lo que aumenta el rea superficial del API expuestos a los fluidos
gastrointestinales y
facilitar la disolucin del compuesto. Una representacin esquemtica de este proceso se
muestra en
Figura 4.1.
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Figura 4.1 Representacin esquemtica de la accin del disgregante. Adaptado de
Wells, JI y Rubinstein,
MW (1976) (179)
Desintegrantes de tabletas se clasifican en dos clases viz ., tradicional o
superdisgregantes. El trmino
superdisgregantes se utiliz primero para referirse a SSG, CMS y la PCR y se
relacionan con el aumento de su
la eficacia en comparacin con desintegrantes tradicionales tales como almidn o cido
algnico que se utilizaron
previamente (180).
4.1.4.3.1 Mecanismo de accin de disgregantes
Comprimido intacto
Los grnulos
Partculas primarias de drogas
Baja tasa de disolucin del frmaco
Tasa moderada de drogas
disolucin
Tasa relativamente rpida del frmaco
disolucin
Frmaco en solucin en el fluido gastrointestinal
Absorcin
Drogas en la sangre
Desintegracin
Desagregacin
Aumento de la superficie eficaz del frmaco expuesta
a los fluidos gastrointestinales
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Los disgregantes pueden funcionar por una serie de mecanismos que pueden operar en
el aislamiento en algunos
ocasiones o que mltiples mecanismos podran estar en pruebas. Estos mecanismos
incluyen la hinchazn,
con efecto de mecha, la repulsin y la deformacin elstica de las materias primas.

Hinchazn se produce debido a la afinidad de un disgregante para el agua. El


desintegrante absorbe el agua y
partculas posteriormente se hinchan hasta un punto en que la adhesividad de los otros
excipientes en el
formulacin se superan, con el resultado de que la tableta se desmorona (181).
Wicking tambin se conoce como accin capilar que se produce debido a la porosidad
de un comprimido y proporciona una
va para la penetracin de lquidos en el ncleo de la tableta. El lquido se extrae o
"malos" en
estas vas a travs de la accin capilar y destruye los enlaces inter-partculas que sujetan
la tableta
juntos, facilitando de este modo la desintegracin del comprimido (181).
Materiales que recuperan la energa de deformacin elstica despus de la compactacin
del polvo tambin pueden cumplir
el papel de un desintegrante en una formulacin. El almidn se cree que es "elstica" en
la naturaleza lo que sugiere que
las partculas se deforman cuando se coloca bajo presin an volver a su forma original
cuando la aplicada
se elimina el estrs (181). Despus de la aplicacin de fuerzas de compresin de
comprimidos a una mezcla en polvo
que contiene almidn, se cree que las partculas de almidn estn permanentemente
deformado y son "energa
ricos ". uando la pastilla se expone posteriormente para regar el potencial energtico del
almidn es deformado
desencadenado que conduce a la desintegracin de la tableta (182).
Mecanismos de repulsin son un intento de explicar la hinchazn de las tabletas que se
formula con "no
disgregantes hinchables 'y se ha propuesto que las partculas no hinchazn facilitan la
desintegracin
por la introduccin de fuerzas de repulsin elctrica, despus de la adicin de agua,
promoviendo as la
la desintegracin del comprimido (181).
4.1.4.4 agentes anti-friccin
4.1.4.4.1 Lubricantes
El propsito de un lubricante en una formulacin es superar o reducir la friccin. En el
contexto de formacin de comprimidos
la friccin que se produce entre la pared del troquel y los lados de los comprimidos son
las fuerzas de friccin que
debe superar (183). La lubricacin inadecuada puede resultar en la produccin de
tabletas con un picado
o superficie rayada y es la consecuencia de la falta de una tableta a ser separado de las
superficies
de las cavidades de troquel. Los lubricantes se clasifican segn su solubilidad acuosa v
iz . insoluble y
lubricantes solubles (178).
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Lubricantes insolubles se aaden generalmente a una mezcla en polvo durante la etapa
de mezcla final antes de la

compresin. La concentracin del lubricante utilizado es una consideracin importante


en la formulacin como
lubricantes pueden tener un efecto perjudicial sobre la tableta de desintegracin y
posterior disolucin de un API.
Lubricantes insolubles comnmente usados incluyen estearato de magnesio, cido
esterico y behenato de glicerilo
(178).
Lubricantes solubles se incluyen en una formulacin cuando es necesario para superar el
potencial
efecto perjudicial del uso de lubricantes insolubles y los ejemplos incluyen
polietilenglicol y lauril
sales de sulfato (178).
Lubricantes tienden a desempear un papel secundario cuando se incluyen en
formulaciones ODT. Los lubricantes pueden hacer una
tablet ms aceptable, ya que se desintegra como el lubricante tiene la capacidad de
eliminar contextura arenosa y
facilitar el transporte de una API desde la boca hasta el estmago (184).
4.1.4.4.2 Los deslizantes
Los deslizantes se incluyen en formulaciones farmacuticas para reducir la friccin que
se puede generar
entre las partculas (185) y por lo tanto servir para mejorar las propiedades de flujo de
los componentes de una
mezcla en polvo.
Los deslizantes se cree que para mejorar las propiedades de flujo de una mezcla de uno
o ms de varias posibles
mecanismos (186), tales como la reduccin de la rugosidad por llenar irregularidades de
la superficie, reduciendo atractivo
fuerzas de separar fsicamente las partculas de polvo a granel, la modificacin de las
cargas electrostticas, actuando como
eliminadores de humedad o calidad de los rodamientos de bolas entre las partculas de
polvo a granel.
Deslizantes comnmente utilizados para las formulaciones de comprimidos incluyen
talco y dixido de silicio coloidal (159).
4.1.4.4.3 antiadherentes
La funcin de un anti-adherente es reducir la adhesin entre polvos y superficies de
troquel
de ese modo evitar que las partculas se pegan para perforar superficies resultantes en
una reduccin de las imperfecciones de la tableta.
Muchos polvos pueden adherirse a las superficies de troquel y este fenmeno se conoce
en la
industria farmacutica como 'picking' o se pegue 'que puede ser el resultado de un alto
contenido de humedad de una
mezcla de polvo o humedad del entorno de fabricacin (161). La adherencia de las
partculas a
punzones pueden conducir a la acumulacin de una capa delgada de material en la
superficie que puede causar la
produccin de comprimidos desiguales (161).
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Antiadherentes usados comnmente incluyen talco y almidn sin embargo muchos


lubricantes tales como magnesio
estearato tienen algunas propiedades anti-adherentes y se incluyen en una mezcla de
cumplir ambas funciones.
4.1.4.4 Los adsorbentes
Los adsorbentes se incluyen en las formulaciones de comprimidos cuando excipientes
lquidos o semi-slidos o API han de ser
incluido en una forma de dosificacin. La produccin exitosa de un comprimido
requiere que slo los componentes slidos
se comprime y el uso de un excipiente adsorbente a la que el / componente lquido es
semislida
unido durante un proceso de mezcla se garantiza que la compactacin es posible (178).
El uso de adsorbentes es
no exenta de problemas y puede conducir a la produccin de comprimidos abrasivos. Es
por lo tanto importante
que se utilizan adsorbentes finos y de grano libre de grado cuando se fabrican dichos
comprimidos (176) y
adsorbentes usados comnmente incluyen caoln, bentonita o carbonato de magnesio.
4.1.4.5 Los colorantes y aromatizantes
Los colorantes se incluyen en una formulacin de comprimido para aumentar el
atractivo esttico de una forma de dosificacin y
para asegurar la facilidad de identificacin (178). Los colorantes se aaden
habitualmente durante las etapas de recubrimiento de
produccin, sino tambin pueden ser incluidos en una mezcla antes de la compresin,
donde el colorante se aade ya sea como
un polvo insoluble o disuelto en el lquido de granulacin (161).
Las preocupaciones sobre la seguridad de los colorantes utilizados en las formulaciones
se han planteado y se refieren a la
efectos secundarios no deseados que se observaron cuando se utilizan colorantes de
alimentos [6). Estos colorantes son
por lo tanto, sujetos a las regulaciones que normalmente no se asocian con otros
excipientes farmacuticos
que se requieren de otra manera para ser seguro y no txico (160). Pas legislacin
especfica para controlar el
uso de colorantes en formulaciones farmacuticas tambin prev las especificaciones de
pureza [6) y se han llevado
a una disminucin en el nmero de colores permitidos para aplicaciones farmacuticas
(160).
Los colorantes se clasifican como colorantes solubles en agua o pigmentos insolubles en
agua. Colorantes solubles en agua son
por lo general se aplica en el proceso de granulacin para asegurar el tinte se distribuye
uniformemente a travs de una
formulacin. La distribucin desigual de los colores puede ocurrir ya que la migracin
del colorante durante el secado
puede ocurrir (160). Para superar el problema de pigmento insoluble en agua
distribucin de color irregular puede
se mezclan en seco antes de la compresin final.
Aromatizantes y otros excipientes de enmascaramiento del sabor se incorporan en una
formulacin para producir una ms

forma de dosificacin aceptable. Agentes aromatizantes son a menudo termolbiles y no


se pueden aadir antes de una unidad
operacin con calor (161). Aromatizantes se incluyen en formulaciones para fabricar
ms
formas de dosificacin agradables que se espera mejorar la adherencia del paciente a la
terapia.
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4.2 MTODOS
4.2.1Materials
SC fue adquirido de MTT Pharma y Bio-Technology Co., Ltd (Shanghai, China) y
MCC
(Emcocel 90M) se adquiri de Penwest Pharmaceuticals Co. (Nastola, Finlandia). PCR
fue
comprado a BASF (Ludwigshafen, Alemania) y CMS, SSG, CSD, manitol (SD200),
talco y
estearato de magnesio fueron donados por Aspen Pharmacare (Provincia Oriental del
Cabo, Sudfrica)
4.2.1.1. La celulosa microcristalina
MCC puede ser incluido en una formulacin como un relleno, aunque tambin puede
ser utilizado como un aglutinante y tambin
facilita la desintegracin de la tableta (122; 160). MCC es a la vez cristalina y amorfa en
funcin de la
orientacin de las cadenas de celulosa en el material (161). MCC est disponible en una
variedad de diferentes
grados, que son reflejo de tamao de partcula alternativa y contenido de humedad (122)
con las partculas ms grandes
tamaos exhibiendo una mejor capacidad de flujo como se discuti en el captulo tres,
vase ms adelante .
MCC es compatible con muchas molculas de frmacos, sin embargo, es higroscpico y
se debe utilizar con
precaucin en formulaciones que contienen molculas que son susceptibles a la
hidrlisis en el estado slido
(161).
4.2.1.2 Manitol
El manitol se usa como relleno en muchas formulaciones masticables. Es un cristalino
blanco no higroscpico
polvo con un ligero olor (122), que hace que sea un excipiente ideal para su uso en
formulaciones ODT.
Aunque el papel principal de manitol en las formulaciones es un relleno que cumple
mltiples funciones y puesto que es
soluble en agua (128) mejora la disgregacin de los comprimidos. Adems manitol, un
azcar, tiene una
calor de solucin negativo y produce una sensacin de frescor en la boca con un sabor
agradable cuando
masticado o disuelto (128).
El manitol se puede utilizar en cantidades variables en una formulacin basada en la
dosis de API para ser entregado
de la formulacin.

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4.2.1.3 crospovidona (CRP)
CRP se incluye en las formulaciones de comprimidos como un desintegrante. Es de
color blanco a blanco crema en polvo que es
higroscpica, tiene un ligero olor y es insoluble en agua (122). Como la PCR es no
inico, la desintegracin
propiedades que se imparte a una tableta no se ven influenciadas por el pH (128).
La concentracin ptima de la PCR para uso en formulaciones es 2-5% w / w, sin
embargo los comprimidos que contienen
hasta 13% w / w CRP se han producido con xito (187). El mecanismo por el cual CRP
promueve la desintegracin de las tabletas es predominantemente travs de la accin
capilar (181).
4.2.1.4 La croscarmelosa sdica (CMS)
CMS es un polvo suelto blanco, libre de que se utiliza en formulaciones de
comprimidos como un desintegrante (122).
CMS es un polmero reticulado de carboximetilcelulosa sdica (188) que es insoluble en
agua pero
es un material altamente absorbente de agua con propiedades de hinchamiento en fro
excepcionales (188). Debido a la alta
densidad de reticulacin, la PCR tiene la capacidad de hincharse rpidamente en agua
sin formar un gel (181) y
la desintegracin se produce por un proceso de efecto de mecha y la hinchazn (181).
4.2.1.5 sodio almidn glicolato (SSG)
SSG es la sal de sodio del ter de carboximetil almidn y es un muy fino de color
blanco a blanquecino
polvo que fluye libremente, sin olor y prcticamente insoluble en agua (122).
El efecto de la presencia de un gran grupo carboximetilo hidrfilo interrumpe el enlace
de hidrgeno
dentro de la estructura del polmero y permite que el agua penetre en la molcula con el
polmero convertirse
soluble en agua (181). SSG se utiliza ampliamente como un desintegrante en ambas
tabletas y cpsulas con una
concentracin recomendada para su uso en una formulacin de entre 8.2% w / w (122).
4.2.1.6 dixido de silicio coloidal (CSD)
CSD es un polvo amorfo arenosa que no es de color blanco azulado en color. Es inodoro
y consiste en
finas partculas esfricas de pequeo tamao y excelentes propiedades de adsorcin de
agua (160).
CDS se incluye en las formulaciones como un deslizante y para impartir suavidad a las
superficies de los punzones,
sin embargo, a menudo se requiere para ser utilizado en combinacin con lubricantes
adicionales para facilitar la tableta
eyeccin de las cavidades de troquel (160).
Pgina 122
98 | Pgina
4.2.1.7 Talco

El talco es un compuesto que se compone principalmente de silicato de magnesio y, en


ocasiones, pequea
cantidades de silicato de aluminio (177). El talco es un muy fino de color blanco o
polvo cristalino de color blanco y es
usado en las formulaciones como un deslizante. Se ha demostrado que no hay diferencia
significativa entre
usando 0,25% w / w y 1% w / w de talco en las formulaciones de comprimidos (189).
La eficacia de talco est limitada por su naturaleza hidrfoba y el uso de niveles
crecientes de la
resultado material en una disminucin significativa en la humectacin de la tableta y
velocidades de disolucin en consecuencia, reducidos.
Estearato de magnesio 4.2.1.8
El estearato de magnesio es un lubricante usado comnmente en formulaciones de
comprimidos. Es un bien, voluminoso blanco
polvo con un olor caracterstico y es insoluble en agua (177) que cuando se usa en
concentraciones
mayor que 5% w / w retarda la liberacin del frmaco a partir de formas de dosificacin
slidas (122). El impacto de tiempo de mezcla
en forma de dosificacin rendimiento debe ser evaluado en la formulacin de formas de
dosificacin con magnesio
estearato, como el aumento de tiempos de mezcla pueden reducir las tasas de disolucin
y la resistencia al aplastamiento de las tabletas
(122).
4.2.2 El equipo de fabricacin
Todas las materias primas se pesaron usando un top Mettler Modelo PM4600 cargar
balanza analtica
(Mettler Instruments, Zurich, Suiza) con una sensibilidad de 0,01 g. La mezcla se
realiz a travs
un mezclador de cubo (Erweka, Munich, Alemania) unido a una unidad de
accionamiento (Kraemer Electronik GmbH,
Damstadt, Alemania). Compresin de las tabletas se realiz con un punzn de prensa
nica ManestyF3
(ManestyR., Liverpool, Inglaterra) labrado con troquel de cara plana de 7 mm a una
velocidad de 20 rpm Todo
materiales fueron tamizados antes de su procesamiento mediante tamices de tela
metlica acorde con una norma DIN 4188.
4.2.3 Mtodo de produccin
Los comprimidos se fabrican utilizando un mtodo de compresin directa para producir
formas de dosificacin que cada
contenida 3 mg SC. La dosis de SC se bas en los datos tras una revisin de la literatura
y
evaluacin de las dosis tpicas que se utilizan para tratar a los pacientes recin nacidos
(captulo uno).
Pgina 123
99 | Pgina
El manitol o fructosa se utiliz como diluyentes primarios en combinacin con celulosa
microcristalina
(MCC) como un diluyente adicional. CRP, CMS y SSG fueron incluidos en la
formulacin como

disgregantes. Estearato de magnesio, talco y CSD se incluyeron como agentes antifriccin.


Una representacin esquemtica del mtodo de fabricacin se encuentra en la Figura 4.2
SC, diluyentes y disgregantes se tamiza a travs de un tamiz # 20 y estearato de
magnesio, talco y
CSD que se tamiz a travs de un tamiz de malla # 44. Los polvos se colocaron en el
mezclador de cubo
y se mezcl durante 10 minutos sin estearato de magnesio. Los polvos se mezclaron
durante otros tres
minutos despus de la adicin del estearato de magnesio.
La mezcla se comprimi para formar comprimidos de cara plana de 7 mm de dimetro
utilizando un nico ManestyR F3
ponche de prensa conjunto a una fuerza de compresin de 30 N.
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100 | Pgina
Figura 4.2 Mtodo de fabricacin de SC ODT
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Pgina 125
101 | Pgina
ODT tiene una alta sensibilidad a la humedad, ya que muchos de los excipientes
utilizados para producir los comprimidos son
higroscpico. Se observ durante las etapas iniciales del desarrollo de una formulacin
adecuada que si el
formacin de comprimidos se realiz en un entorno en el que la humedad relativa fue>
50% recogiendo
producido, dando lugar a fallo por lotes. La cosecha es una accin en la que las
partculas slidas de una mezcla tableta
adherirse a las superficies de un punzn resultantes en pequeos hoyos advertidas en la
superficie (s) de la
tableta.
En consecuencia, la RH de la sala de formacin de comprimidos se control
constantemente durante la formulacin y
fabricacin de comprimidos SC. Adems, para garantizar la continuidad cuando Central
de Diseo Compuesto
Se llevaron a cabo experimentos, y en ausencia de una instalacin de formacin de
comprimidos de ambiente controlado,
la produccin se realiz entre 00H00 - 06H00 de la maana cuando la humedad relativa
de la instalacin se encontr que en
el nivel ms bajo.
La frmula inicial fue desarrollado despus de una revisin de la literatura de las
frmulas utilizadas para la elaboracin
tabletas de bucodispersables. Sin embargo, la revisin de la literatura revel que la dosis
de SC utilizado fue el momento
mayor que la dosis que se requiere en esta formulacin. Frmulas anteriores tambin no
parecan
desintegrar la suficiente rapidez como se requiere para esta formulacin. Modificacin
con respecto a la
concentracin de diluyentes y disgregantes, por lo tanto se requiere para destilar una
frmula adecuada para su uso.
Las frmulas lote utilizado para el desarrollo de un ODT adecuado se resumen en la
Tabla 4.1.
Tabla 4.1 Frmulas utilizadas para la fabricacin de SC ODT por compresin directa
SC 001

%W/w
SC 002
%W/w
SC 003
%W/w
SC 004
%W/w
SC 005
%W/w
SC 006
%W/w
SC 007
%W/w
SC
2
2
2
2
2
2
2
CMS
8.5
8.5
8.5
8.5
8.5
8.5
8.5
CRP
3
3
3
3
8.5
13.5
SSG
4
8
8
8
MCC
15
15
15
15
15

15
15
Talco
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
Estearato de Mg
1
1
1
1
1
1
1
CSD
1
1
1
1
1
Fructosa
70.4
Manitol
70.4
69.4
65.4
61.4
55.9
50.9
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102 | Pgina
Tras el desarrollo inicial de estas formulaciones, SC003 lotes se ha optimizado an en
respecto de la desintegracin mediante el aumento de la concentracin de desintegrante
y asegurar que el comprimido retenido
caractersticas de resistencia mecnica adecuadas. Se evalu el xito del procedimiento
de optimizacin

mediante la evaluacin de la uniformidad del contenido de los comprimidos usando un


mtodo de HPLC validado (captulo dos) en
Adems de evaluar el tiempo de disgregacin de estos comprimidos.
Los lmites de contenido de la API se fij en 100 10%, con una RSD de <5%. El
lmite de friabilidad se fij en
<1% y otras caractersticas fsicas tales como la desintegracin y la humectacin de
tiempo, adems de in vitro
se requiere un tiempo de dispersin para ser tan bajo como sea posible.
4.2.4 Caractersticas fsicas de ODT
4.2.4.1 Propiedades fsicas de mezclas en polvo
Todas las mezclas de polvo se evaluaron mediante la evaluacin y roscados mayor
densidad, fluidez y de compresin
caractersticas.
Aproximadamente 10 g de cada mezcla en polvo se evalu como se explica en 3.2.2 y
3.2.3 y el mayor
y densidad compactada, ngulo de reposo, CI y HR estableci .
4.2.4.2 Caractersticas fsicas de las tabletas
4.2.4.2.1 Resistencia mecnica de las tabletas
La resistencia mecnica de un comprimido es una caracterstica importante que debe ser
medido, ya que proporciona
un cientfico de formulacin con una indicacin de la medida en que un comprimido
puede soportar el mecnico
choque que ser expuesto a durante la fabricacin, el envasado y el transporte (167).
Los mtodos ms utilizados para las pruebas de resistencia mecnica son desgasteresistencia o fracturamtodos de resistencia.
4.2.4.2.1.1 pruebas de resistencia al desgaste por frotamiento
Mtodos de prueba Desgaste de resistencia, las fuerzas a las que imitan una tableta est
sometido durante su manipulacin a travs de
la produccin de la administracin de una tableta a un paciente (161) y tambin se
conoce como pruebas de friabilidad.
Pgina 127
103 | Pgina
Durante las pruebas de friabilidad, las tabletas estn sujetos a la abrasin repetido a
travs de la rotacin para una especificada
nmero de ciclos en un comprobador de friabilidad. Los comprimidos se llevan a cabo
en un tambor transparente que contiene una cuchilla
que lleva las tabletas a una altura central que les permite a caer a medida que gira el
tambor (190). Los Las
movimiento de los resultados de tambor y comprimidos no slo en la cada continua de
un conjunto, pequea altura, pero
que tambin se rozan entre s. Los comprimidos se espolvorean y se pesaron antes y
despus de la prueba
y el porcentaje de prdida de peso original se calcula. Una friabilidad de menos de 1%
se considera
aceptable, mientras que los valores de friabilidad> 1% son causa de rechazo de lotes.
La friabilidad de los comprimidos se determin usando un friabilidad Modelo TA3R
(Erweka GmbH,

Hausenstamm, Alemania). Veinte (20) tabletas fueron seleccionados al azar, deespolvoreada y pesados utilizando
un Mettler Modelo PM 4600 equilibrio de carga superior (Mettler Instruments, Zurich,
Suiza). Los comprimidos
se voltearon a una velocidad de 25 rpm durante 4 minutos o 100 ciclos de gota y luego
se retira de la
friabilizador,-de espolvoreado y se volvi a pesar. La friabilidad de la pastilla se calcul
utilizando la ecuacin 4.1.
Ecuacin 4.1
En Donde,
w
1
= Peso antes de la prueba
w
2
= Peso despus de la prueba
Fr = friabilidad
4.2.4.2.1.2 pruebas de resistencia a la fractura
Anlisis de la resistencia a la fractura de los comprimidos implica la aplicacin de una
carga a la tableta y la
determinacin de la fuerza necesaria para fracturar o romper la tableta a lo largo del
dimetro del compacto. La
representacin esquemtica de la prueba de resistencia a la traccin se muestra en la
Figura 4.3.
Figura 4.3 Diagrama de la resistencia a la traccin de una tableta
Pgina 128
104 | Pgina
La resistencia a la traccin de los comprimidos fabricados se calcul utilizando la
ecuacin 4.2.
Ecuacin 4.2
En Donde,

o
= Resistencia a la traccin (MPa)
F = resistencia a la compresin (N)
d = dimetro de la pastilla (mm)
T = espesor del comprimido (mm)
4.2.4.2.2 Peso Uniformidad
Uniformidad de peso es un criterio importante para la evaluacin de comprimidos
dentro de un lote, ya que proporciona una
indicacin de la uniformidad de contenido de ese lote. Por lo tanto, puede ser visto
como una indicacin de la
eficiencia del mezclado de un API y los excipientes que componen una formulacin. Si
las tabletas sometidas a prueba
exceder los lmites de variacin de peso segn lo establecido por la Farmacopea de los
Estados Unidos (USP) [9)
se muestra en la Tabla 4.2 el lote deber ser rechazado [9).
Tabla 4.2 Peso lmites de variacin como se especifica en la USP (163)

El peso medio de la tableta


% Desviacin
80 mg o menos
10
Ms de 80 mg, pero menos de 250 mg
7,5
250 mg o ms
5
Los pesos individuales de 10 comprimidos seleccionados al azar se midieron usando un
Mettler Modelo AG 135
de carga superior balanza electrnica (Mettler Instruments, Zurich, Suiza), que tuvo una
sensibilidad de 0,1
mg. Se estableci entonces el peso y el% RSD promedio para el lote.
Pgina 129
105 | Pgina
4.2.4.2.3 Resistencia al aplastamiento y el dimetro
La resistencia al aplastamiento de la tableta se define como la fuerza que se aplica a
travs del dimetro de un comprimido
con el fin de romper la tableta (168). El ms difcil de la tableta de la mayor resistencia
a las tabletas exposiciones a
astillado, abrasin o rotura cuando se almacena o manipula antes de su uso.
La resistencia al aplastamiento y el dimetro de los comprimidos se midieron usando un
modelo PTB 311 E Dureza
Tester (PharmaTest resina AG, Hainburg, Alemania). Cada comprimido se coloc en
el probador y una trituracin
fuerza aplicada a la tableta y la resistencia a la compresin y el dimetro se midi
simultneamente.
Prueba de desintegracin 4.2.4.2.4
El tiempo de desintegracin es una caracterstica fundamental que debe ser monitoreado
durante el desarrollo de un
ODT, debido al hecho de que la formulacin debe desintegrarse rpidamente para
ejercer un efecto teraputico.
El tiempo de desintegracin de las tabletas se midi utilizando un aparato de
desintegracin de la tableta 61 Modelo ZT
(Erweka GmbH, Heusenstamm, Alemania). Seis tabletas fueron seleccionados al azar
de cada lote y
un solo comprimido se coloc en cilindros separados de la cesta-bastidor y se cubre con
un disco. Los Las
la cesta se fij a oscilar verticalmente a una velocidad de 30 oscilaciones por minuto en
un vaso de precipitados que contiene
800 ml de agua destilada que se mantuvo a 37 0,2 C. El tiempo para la
desintegracin de cada tableta
fue grabado y se seal en la finalizacin de las pruebas de desintegracin
Ensayo 4.2.4.2.5 Tablet
Veinte comprimidos fueron seleccionados al azar y se muele en un polvo fino usando un
mortero y mano de mortero. Una
alcuota equivalente al peso de un comprimido (150 mg) se pes utilizando un Modelo
AG 135 superior
cargar balanza analtica (Mettler Instruments, Zurich, Suiza). La mezcla en polvo era

se transfiri a un matraz aforado de 25 ml de grado A y se disolvi en ACN: agua en una


proporcin de 55:45 y
ultrasonidos durante 5 minutos usando un bao de modelo B-12 ultrasnico (Branson
Limpieza Equipment Co.,
Shelton, Connecticut, Estados Unidos de Amrica). La solucin se lleva a volumen con
una
ACN: mezcla de agua en una proporcin de 55:45. Aproximadamente 2 ml de la
solucin se filtr a travs de una
0.22m Acrodisc filtro de jeringa de PSF (Pall Corporation, Port Washington, Nueva
York, Estados Unidos de
Amrica) y una parte alcuota de 167l de la solucin filtrada se transfiri a un 10 ml de
grado
matraz aforado. Una alcuota de 13l de solucin es esta en el matraz aforado y la
resultante
solucin se lleva a volumen con una ACN: mezcla de agua en una proporcin de 55:45.
La solucin se analiz usando un mtodo de HPLC validado y el anlisis se realiz por
triplicado.
Pgina 130
106 | Pgina
4.2.4.2.6 absorcin de agua Estudios Relacin
La relacin de absorcin de agua por lo general se investig en el desarrollo de ODT
para proporcionar una
comprensin de la capacidad de los desintegrantes incluido en la formulacin a
hincharse y / o mecha en
la presencia de una pequea cantidad de agua (191).
El mtodo ms popular que se usa para determinar la relacin de absorcin de agua se
lleva a cabo mediante el uso de una pieza
de papel de seda plegada dos veces y se coloca en una placa de Petri que contiene
solucin tampn 6 ml. La tableta es
colocado en el papel de seda y se deja completamente mojado. La tableta se retira
entonces de la petri
plato y se pesaron.
Como los comprimidos se desintegraron rpidamente despus de la humectacin, no era
posible ser medida y volver a pesar el
unidades individuales. Por lo tanto, un enfoque sencillo era colocar el papel de seda y
placa de Petri en un alquitranado
escala y luego para colocar la pastilla en la placa de Petri para determinar el peso inicial
del sistema. Buffer
a continuacin, se aadi gota a gota con una pipeta de plstico hasta que la tableta fue
completamente humedecida. El final
a continuacin, se estableci peso de la pastilla y la relacin de absorcin de agua
calculada. Todos los estudios fueron
realizado por triplicado. La relacin de absorcin de agua se calcul utilizando la
ecuacin 4.3.
una relacin de absorcin ter =
una b
b
x 100
En Donde,

Wa = peso de la tableta despus de la humectacin


Wb = peso de la tableta antes de mojar
4.2.4.2.7 tiempo de humectacin
El tiempo de humectacin de la ODT es una caracterstica fsica importante, ya que
proporciona una indicacin de la
eficiencia de desintegracin de la tableta (192) con tiempos de humectacin rpidos que
implican la tableta ms rpido
la desintegracin y liberacin ms rpida del frmaco.
El tiempo de humectacin de los comprimidos (n = 6) se determinaron mediante el
plegado de una pieza de papel de seda de dos veces (12cm
x 10.75cm) y colocando el papel de seda en una placa de Petri que contiene 6 ml
solucin tampn (pH 6,8). Los Las
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107 | Pgina
tableta se coloca sobre el papel de seda y el tiempo necesario para humedecer
completamente la tableta se registr. Con Toda
las determinaciones se realizaron por triplicado.
4.2.4.2.8 in vitro Prueba de Dispersin
El uso de in vitro pruebas de dispersin como indicador adicional del tiempo de
desintegracin de los comprimidos es
prueba comn y la dispersin define el tiempo tomado para las tabletas a someterse a
dispersin uniforme.
La in vitro tiempo de dispersin de los comprimidos (n = 3) se determin a partir de
cada lote que se fabric
colocando el comprimido en un vaso de precipitados que contiene 10 ml de solucin
tampn (pH 6,8). Ningn grado de agitacin era
utiliza para mejorar la dispersin y el punto final de la prueba se fij en el tiempo
tomado para la tableta a perder
su forma original. Tras la inspeccin visual de la separacin de la tableta en partculas
era claramente definidos
consider el punto final y esta vez se observa como el vitro en tiempo de dispersin.
4.2.4.2.8.1 Preparacin de tampn
El tampn usado en estos estudios se prepar pesando 0,68 g de dihidrgeno ortofosfato
de
Mettler AG 135 superior equilibrio de carga (Mettler Instruments, Zurich, Suiza) y
luego transferir
en un matraz aforado de 1000 ml de grado. El polvo se disolvi en agua destilada y se
sonic
durante 5 minutos utilizando un bao de modelo B-12 ultrasnico (Limpieza Branson
Equipment Co., Connecticut,
Estados Unidos de Amrica) y luego hasta el volumen con agua destilada. El pH del
tampn era
ajustado a pH 6,8 con hidrxido de sodio.
4.2.5 Los estudios de homogeneidad Blend
La mezcla puede ser pensado como un proceso de "reorganizacin" que implica el
movimiento del individuo y / o
grupos de partculas para producir una mezcla homogeneizada de slidos a granel (193).
Tiempos de mezcla que se utilizan tpicamente para la fabricacin de comprimidos
oscilan entre 2 y 10 minutos

(194), sin embargo con formulaciones de dosis bajas ya tiempos de mezcla pueden ser
necesarios. La USP
recomienda que se realice la prueba de uniformidad de mezcla de formas de
dosificacin que contienen <50mg API
por unidad de dosificacin o si el contenido de la API de la forma de dosificacin es
<50% w / w de la cada unidad (195). Los Las
lmites de aceptacin establecidos por la USP para las pruebas de uniformidad de
mezcla es de 100 10% del contenido esperado con
un% RSD asociado de <5% (196).
Durante los estudios de formulacin inicial, un tiempo de mezcla de 10 minutos sin la
adicin de magnesio
estearato y otros 3 minutos de mezcla de la mezcla de polvo con el estearato de
magnesio se
seleccionado para su uso. Un estudio homogeneidad mezcla se realiz en lotes SC 003
solamente. Mezcla
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108 | Pgina
estudios de homogeneidad slo se realizaron en este lote para evaluar el proceso de
mezcla y la
tiempo de mezcla ptimo se evalu utilizando un enfoque experimental de diseo y se
inform
en el captulo cinco, vase ms adelante .
Estudios de homogeneidad Blend se realizaron midiendo el contenido de la API de las
muestras de polvo de
mezclar a despus de mezclarse for13 minutos. Aproximadamente 100 mg (n = 6) de la
mezcla de polvo se
obtenida de seis reas separadas de la licuadora cubo utilizando una esptula de acero
inoxidable y de laboratorio
pesado usando un Mettler AG 135 superior equilibrio de carga (Mettler Instruments,
Zurich, Suiza) y
transferido a un matraz volumtrico de 50 ml de grado. El polvo se disolvi en una
ACN: agua
mezcla (55:45) y se someti a ultrasonidos durante 5 minutos usando un bao de
Modelo B-12 ultrasnico (Branson limpieza
Equipment Co., Shelton, Connecticut, Estados Unidos de Amrica) y se completa el
volumen con el
Mezcla de agua (55:45): ACN. Aproximadamente 2 ml de cada solucin fue a travs de
un filtro de 0.22m
Acrodisc filtro de jeringa de PSF (Pall Corporation, Port Washington, Nueva York,
Estados Unidos de
Amrica) y 500l de la solucin filtrada se transfiri a a10ml matraz volumtrico de
grado A con
13l de solucin. La muestra se lleva a volumen con una ACN: mezcla de agua (55:45)
y
analizados mediante un HPLC validado (Captulo 2).
4.2.6 La uniformidad del contenido de comprimidos
Tras el establecimiento de un tiempo de mezcla apropiada la uniformidad de contenido
de las tablas de un

lote fue investigado. La uniformidad del contenido es la medicin de la variacin en la


API de una unidad de dosis
a la proxima.
Prueba de contenido de uniformidad debe llevarse a cabo en todos los comprimidos
recubiertos otros que los comprimidos recubiertos con pelcula,
sistemas transdrmicos, suspensiones en recipientes de una sola unidad o en cpsulas
blandas, metered- presurizado
inhaladores y supositorios (196) dosis.
Durante la fabricacin de cualquier dosis forman los excipientes se aaden en diferentes
etapas y factores tales
como la densidad de polvo, tamaos de partculas y formas pueden contribuir a las
diferencias en la uniformidad resultante
del contenido de los comprimidos en un lote (190). Por tanto, es necesario para la
prueba de uniformidad de contenido de
cada lote que se fabrica para asegurar que cada comprimido se ajusta a los criterios de
aceptacin y que
cada lote puede ser considerado de calidad adecuada, para su uso.
Diez tablillas de los lotes objeto de la investigacin fueron seleccionados al azar y
aplastados por separado utilizando
un mortero. Aproximadamente 100 mg de cada mezcla en polvo, equivalente a 2 mg de
SC fue
pesan y se transfiri en un matraz volumtrico de 50 ml de grado. Los polvos se
disuelven en un ACN:
mezcla de agua (55:45) y se someti a ultrasonidos durante 5 minutos usando un bao
de Modelo B-12 ultrasnico (Branson
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109 | Pgina
Limpieza Equipment Co., Shelton, Connecticut, Estados Unidos de Amrica) y luego
hizo hasta
volumen con ACN: agua (55:45). Aproximadamente 2 ml de cada una de las soluciones
se filtr a travs de una
0.22m Acrodisc filtro de jeringa de PSF (Pall Corporation, Port Washington, Nueva
York, Estados Unidos de
Amrica) y 500l de cada solucin filtrada se transfiri a un matraz aforado de 10 ml de
grado Acontiene 13l de solucin. Cada muestra se lleva a volumen y se analizaron con un
previamente
mtodo de HPLC validado.
4.3 Resultados y discusin
4.3.1 Propiedades fsicas de la mezcla en polvo
Un resumen de las propiedades de las diferentes mezclas de polvo que se probaron se
resume en la Tabla
4.3.
Tabla 4.3 Evaluacin de mezclas de polvos
Lote N .
Densidad aparente
Roscado
Densidad
ngulo de

Reposo
CI
HR
SC 001
0,510
0,680
41.63
25
1.33
SC 002
0,504
0,642
33.69
21.46
1.27
SC 003
0,525
0,671
30.96
21.63
1.28
SC 004
0,510
0,674
28.61
24.39
1.32
SC 005
0,520
0,679
28.61
23.41
1.31
SC 006
0,500
0,644
26.57
22.39
1.29
SC 007
0,491
0,636
28.30
22.86
1.30
Lote SC 001, que hizo uso de la fructosa como diluyente primaria exhibi flujo
ligeramente ms pobre
propiedades que otras mezclas, como se puede ver desde el relativamente alto ngulo de
reposo para los lotes SC 001

en comparacin con los otros lotes. Este es un indicador de posibles problemas de


uniformidad de contenido.
Cuando se utiliz manitol como el diluyente primario, las mezclas de polvo mostraron
una mejora del flujo
propiedades cuando se comparan con fructosa.
Como puede verse a partir de los datos de Batch SC 003, la incorporacin de un agente
de deslizamiento mejorado el flujo de
propiedades de la mezcla adicional y la inclusin de un deslizante es ms probable
necesario para asegurar la uniformidad
en lo que respecta al contenido de API presente en los comprimidos.
La adicin de cantidades crecientes de desintegrante en lotes SC004 -SC 007 no redujo
el flujo de
propiedades de la mezcla, lo que sugiere que un aumento en la cantidad de disgregante
para facilitar ms rpido
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110 | Pgina
tiempos de desintegracin no deberan tener un impacto negativo en las propiedades de
flujo de mezclas de polvo y
no debe dar lugar a grandes variaciones en la uniformidad de contenido
4.3.2 Propiedades fsico-mecnicas de las tabletas
Un resumen de las propiedades fsico-mecnicas de despus de las pruebas de todos los
lotes fabricados son
resumen en la Tabla 4.4.
Todas las tabletas que se produjeron pasado la uniformidad de la prueba de peso que
todos los lotes tenan datos de peso con
desviaciones estndar relativa de <7,5%. Pruebas de variaciones de peso son una
consideracin muy importante
en la formulacin de formas de dosificacin como las grandes variaciones en el peso
pueden ser una indicacin de flujo pobre
propiedades de polvos (103) y el resultado ms probable es que en la produccin de
lotes de comprimidos que son
no uniforme con respecto al contenido de la API. Los resultados de los anlisis de
variacin de peso indican que la
lotes de comprimidos SC producidos lo ms probable presentan una uniformidad de
contenido adecuado. Sin embargo, desde
la formulacin es un producto de dosis baja, variacin de peso no puede ser el nico
mtodo utilizado para evaluar
uniformidad de contenido y otros mtodos tales como la determinacin cuantitativa del
contenido de SC en cada
tableta debe ser establecido mediante un mtodo de anlisis validado.
Los comprimidos fabricados con fructosa mostraron una gran variacin en los tiempos
de desintegracin y tena ensayo
valores que excedan los lmites de USP de 100 10%. Esto es probablemente debido a
la gran tamao de partcula de
fructosa que fue confirmado mediante SEM imagen (captulo tercero). Las partculas
ms grandes tienden a tener mejor
propiedades de flujo de las partculas ms pequeas, pero cuando se formula con
tamaos de partcula ms pequeos, los diferentes

partculas pueden separar (160). La segregacin de la mezcla de polvo a continuacin,


puede dar lugar a llenado inexacto de
muere y conducir a la produccin de tabletas que tienen una gran variacin en la dosis
dentro de un nico lote
(161). Por lo tanto, manitol se pensaba que era un diluyente ms apropiado como el
tamao de partcula de
manitol fue similar a los otros excipientes utilizados en la formulacin.
Todos los lotes de tabletas se ajustaban al lmite friabilidad de 1% a pesar de que
presenta una dureza relativamente baja,
que es una caracterstica necesaria de ODT. Estos resultados indican que los
comprimidos eran mecnicamente fuerte
suficiente para resistir golpes, pero no excesivamente duro con el fin de provocar un
aumento de los tiempos de desintegracin.
La relacin de absorcin de agua es una caracterstica importante que necesita ser
investigado en el
el desarrollo de una formulacin de ODT ya que proporciona una relativamente buena
indicacin de la velocidad de
desintegracin. Los datos producidos en estos estudios sugieren que existe una relacin
inversa entre
la relacin de absorcin de agua y el tiempo de disgregacin para estos comprimidos,
como un aumento en el
concentracin disgregante condujo a un aumento en la proporcin de absorcin de agua.
Dado que la absorcin de agua
relacin es indicativa del tiempo para la desintegracin se puede inferir que un aumento
en desintegrante
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111 | Pgina
concentracin dar lugar a un aumento en la proporcin de absorcin de agua y,
finalmente, una disminucin de la
tiempos de desintegracin. La desviacin estndar observada para lotes SC 001 era alta
debido al hecho de que
la segregacin de la mezcla puede haber ocurrido y llenado, por lo tanto imprecisa de
los resultados de troquel en
cantidades variables de desintegrante en cada tableta y por consiguiente tiempos de
desintegracin variables.
Se observ una relacin inversa para humectacin y in vitro tiempos de dispersin y la
concentracin de
el disgregante y se revel que el aumento de las concentraciones de disgregantes
acortado la humectacin
y tiempos de dispersin de estos productos. El tiempo de desintegracin corto es un
neceesary y deseable
propiedad de comprimidos bucodispersables y, por tanto, un factor importante que debe
ser monitoreado en el
desarrollo de una formulacin apropiada para las tabletas SC.
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112 | Pgina
Tabla 4.4 Propiedades fsico-mecnicas de las tabletas SC
Lote N .

Peso
mg
Aplastante
Fuerza
N
Dimetro
mm
Extensible
Fuerza
Friabilidad
%
Desintegracin
el tiempo
s
Agua
Absorcin
Proporcin
Mojar
el tiempo
s
In vitro
dispersin
s
Ensayo
%
SC 001
188 6,96
19,17 4,29
7,23 0,03
0,712
0.98
51 23
55.47 4.18
18,13 0,15
45,53 2,60
164.19
SC 002
153,5 5,87
21.33 2.07
7,23 0,03
0,803
0.41
80 3
61,83 0,68
20,33 1,40
45.89 1.43
95.64
SC 003
151 7,18
20,58 2,97

7,23 0,03
0,872
0.85
81 2
61,22 0,74
15,93 0,25
43.89 0.33
102.49
SC 004
145 6,07
23,44 2,30
7,24 0,01
0,873
0.78
23 2
64,99 1,42
14,43 0,50
38,46 0,49
98.02
SC 005
153,5 6,71
26,01 2,65
7.26 0.08
0,958
0.62
10 2
68,70 0,54
12,23 0,32
36,16 0,35
98.50
SC 006
150,5 5,10
22,01 2,54
7,24 0,01
0,813
0.66
91
68,94 0,65
8.57 0.70
35,28 0,52
98.34
SC 007
149,5 5,99
19,65 3,98
7,25 0,03
0,728
0.69
81
71.05 1.49
4,2 0,17

35,28 0,49
101.45
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113 | Pgina
Homogeneidad 4.3.3 Blend
La dificultad con la mezcla de excipientes utilizados en la formulacin y fabricacin de
ODT es que el
mayora de los materiales son higroscpicos entornos de humedad y altas pueden tener
un significativo
impacto en la cohesin de una mezcla. En consecuencia un aumento en el contenido de
humedad puede conducir a
la formacin de aglomerados no deseados. Por lo tanto los tiempos ptimos de mezcla
deben establecerse de manera que
para lograr la uniformidad de una mezcla sin comprometer la calidad de los materiales
necesarios para
de compresin, a travs de la absorcin de humedad (193).
Cuando la mezcla en condiciones en las que pueden formar aglomerados, la
uniformidad de una mezcla
mejora a un punto donde se forman aglomerados despus de lo cual el aumento de los
tamaos de aglomerados resultan en
A disminuye posteriores en la uniformidad (193).
Los resultados de las pruebas de homogeneidad de la mezcla realizadas en lotes SC 003
se resumen en la Tabla 4.5.
Tabla 4.5 Homogeneidad estudio Blend en lotes SC 003
Lote
Muestra
Se Espera
Contenido (mg)
Real
Contenido (mg)
Contenido%
% RSD
SC 003
1
2
2.10
104.80
3.87
2
2
1.95
97,30
3
2
2.10
105.22
4
2
2.09

104.42
5
2
2.15
107.32
6
2
2.10
104.90
Los datos resumidos en el cuadro 4.5 revelan que los lmites establecidos por la USP en
relacin con uniformidad de mezcla
anlisis para este lote se encontraban en el rango de 100 10% con una RSD de <5%,
se haba logrado. Por Tanto
se puede concluir que un tiempo de mezcla de 10 minutos sin estearato de magnesio
seguido de mezcla
durante 3 minutos con estearato de magnesio son tiempos de mezcla apropiadas para
producir uniforme
ODT de SC.
4.3.4 Uniformidad de contenido
El uso de peso como un indicador de la uniformidad de la dosis no es apropiado para las
tabletas, a menos que el
dosis esperada para ser entregado es alta y la API forma una gran proporcin de los
comprimidos. Para tabletas en
que se incluyen las dosis bajas de frmacos, bajas variaciones en el peso no garantizan
la uniformidad de
contenido, mientras que las grandes variaciones de peso hacen suponer que la
uniformidad de contenido logrndose
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114 | Pgina
(160). Por tanto, es necesario analizar un pequeo nmero de unidades de dosificacin
de cada lote para asegurar que
la dosis correcta est presente en cada una de esas unidades.
El lmite de uniformidad de contenido fijado por el USP son de 85-115% (197) y los
resultados de contenido
pruebas de uniformidad se resumen en la Tabla 4.6.
Tale 4.6 resultados uniformidad de contenido
Lote
Se Espera
Contenido (mg)
Real
Contenido (mg)
Contenido%
% RSD
SC 004
3
2,75 0,48
91.78
5.09
SC 005

3
2,91 0,50
96.91
5.84
SC 006
3
2,92 0,50
97.39
5.74
SC 007
3
2,76 0,50
92.06
4.70
Los datos revelan que a pesar de los cambios en la cantidad de manitol y desintegrantes
utiliza en el
Formulacin de un tiempo de mezcla de 13 minutos fue suficiente para producir tabletas
que eran uniformes en contenido
y se ajusta a los lmites de USP establecidos para ese parmetro. Por tanto, puede
concluirse que la
mtodo de fabricacin es adecuado para producir tabletas SC formulados y fabricado a
partir de
mtodo propuesto.
4.4 CONCLUSIONES
Un ODT contiene SC ha sido desarrollado y fabricado con xito utilizando la directa
enfoque de compresin. Los comprimidos tienen atributos de resistencia mecnica
aceptable, mientras que al mismo
tiempo se desintegran rpidamente que es aceptable para este tipo de forma de
dosificacin. El uso de tres
superdisgregantes en combinacin en la formulacin dieron como resultado la
desintegracin del comprimido ocurre en
aproximadamente 8 segundos.
La compresin directa se utiliz con xito para la fabricacin de una formulacin de SC
ODT. El uso de
la compresin directa es un mtodo conveniente de fabricacin como el enfoque facilita
acortado
los tiempos de fabricacin, mientras que haciendo uso de equipos y excipientes
comnmente disponibles.
El manitol se seleccion como un relleno apropiado, ya que tiene un tamao de
partcula similar al SC y el otro
excipientes que se utilizaron para fabricar el ODT SC. El tamao de partcula similar
disminuye la probabilidad
de segregacin de partculas durante la mezcla y la produccin como lo demuestra
cuando se utiliz fructosa como
diluyente. La minimizacin de la segregacin result en la fabricacin de comprimidos
de contenido adecuado
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115 | Pgina

uniformidad y el lote cayeron dentro de la especificacin de los lmites de dosis que se


haban establecido para este
parmetro
Un tiempo de mezcla de 13 minutos fue establecido como adecuado para producir una
mezcla y tabletas que se reuni con el
Los criterios de aceptacin de la USP con cada muestra de mezcla que contiene 100
10%, con un% RSD asociado <
5%. Todas las tabletas que fueron fabricados cumplen los lmites de especificacin de
friabilidad y mecnica
fuerza y sera capaz de soportar el transporte y la manipulacin y todava exhibieron
deseable y rpido
tiempos de desintegracin.
Preparaciones extemporneas, aunque no siempre de la manera ms segura de
administrar medicamentos a los
pacientes peditricos son a menudo la nica opcin disponible para un farmacutico que
tiene que iniciar la terapia en
marginados poblaciones de pacientes. Los esfuerzos de investigacin se han convertido
ahora a la produccin de bucodispersable
comprimidos farmacuticos para ofrecer una alternativa segura y eficaz para el uso de
preparaciones extemporneas.
Sin embargo una amplia investigacin se requiere en materia de desarrollo y fabricacin
de estos
formulaciones, ya que no dejan de tener sus propios retos al considerar seleccin
excipiente y
atribuye la estabilidad.
Los comprimidos que se producen en estos estudios constituyen la base de un nuevo SC
que contiene ODT y la
Por lo tanto, la formulacin actual debe optimizarse an ms. Los comprimidos
producidos en este trabajo forman la
base de un nuevo SC contiene ODT y la frmula se ha optimizado an como se describe
en el captulo 5.
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CAPTULO CINCO
LA APLICACIN DE LA METODOLOGA DE LA SUPERFICIE DE
RESPUESTA EN LA
OPTIMIZACIN DE UNA FORMULACIN SILDENAFIL
BUCODISPERSABLES
Y ENSAYOS DE CONTROL DE CALIDAD DE LAS TABLETAS
5.1 INTRODUCCIN
Durante muchos aos, las formulaciones han sido desarrollados por cientficos
utilizando el conocimiento adquirido en
experiencia en la produccin anterior. Este enfoque es generalmente apropiado para el
desarrollo de
formulaciones que no tienen retos crticos tales como la inclusin de compuestos de
solubilidad pobre, de alta
o dosis bajas en una forma de dosificacin o que requieren un producto a tienen
propiedades fsico-qumicas exactas

para un rendimiento eficaz usando una va de administracin especfica. En


consecuencia, a veces, adecuado
slo formulaciones, se desarrollan como la seleccin de variables controlables
apropiados pueden ser
complicada por la presencia de los objetivos de la competencia. Por tanto, es importante
tener una clara
comprensin de las variables controlables (independientes) y variables de rendimiento
(dependientes) cuando
intentar desarrollar una forma de dosificacin con xito (198).
Un mtodo eficiente y eficaz para la obtencin de la informacin necesaria que se
necesita para claramente
entender la relacin entre las variables de entrada y los resultados es el uso y la
aplicacin de
principios estadsticos. El uso de un enfoque de diseo estadstico permite la aplicacin
eficaz de
recursos, y tambin proporciona un medio para generar un modelo matemtico que
puede ser posteriormente
utilizado para optimizar un proceso de formulacin o fabricacin (198; 199).
El enfoque del diseo experimental es aquel que proporciona un investigador la
oportunidad de establecer un
serie de experimentos para evaluar simultneamente una serie de factores, en un nmero
especfico de niveles en
un nmero predeterminado de evaluaciones realizadas al azar (200).
Diseo de Experimentos (DOE) es una herramienta muy eficiente para este propsito,
como el resultado ofrece
una cantidad fija de informacin que se ha generado con menos esfuerzo que si uno
fuera a
utilice la "modificacin de una variable a la vez" tradicional enfoque (199). Una
caracterstica importante de
el enfoque DOE es el orden aleatorio en el que se llevan a cabo experimentos,
asegurando as que
decisiones prematuras relacionadas con un resultado no se hacen antes de considerar
toda la evidencia
proporcionado a partir de todos los datos generados (199). El uso de este enfoque
tambin asegura que una al azar
distribucin de los errores es probable que ocurra durante la experimentacin.
Pgina 141
117 | Pgina
Entre las muchas ventajas de utilizar un enfoque experimental de diseo son el ahorro
en tiempo, dinero,
API y la capacidad de evaluar las interacciones entre las variables de entrada al
optimizar una formulacin o
proceso de fabricacin (201).
5.1.1 Respuesta metodologa de superficie
Metodologa de superficie de respuesta (RSM) es una estrategia experimental que fue
desarrollado en la dcada de 1950
(202). RSM se compone de un grupo de tcnicas matemticas y estadsticas que se
basan en

ajuste de los datos experimentales generados a partir de estudios establecieron usando


un diseo experimental, a
modelos empricos y que se utilizan posteriormente para definir una relacin entre las
respuestas
variables observadas y la independiente de entrada (203; 204). RSM es capaz de definir
el efecto de
variables independientes solos y en combinacin con los procesos de fabricacin objeto
de la investigacin.
Un estudio tpico RSM comienza inicialmente con la definicin de un problema a ser
investigado e implica
establecer cules son las variables a estudiar y las reacciones vinculadas, monitoreados,
medida y cmo
stos sern medidos. Un resumen del enfoque posterior incluye RSM (202):
yo.
Rendimiento del DOE relevante.
ii.
Estimacin del coeficiente en la ecuacin de superficie de respuesta correspondiente.
iii.
Comprobacin de la adecuacin de la ecuacin para describir la forma.
iv.
El estudio de la superficie de respuesta para identificar y evaluar la regin (s) de inters.
La relacin entre una respuesta y una variable de entrada puede ser descrito por la
ecuacin 5.1 (204).
En Donde,
y = respuesta relevante
f = funcin desconocida de una respuesta
x
1
,X
2
, ..... X
n
= variables independientes
n = nmero de variables independientes
= error estadstico que representa otras fuentes de variabilidad no explicada por f
El trmino RSM se origina desde la perspectiva grfica generada despus de la aptitud
de la matemtica
modelo ha sido establecido (203; 204) con una representacin grfica de los datos
presentados principalmente
como una imagen tridimensional (3D) y / o como diagramas de contorno.
Trazado del contorno se puede describir como:
Pgina 142
118 | Pgina
yo.
Montculo en forma que tiene contornos elpticos con un punto estacionario en la
posicin de una
mximo de respuesta.
ii.

En forma de silla de montar que tiene un sistema hiperblico de contornos con un punto
estacionario que no es ni
un punto mximo ni mnimo.
iii.
Constant (estacionario) de superficie de respuesta cresta en la que los contornos se
presentan como concntrica
elipses alargadas con un punto estacionario en la regin de la regin diseo.
iv.
Un aumento (o descenso) de superficie de respuesta cresta con un punto estacionario
que est fuera del diseo
regin (205).
El punto estacionario es una combinacin de variables de diseo donde la superficie
presenta ya sea como una
mximo y / o mnimo en todas las direcciones. Si el punto estacionario es un mximo en
una direccin
y mnima en otra direccin, el punto estacionario se denomina un punto de silla de
montar. Cuando la superficie es
curvada en una direccin, pero es bastante constante en otro esto se considera una
respuesta cresta (206).
Trazando una respuesta, y , en contra de uno o dos variables de entrada una superficie,
conocido como la superficie de respuesta
se puede generar en dos o tres dimensiones. En general, la forma de la funcin, f , es
desconocida y
puede ser muy complicado dependiendo del efecto de las variables de entrada sobre la
respuesta. Por Tanto
RSM tiene por objetivo aproximar f mediante el uso de una ecuacin adecuada,
ordenada polinomio en alguna regin (s) de
los valores para las variables de proceso independientes (207). Las ecuaciones
matemticas o polinmicas que
describir la relacin (s) entre las variables independientes y dependientes puede ser el
primero, segundo o
tercer orden, en funcin de cmo las variables de salida o respuestas reaccionan a los
cambios en la entrada
variables.
Si la respuesta es una funcin lineal de las variables independientes, entonces la funcin
puede ser escrita como una
modelo de primer orden (Ecuacin 5.2). En este modelo las variables de respuesta que
se ajustan a un modelo lineal son
en general, las variables que se ven afectados significativamente por un pequeo cambio
en el valor de los factores de entrada
y que exhiben poca o ninguna interaccin (s) entre los trminos variable de entrada.
Ecuaciones de segundo orden se utilizan para generar ecuaciones de respuesta lineales y
cuadrticos que exhiben
interacciones entre los factores de entrada y pueden ser representados por la ecuacin
5.3.
Se ha informado de que los modelos de segundo orden son tambin aplicables a los
factores de entrada que presentan extensa
variabilidad en un dominio experimental y estas relaciones se describen mejor
utilizando la Ecuacin 5.4

Pgina 143
119 | Pgina
Ecuacin 5.2
Ecuacin 5.3
En Donde,
y = respuesta
x
1,
x
2, .......
x
n
= factores de entrada

0
= Constante que representa el intercepto

yo
= Coeficiente de primer trmino de orden

ii
= Coeficiente de trmino de segundo orden

ij
= Coeficiente de segundo orden interaccin
Los valores de los coeficientes en el modelo se generan a travs de anlisis de regresin
lineal mltiple
de los datos que han sido recogidos. Un coeficiente con unos puntos de valor positivo a
un efecto agonista de
el factor de entrada en la respuesta, mientras que los coeficientes con valores negativos
indican un antagonista
efecto.
5.1.1.1 Eleccin del diseo de superficie de respuesta
5.1.1.1.1Central Diseo Compuesto (CCD)
Un CCD fue presentado originalmente por Box y Wilson y se basa en un diseo
factorial con adicional
puntos para estimar la curvatura de que el diseo. CCD abarca un factorial factorial
fraccional o completa
enfoque que puede ser representado, como se muestra en la Figura 5.1, como las ocho
esquinas de un cubo.
Pgina 144
120 | Pgina
Figura 5.1 Diagrama esquemtico que representa los niveles estudiados en un diseo
central compuesto (203)
Existen los seis puntos, conocidos como los puntos axiales o estrellas, ubicados en el
centro de cada cara de la
cubo con un punto final, situada en el centro del cubo que se conoce como el punto
central (203). Los Las

puntos axiales son corridas experimentales donde todos menos uno de los factores que
han de investigarse se establecen en el
nivel intermedio bajo consideracin. Los puntos axiales son equidistantes del punto
central y
se indican mediante el smbolo, alfa (). Los factores considerados por lo general se
investigaron en
cinco diferentes niveles y siempre estn representados por los valores codificados viz.,
-, -1, 0, +1 y + . Los Las
distancia de los puntos axiales desde el punto central es dependiente en el nmero de
factores investigados en
el diseo y se establece utilizando la Ecuacin 5.5.
En Donde,
k = el factor nmero
= punto axial
Pgina 145
121 | Pgina
El nmero de experimentos requeridos para un enfoque CCD se calcula utilizando la
Ecuacin 5.6
En Donde,
N = el nmero de experimento
k = el factor nmero
C
0
= El nmero de duplicados del punto central
El nmero de experimentos requeridos en un estudio experimental es importante ya que
determina cunto
se generarn datos, adems de ser un indicador de la cantidad de tiempo que se requiere
para
realizar el estudio.
5.1.1.1.2 Box-Behnken Diseo (BBD)
La BBD describe una clase de diseos de segundo orden basado en un factorial
incompleta de tres niveles
enfoque que tambin se representa como valores codificados viz., -1, 0 y 1 (208). En
este enfoque de diseo,
las combinaciones de tratamiento se encuentran en el punto medio (s) del borde del
espacio de proceso y en el
centro, como se representa en la Figura 5.2.
Figura 5.2 Diagrama esquemtico que representa los niveles estudiados en un diseo de
Box-Behnken (203).
Pgina 146
122 | Pgina
El nmero de experimentos para los diseos de Box-Behnken puede calcularse
utilizando la Ecuacin 5.7.
En Donde,
N = el nmero de experimentos
k = el factor nmero
C
0

= El nmero de duplicados del punto central


Para los experimentos en los cuales hay tres o menos variables de entrada del diseo
BBD ofrece algunos
ventaja sobre el enfoque del CCD, en que se requiere un menor nmero de corridas
experimentales.
Sin embargo, esta ventaja no existe cuando cuatro o ms parmetros deben ser
investigados. Una mayor
ventaja de BBD es que no incluye la necesidad de evaluar situaciones en las que todos
los factores son
celebrada simultneamente en sus ms altos y ms bajos niveles. El uso de un BBD por
lo tanto permite una
formulacin cientfico para evitar emprender experimentos que se van a realizar bajo
condiciones extremas
y que puede producir resultados de calidad inferior debido a la inclusin de los datos
generados a partir de estos extremos
niveles altos y bajos (203).
5.1.1.1.3 Doehlert Diseo
El diseo Doehlert es un enfoque de diseo experimental en el que diferentes factores
pueden estudiar en
diferentes niveles simultneamente (209). Este aspecto del diseo Doehlert es una
caracterstica importante
al utilizar algunas variables de entrada que puede ser objeto de restricciones, como por
ejemplo el costo o
limitaciones experimentales (cantidades limitadas de materia prima o cantidad limitada
de tiempo disponible)
convirtindola as en una alternativa prctica y econmica a otro diseo experimental,
de segundo orden
enfoques (203). Este diseo describe un dominio circular de dos variables de entrada, un
dominio esfrica
para tres variables de entrada y un espacio hiper-esfrica para situaciones en las que ms
de tres entradas
variables estn siendo investigados y que pone de manifiesto la uniformidad de las
variables de entrada para ser
estudiado en el dominio experimental (203).
El espacio de diseo esquemtico de un diseo de Doehlert para dos variables se
muestra en la Figura 5.3, y es
representado por un punto central y seis puntos de un hexgono regular.
Pgina 147
123 | Pgina
Figura 5.3 diseo Doehlert para la optimizacin de dos variables con algunas
posibilidades para el desplazamiento de
el diseo inicial, utilizando los puntos anteriores (203)
Una caracterstica interesante del diseo Doehlert es que los nuevos factores se pueden
introducir durante el curso
de un estudio sin perder informacin relevante y / o valioso a partir de los datos ya
generados a partir de
las corridas experimentales que ya han sido completadas.
El nmero de experimentos requeridos para un diseo de Doehlert se determina
utilizando la ecuacin 5.8 (203).

En Donde,
N = el nmero de experimentos
k = el factor nmero
Co = el nmero de duplicados del punto central
Pgina 148
124 | Pgina
5.1.1.1.4 Eleccin de Diseo Experimental
Una evaluacin de los efectos principales y las interacciones de los insumos y de
respuesta (salida) variables fue
realizado utilizando CCD diseo proyeccin estadstica y se resume en las Tablas 5.1 y
5.2,
respectivamente.
Tabla 5.1 Resumen de los factores evaluados, las cantidades reales utilizados y los
correspondientes valores codificado
Variables Independientes
Niveles utilizados, Actual (codificado)
Muy Bajo
(-2)
Bajo
(-1)
Medio
(0)
Alto
(1)
Muy Alta
(2)
x
1
= CMS (%, w / w)
6.80
7.65
8.5
9.35
10.2
x
2
= CRP (%, w / w)
10.80
12.15
13.5
14.85
16.2
x
3
= SSG (%, w / w)
6.40
7.20
8.00
8.80

9.60
x
4
= Mezcla Tiempo
(Min)
7
10
13
16
19
Tabla 5.2 Resumen de las variables dependientes monitoreados y las limitaciones
establecidas para estas variables
Variables dependientes
Restricciones
y
1
= Tiempo de desintegracin (D
t
)
Mnimo
y
2
= Tiempo de humectacin
Mnimo
y
3
= Ensayo de contenido
90 <y3 <110
La formulacin en comprimidos desarrollado en el Captulo 4, Batch SC 007, se utiliz
como base para la optimizacin.
Como se discuti en 4.3.2 se demostr que a medida que la concentracin de los
disgregantes aumenta, hubo una
disminuir tanto en desintegracin y los tiempos de humectacin. Como ODT necesitan a
desintegrarse tan rpidamente como sea posible
la concentracin de desintegrante (s) en una formulacin de tableta es un importante
factor independiente y cada
de las tres concentraciones de superdesintegrante fueron seleccionados como factores
independientes para ser evaluados
por su capacidad para acortar el D
t
. La cuarta variable independiente para ser evaluada fue la mezcla
tiempo de la mezcla en polvo en el proceso de fabricacin. Esta variable es importante,
ya que el tiempo de mezcla
es crucial para la fabricacin exitosa de alta calidad, de dosis orales slidas productos
bajos.
Las tres variables dependientes fueron monitorizados Dt, tiempo y contenido de la API
humectante. El tiempo de humectacin y
ensayo de contenido fueron seleccionados ya que son indicativos de la velocidad de
desintegracin y la idoneidad de
el tiempo de mezcla, respectivamente.

Un diseo CCD fue seleccionado ya que tiene la ventaja de que requiere cinco niveles
para cada factor que se debe
evaluado, lo que resulta en una mejor estimacin de las respuestas que son
monitoreados y alcanzados. El uso de
el diseo de Box-Behnken por ejemplo, los resultados en los experimentos que se
realizan en tres niveles y slo
Por lo tanto, existe un mayor nivel de incertidumbre en los datos que se generan.
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125 | Pgina
5.1.1.2 Optimizacin Matemtica
La optimizacin es un mtodo matemtico utilizado para determinar una respuesta
ptima y se define como la
estado ms ventajosa de existencia del sistema bajo investigacin (199). Lineal mltiple
ecuaciones de regresin generadas a partir de experimentos diseados estadsticamente
proporcionan una descripcin de la
cambio de una respuesta con un cambio en los factores de entrada y, adems, permite la
determinacin de la entrada
las variables que van a producir una respuesta optimizada.
Una dificultad que se produce en procedimientos de optimizacin, es la necesidad de
establecer un compromiso entre la
variables de respuesta previstos. Este reto se encuentra a menudo en el proceso de
optimizacin de
tabletas donde la tableta ptima puede ser uno que tiene una resistencia superior y poca
o ninguna friabilidad, sin embargo,
tambin debe tener un tiempo de desintegracin corto. A menudo un aumento en los
resultados de la dureza del comprimido en un aumento
en el tiempo de desintegracin de una tableta y por lo tanto un compromiso entre estas
respuesta contradictoria
variables es necesario para lograr una formulacin optimizada.
5.1.1.3 Ventajas de RSM
La principal ventaja de RSM en relacin con los mtodos experimentales clsicos y
enfoques de los datos
evaluacin en la que slo una variable se investiga a la vez, es que una gran cantidad de
informacin
puede ser generado a partir de un nmero relativamente pequeo de experimentos (204).
RSM es por lo tanto menos tiempo
y consumir que el enfoque clsico costo que requiere un gran nmero de experimentos
para ser
realizado para ser capaz de explicar el comportamiento de un sistema (204; 205).
Una ventaja adicional, con el uso de RSM es que es posible observar los efectos de
interaccin de la
parmetros de entrada independientes en la respuesta (s) siendo monitoreados (204). La
ecuacin de modelo que es
generado a partir de los datos es capaz de ser utilizado para explicar el efecto de
combinaciones de entrada independiente
variables sobre el resultado de un proceso o producto.
5.1.1.4 Desventajas de RSM
Una desventaja principal de RSM es que los datos de ajuste a un segundo orden
polinomial para sistemas que

contener algo de curvatura es a menudo no estn bien acomodado por los segundos
polinomios de orden que son
producido. Si el sistema no puede ser explicado por un primer o segundo orden
polinmico, puede ser
necesario reducir el nmero de variables de entrada independientes bajo consideracin
ya que se puede entonces
aumentar la precisin del modelo de ser considerado (204).
Otra desventaja es que aunque RSM tiene el potencial para evaluar los efectos de
interaccin de la
parmetros de entrada independientes, es incapaz de ser utilizado para explicar por qu
ha ocurrido una interaccin (s)
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(210). Una desventaja adicional es que RSM es pobre en la prediccin de los resultados
potenciales para un sistema de
operado fuera del rango de estudio en estudio (210).
5.1.2 Pruebas de Control de Calidad
5.1.2.1 Prueba in vitro de liberacin del frmaco
La absorcin del frmaco a partir de una forma de dosificacin slida despus de la
administracin oral es dependiente de la liberacin
de la API de que la forma de dosificacin, la posterior disolucin y / o solubilizacin de
la API por debajo
condiciones fisiolgicas y tambin la permeabilidad de la API a travs del tracto
gastrointestinal
membranas (GIT) (211). Dado que estas medidas son de gran importancia para la
entrega efectiva de drogas, en
vitro pruebas de disolucin es altamente relevante para la prediccin del potencial in
vivo desempeo de
formas de dosificacin.
El ensayo de disolucin es una tcnica de control de calidad que se utiliza para evaluar
los perfiles de liberacin del frmaco desde
formas de dosificacin farmacuticas. La prueba de disolucin se considera importante
como la liberacin del frmaco a partir de una
forma de dosificacin es esencial con el fin de producir un efecto teraputico. Una API
debe ser liberado de la
forma de dosificacin y disolver en el tracto gastrointestinal (GIT) Lquidos antes de la
absorcin (212).
En consecuencia pruebas de disolucin se puede considerar un indicador del potencial
de liberacin del frmaco
de una forma de dosificacin slida.
La disolucin del frmaco es crucial para asegurar que no hay constancia de los lotes
dentro de una fabricacin
proceso.
5.1.2.2 Teora de la disolucin
La disolucin de un slido en un lquido se puede separar en dos etapas distintas (213).
Inicialmente un
reaccin interfacial da lugar a la liberacin de molculas de soluto a partir de una fase
slida y una fase implica

cambio que permite molculas del slido para convertirse en molculas de un soluto en
ese disolvente. Los Las
solucin en contacto con el slido se satura, ya que est en contacto directo con el
slido en ese lquido.
Posteriormente las molculas del soluto migran a travs de las capas lmite que rodean
soluto,
a travs de un proceso de difusin pasiva, para la mayor parte de la solucin. El
transporte de las molculas lejos de
la interfase slido-lquido en la mayor parte del lquido sigue un proceso que se describe
por el NoyesRelacin Whitney. La ecuacin de Noyes-Whitney se discute en 5.1.2.2, vide infra . .
Como es el caso con cualquier reaccin que implica ms de un paso, la tasa global de
reaccin es
determinada por la velocidad de la etapa ms lenta de ese proceso. En el caso de
pruebas de disolucin de la
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127 | Pgina
paso interfacial es instantnea y por lo tanto la difusin de un soluto disuelto a travs de
la esttica
lmite es el paso determinante de la velocidad en la disolucin del slido en un lquido.
Un diagrama que representa las capas lmite y el cambio en la concentracin que rodean
una disolucin
de partcula se muestra en la Figura 5.4
En Donde,
C = concentracin de soluto en el lquido a granel
Cs = concentracin de soluto en la solucin saturada
Figura 5.4 Las etapas de disolucin (213)
5.1.2.3 Factores que afectan a la disolucin de la API
Medicamentos que se venden tienen que disolverse antes de la absorcin. La disolucin
de una API slido o puede ser descrita por
la ecuacin de Noyes-Whitney (Ecuacin 5.9) (214), que describe la disolucin de
esfrica
partculas, cuando el proceso de disolucin es controlada por difusin y no implica
ninguna reaccin qumica para
facilitar el proceso de disolucin.
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En Donde,
= Velocidad de disolucin de partculas de frmaco
D = coeficiente de difusin del frmaco en solucin en los fluidos gastrointestinales
A = rea de la superficie efectiva de las partculas de frmaco en contacto con los
fluidos gastrointestinales
h = espesor de la capa de difusin alrededor de cada partcula
C
s
= La solubilidad de saturacin del frmaco en solucin en la capa estancada o difusin
C = concentracin del frmaco en los fluidos gastrointestinales

En consecuencia, las propiedades fisicoqumicas de una API son un factor importante


cuando se considera la
disolucin de ese material. El medio de disolucin es por lo general un fluido de base
acuosa que pueden
incluir un tampn o en casos raros, agua purificada. Por lo tanto la solubilidad acuosa de
un API es una
determinante crtico de la tasa de disolucin de la materia prima. Otros factores que
pueden afectar la
velocidad de disolucin de una molcula incluye el tamao de partcula y estado
cristalino de la API (215).
Por otra parte varias propiedades esenciales de un producto farmacutico, incluyendo el
tipo de forma de dosificacin, que se espera
potencia, el mecanismo de liberacin deseada y los excipientes utilizados en la forma de
dosificacin tambin son importantes
factores a considerar al seleccionar un mtodo de ensayo de disolucin. Por ejemplo, el
Aparato USP I o la
mtodo de la cesta se sabe que es propenso a la gelatina acumulacin de si las cestas no
se limpian adecuadamente
Despus de cada ensayo (216).
En el desarrollo de un procedimiento de ensayo de disolucin adecuada el impacto de
los parmetros de prueba que pueden
afectar a la velocidad de disolucin tambin debe ser evaluado. El grado de agitacin
del mtodo de disolucin es
uno de los factores importantes que afectan a la disolucin de una API (217). Para
asegurar la eliminacin de
la variabilidad en la tasa de liberacin del frmaco a partir de una tecnologa de
suministro, es importante que los factores tales como
temperatura, pH, adems de la naturaleza, la composicin y el volumen de medio de
disolucin que se utilizar
estn adecuadamente controlados (215). A modo de ejemplo, un cambio en los
parmetros del mtodo de prueba que puede
velocidades de disolucin impacto incluyen los cambios de temperatura que pueden
resultar en la liberacin de gas disuelto,
y las burbujas resultantes pueden afectar negativamente a las mediciones de velocidad
de disolucin (215).
Adems, el aparato de ensayo de disolucin tambin puede tener un impacto en la
liberacin de un API de una
forma de dosificacin. Para asegurarse de que la liberacin de un frmaco se evala con
precisin, el aparato de disolucin
necesita ser calibrado y utilizado de acuerdo con las especificaciones pertinentes de
manera apropiada.
Especficamente, la vibracin y oscilacin del aparato deben ser eliminadas de manera
que los patrones de flujo de la
medio de disolucin mantienen la consistencia de procedimiento de prueba para
procedimiento de prueba (215). Un resumen de
los factores ms importantes que pueden afectar las velocidades de disolucin de drogas
se resumen en la Tabla 5.3.
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Tabla 5.3 Resumen de los factores que afectan a la disolucin de la API


Factor
Parmetros fisicoqumicos
Parmetro fisiolgico
Superficie de drogas
Tamao de las partculas, humectabilidad
Los tensioactivos de los fluidos GIT
Solubilidad en capa de difusin
La hidrofilia, cristal
estructura, solubilizacin
pH, capacidad de tampn, la bilis, la comida
composicin
Cantidad de frmaco ya
disuelto
Permeabilidad, trnsito
Difusividad del frmaco
El tamao molecular
Viscosidad del contenido luminal
Espesor de la capa lmite
Patrones de motilidad y caudal
Volumen de disolvente disponible
Secreciones GIT, administrados cofluidos
5.1.2.4 Prueba de disolucin Aparato
Los principales componentes de los equipos de ensayo de disolucin incluyen un bao
de agua caliente, paletas o
cestas y ejes, vasos, muestreo y procedimientos de ensayo analtico y equipos (216).
El compendio oficial a saber., lista de BP y USP varios aparato oficial para las pruebas
de disolucin en
Adems de proporcionar otra informacin pertinente relativa a la realizacin de estas
pruebas. El oficial
mtodos enumerados en los dos compendios incluyen Aparato 1 o cesta giratoria,
Aparato 2 o paddle
aparato, Aparato 3 o cilindro de movimiento alternativo, Aparato 4 o celda de flujo a
travs, o 5 Aparato
Paddle sobre el disco, el aparato 6 o cilindro giratorio y Aparatos 7 o alternativos
mtodos titular
(216).
Aparato USP 1 y Aparato USP 2 son el aparato ms comnmente utilizado de disolucin
a pesar de la
hecho de que las fuentes de error se pueden introducir, si los procedimientos para las
pruebas no estn estrechamente controlados antes de la
y supervisado durante su uso. Las paletas de USP Aparato 2 pueden estar recubiertos
con tefln en cierta
mtodos y si las cscaras de material de la superficie de la paleta y se derramaron, que
podra dar lugar a la
alteracin de la dinmica de fluidos en el recipiente de disolucin. La hidrodinmica de
un sistema de prueba puede
tambin ser perturbado al utilizar paletas que se han oxidado o que tienen abolladuras
presentes en su superficie y

puede conducir a la contaminacin del medio de prueba si no se limpian entre los


procedimientos de prueba (216). Ella
por lo tanto es importante asegurarse de que las paletas se limpian correctamente
despus de cada corrida experimental. Los Las
cesta o aparato USP 1 mtodo es tambin no sin algunos desafos como las canastas
pueden llegar a ser
deshilachado y misshaped siguiente uso excesivo conduce a un cambio en el tamao de
malla que en ltima instancia
puede afectar la dinmica del sistema de prueba (216).
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5.2 EXPERIMENTAL
5.2.1 Materiales y Equipos
Todos los materiales y equipos que se utilizaron para los estudios realizados y
reportados en este captulo son
enumerados en 4.41 y 4.4.2, respectivamente, vase ms adelante .
5.2.2 El anlisis estadstico de los datos
La importancia del modelo (s) que se explicar en estos estudios se analiz mediante
anlisis de la
Varianza (ANOVA) de tipo tres (suma parcial de los cuadrados) estudios en un nivel del
5% de significacin. El Diseo
Experto

(Stat-Ease Inc., Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos de Amrica) el diseo


estadstico
software de ordenador se utiliz para analizar los datos que se ha generado. La suma de
errores residuales predicho
de cuadrados (PRESS) se utiliz para evaluar cul de los factores de entrada tena un
impacto significativo en el
respuesta (s) bajo investigacin.
5.2.3 Propiedades fsicas de los comprimidos
Las tabletas fueron objeto de disolucin, el ensayo, la desintegracin, friabilidad,
resistencia a la compresin, a la traccin
fuerza, humectacin , in vitro dispersin, espesor, dimetro y pruebas de peso. Estos
procedimientos fueron
realizado como se describe en 4.2.4.
5.2.4 En vitro pruebas de liberacin
En vitro estudios de liberacin de tabletas ODT SC se realiz usando el Aparato USP 2
(Investigacin Hanson
SR 8 PLUS, California, Estados Unidos de Amrica) equipado con un Autoplus
Multifill y
Colector de fracciones Maximizer Jeringa. Seis tabletas se dejan caer en los recipientes
de disolucin, cada
que contiene 900 ml de vaco desgasifica tampn fosfato 0,05 M (pH 6,8). El tampn se
prepar como se
descrito en 4.2.4.2.8.1 .
Las paletas se establecieron para girar a 75rpm, a pesar del hecho de que se recomienda
una velocidad de 50 rpm para

pruebas de disolucin de ODT, y velocidad de las paletas ms lentas puede ser utilizado
para generar perfiles de disolucin que
puede ser comparado debido a la discriminacin adecuada de los perfiles de disolucin
resultantes generadas
utilizando el mtodo. Sin embargo una velocidad de 50 rpm result en la formacin de
un montculo de partculas en el
base del recipiente de disolucin y de muestreo, por lo tanto precisa pueden no haber
sido posible. USP
El aparato 1 puede tener cierta aplicacin para las pruebas ODT para in vitro estudios,
pero no es comn
utilizado debido a las propiedades fsicas de los comprimidos que se investigan.
Fragmentos de la tableta de la
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tableta desintegrada, por ejemplo, puede quedar atrapado en el interior y en la parte
superior de la cesta cerca
el eje donde se produce poca agitacin eficaz, reduciendo as la fiabilidad del mtodo de
ensayo,
con el resultado de que los resultados variables y poco reproducible se pueden generar
(218).
La temperatura del medio de disolucin se mantuvo a 37 0,5 C para todos los
estudios y 5 ml
alcuotas de la disolucin de fluido se recogieron para el anlisis a los 5, 10 y 15
minutos despus de la
comienzo de la prueba. Un volumen igual de medio fue reemplazado despus de cada
muestra haba sido
recogido. Una alcuota de 3 ml de cada muestra se recogi utilizando una pipeta
electrnica (Boeckel & Co.
GmbH, Hamburgo, Alemania) y se transfiri a un matraz volumtrico de grado A 5 ml
seguido por la
Adems de 6l de solucin es que se haba preparado como se ha descrito anteriormente
en 2.3.2.3, por HPLC
anlisis. La solucin resultante se llev al volumen utilizando un ACN: solucin de agua
en una proporcin de
55:45 que haba sido filtrada a travs de un filtro de jeringa Acrodisc PSF 0.22m
(Pall Corporation, Port
Washington, Nueva York, Estados Unidos de Amrica) antes del anlisis. Contenido de
muestra era
cuantitativamente determinado usando el mtodo de HPLC validado que se ha descrito
en el captulo dos,
vide infra .
5.2.5 Diseo Experimental
La relacin matemtica entre las variables de entrada y de respuesta se ha generado
utilizando Diseo
Expert 8.0.4 software (Stat-Ease Inc, Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos de
Amrica). Los Las
Se estudiaron variables independientes en cinco niveles a saber. muy alto, alto, medio,
bajo y muy bajo. En

estos estudios, respecto de la cantidad de superdesintegrante utilizado en la formulacin,


el punto medio
se consider la cantidad de excipiente (s) utilizado para la fabricacin por lotes SC 007,
una tecnologa de ODT
fabricado como se describe en el captulo cuatro.
Los valores codificados y reales generados utilizando CCD diseo de experimentos para
el experimental
formulaciones se resumen en la Tabla 5.4
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Tabla 5.4 codificada y los valores reales de las variables independientes generan usando
un diseo de CCD
Lote
No.
Variables Independientes
x
1
x
2
x
3
x
4
Coded
Real
Coded
Real
Coded
Real
Coded
Actual *
SC 008
0
8.5
0
13.5
0
8
2
16 + 3
SC 009
1
9.35
-1
12.15
-1
7.2
1
13 + 3

SC 010
1
9.35
1
14.85
1
8.8
-1
7+3
SC 011
-1
7.65
1
14.85
1
8.8
-1
7+3
SC 012
-1
7.65
-1
12.15
1
8.8
-1
7+3
SC 013
-1
7.65
1
14.85
-1
7.2
-1
7+3
SC 014
0
8.5
-2
10.8
0
8
0
10 + 3
SC 015
0
8.5
0
13.5

0
8
0
10 + 3
SC 016
0
8.5
0
13.5
0
8
0
10 + 3
SC 017
-1
7.65
-1
12.15
1
8.8
1
13 + 3
SC 018
-2
6.8
0
13.5
0
8
0
10 + 3
SC 019
2
10.2
0
13.5
0
8
0
10 + 3
SC 020
0
8.5
0
13.5
0
8
-2
4+3
SC 021

0
8.5
0
13.5
0
8
0
10 + 3
SC 022
-1
7.65
1
14.85
1
8.8
1
13 + 3
SC 023
1
9.35
-1
12.15
1
8.8
-1
7+3
SC 024
0
8.5
0
13.5
0
8
0
10 + 3
SC 025
0
8.5
2
16.2
0
8
0
10 + 3
SC 026
0
8.5
0
13.5
0

8
0
10 + 3
SC 027
1
9.35
-1
12.15
1
8.8
1
13 + 3
SC 028
1
9.35
-1
12.15
-1
7.2
-1
7+3
SC 029
-1
7.65
-1
12.15
-1
7.2
1
13 + 3
SC 030
0
8.5
0
13.5
-2
6.4
0
10 + 3
SC 031
1
9.35
1
14.85
-1
7.2
1
13 + 3
SC 032
0

8.5
0
13.5
0
8
0
10 + 3
SC 033
-1
7.65
1
14.85
-1
7.2
1
13 + 3
SC 034
0
8.5
0
13.5
2
9.6
0
10 + 3
SC035
-1
7.65
-1
12.15
-1
7.2
-1
7+3
SC 036
1
9.35
1
14.85
-1
7.2
-1
7+3
SC 037
1
9.35
1
14.85
1
8.8

1
13 + 3
* Como se discuti en el captulo 4, la mezcla de polvos se separ en dos segmentos
diferentes. Los Las
primer segmento implicado mezclando todos los excipientes excluyendo el estearato de
magnesio y el segundo segmento
donde se mezclan los polvos durante otros 3 minutos seguido de la adicin de estearato
de magnesio.
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5.3 Resultados y discusin
5.3.1 Caractersticas fsicas de mezcla en polvo
Un resumen de las caractersticas fsicas de las mezclas de polvos que fueron fabricados
usando un CCD
se resumen en Table5.5. Los resultados indican que todas las mezclas en polvo tenan un
CI <24 y una HR <1.3
lo que indica que las propiedades de flujo de todas las mezclas en polvo, era
satisfactorio. Estos resultados fueron
confirmado por el ngulo de las mediciones repose con todos los valores de este
parmetro que se est establecido como <
30 . De estos resultados se puede concluir que las propiedades de flujo de las mezclas
son adecuadas para
asumir que el flujo de las mezclas en polvo de la tolva de alimentacin en la prensa, en
la cavidad de la matriz debe resultar
en la produccin de comprimidos de un peso uniforme.
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Tabla 5.5 Propiedades fsicas de las mezclas en polvo fabricados de acuerdo a un
enfoque CCD
Formulacin
Densidad aparente (g / ml)
Densidad compactada (g / ml)
CI
HR
Angulo de Reposo
SC 008
0.50
0.65
21.95
1.28
29.74
SC 009
0.54
0.70
22.50
1.29
29.74
SC 010

0.52
0.67
21.43
1.27
26.57
SC 011
0.50
0.63
20.00
1.25
23.20
SC 012
0.51
0.64
21.43
1.27
21.04
SC 013
0.51
0.65
22.50
1.29
23.20
SC 014
0.54
0.68
20.51
1.26
28.30
SC 015
0.50
0.63
21.43
1.27
21.80
SC 016
0.52
0.65
18.92
1.23
23.20
SC 017
0.48
0.59
19.05
1.24
24.78
SC 018
0.50
0.64

21.95
1.28
26.57
SC 019
0.50
0.64
21.95
1.28
26.57
SC 020
0.53
0.67
21.05
1.27
26.57
SC 021
0.52
0.67
21.43
1.27
26.57
SC 022
0.48
0.62
22.50
1.29
30.65
SC 023
0.50
0.64
21.95
1.28
26.57
SC 024
0.51
0.65
21.05
1.27
24.78
SC 025
0.50
0.65
22.50
1.29
26.57
SC 026
0.52
0.65
19.51
1.24

29.74
SC 027
0.52
0.65
19.51
1.24
27.41
SC 028
0.49
0.65
23.81
1.31
23.20
SC 029
0.53
0.69
22.50
1.29
24.78
SC 030
0.51
0.63
19.05
1.24
29.74
SC 031
0.49
0.63
21.43
1.27
28.30
SC 032
0.51
0.65
21.95
1.28
26.57
SC 033
0.53
0.67
21.05
1.27
28.30
SC 034
0.55
0.69
20.51
1.26
28.30
SC 035

0.49
0.62
20.00
1.25
28.30
SC 036
0.53
0.67
21.05
1.27
29.74
SC 037
0.54
0.69
21.43
1.27
24.78
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135 | Pgina
5.3.2 Caractersticas fsicas de las tabletas
Un resumen de los resultados de una evaluacin de las caractersticas fsicas de las
tabletas
producido se enumeran en la Tabla 5.6. Todos los comprimidos que fueron producidos
eran de color blanco y tena una suave
sentir en la superficie lo que indica que no se haba producido picking o se pegue.
La resistencia al aplastamiento de los comprimidos fue similar para todos los lotes y la
variabilidad de la desintegracin
veces era mnima. Todos los lotes pasaron la prueba de variacin de peso con valores de
% RSD <7,5% para todos
lotes, lo que indica, adems, que las mezclas de polvos exhiben buenas propiedades de
flujo.
Todas las tabletas cumplen las normas compendio de friabilidad con valores de <1%
report (219). Los Las
desarrollo exitoso de una forma de dosificacin oral slida requiere que los
comprimidos resultantes tienen una baja
resistencia al aplastamiento para facilitar la desintegracin rpida, mientras que todava
demuestra una friabilidad de <1%.
La in vitro de dispersin y los tiempos de humectacin de las tabletas infieren que un
tiempo de desintegracin rpida para estos
tabletas es posible y esto se confirm en la evaluacin de los resultados de las pruebas
de desintegracin con un
tiempo mximo de 11s registrados para todos los lotes.
Las relaciones de alta absorcin de agua que se reportan son una consecuencia de la
gran cantidad de
disgregantes que se incluyeron en la formulacin para facilitar la rpida desintegracin
de los comprimidos
que se haba fabricado.
Prueba de contenido de uniformidad de cada uno de los lotes de comprimidos se llev a
cabo para establecer el contenido

la uniformidad de los lotes fabricados. El anlisis se realiz como se describe en 4.2.6.


Fue
seal que la formulacin SC 020 exhibi pobre uniformidad de contenido que era
evidente por el bajo ensayo
valor y la alta desviacin estndar del resultado. Se pens que el resultado puede ser
debido a un corto
tiempo de mezcla de esta formulacin particular, sin embargo esta relacin slo se pudo
confirmar con
el uso de la CCD.
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136 | Pgina
Tabla 5.6 Caractersticas fsicas de Tablets
Lote
No.
Peso
(N = 10) mg
Espesor
(N = 10) mm
Dimetro
(N = 10)
mm
Aplastante
Fuerza
(N = 10) N
Extensible
Fuerza
MPa
Friabilidad
(%)
Dt
(S)
Mojar
Tiempo (s)
Agua
Absorcin
Proporcin
In Vitro
Dispersin
Tiempo (s)
Ensayo (n = 3)
%
SC 008
159,54 1,60
2.89 0.07
7.33 0.02
18,37 1,32
0.55
0.65
8

4.29 0.02
151,62 9,24
35,92 0,17
98,65 4,40
SC 009
156,67 7,07
2,85 0,14
7,32 0,03
18,17 2,49
0.55
0.61
8
4.29 0.06
121,98 10,42
36.68 0.69
92,81 4,44
SC 010
154,44 8,81
2.90 0.10
7.33 0.02
20,41 3,40
0.61
0.59
8
3.89 0.19
141,17 6,83
26,76 0,32
86,67 4,41
SC 011
153,75 7,44
3,00 0,00
7.33 0.02
19,77 2,13
0.57
0.64
11
4,46 0,23
145,67 10,98
38.60 0.60
101,47 1,22
SC 012 154,07 10,73
2.85 0.15
7,30 0,01
19.98 3.66
0.61
0.62
8
4.79 0.18
140,98 8,79
35.79 0.46

92.09 3.70
SC 013
145,83 6,69
2,85 0,04
7,32 0,01
17,69 1,94
0.54
0.69
5
4,44 0,23
120,45 14,51
39,54 0,56
82.05 4.97
SC 014
151,43 9,00
2,86 0,04
7,33 0,00
18,55 2,61
0.56
0.69
8
4.38 0.15
115,09 14,32
36,64 0,55
95,63 3,87
SC 015
158,77 3,50
2.79 0.10
7,32 0,01
18,51 1,76
0.58
0.98
8
4.26 0.24
145,84 19,52
35,41 1,20
96,76 2,89
SC 016
149,03 7,38
2,64 0,17
7.31 0.02
18.98 1.90
0.63
0.64
7
4.32 0.16
146,61 6,65
35.89 0.17
96,16 3,04
SC 017

154.74 5.13
2,86 0,02
7.25 0.02
18,81 3,25
0.58
0.65
9
4,64 0,17
128,78 6,70
36,67 0,14
103,89 1,78
SC 018
151,25 8,34
2.83 0.10
7.32 0.02
19.88 1.98
0.61
0.64
8
4,58 0,29
117,19 9,19
37.68 0.45
96,41 3,25
SC 019
154,30 4,89
2.72 0.16
7.33 0.02
17,41 2,79
0.56
0.65
6
4.55 0.26
129,31 10,84
36,45 0,17
97.88 2.87
SC 020
150,13 7,39
2.67 0.19
7,31 0,01
20,18 3,70
0.66
0.66
7
4.25 0.26
139,93 5,51
36,23 0,20
75,11 8,66
SC 021
158,28 5,03
2.75 0.11

7,33 0,01
17,13 1,37
0.54
0.67
6
4.31 0.10
146,63 7,88
35.98 .0.67
98,42 2,63
SC 022
153,65 7,12
2.79 0.16
7,32 0,01
19,46 2,11
0.61
0.67
7
4.15 0.08
149.89 5.67
36,12 0,18
97,54 2,69
SC 023
156,60 6,75
2,79 0,13
7,29 0,03
17,90 4,54
0.56
0.54
8
4,37 0,23
146,22 13,42
35,42 0,21
114.98 6.03
SC 024
149,72 7,46
2,79 0,17
7.32 0.02
19,33 2,29
0.60
0.74
7
4.32 0.20
143,48 16,44
35,78 0,17
98,63 3,87
SC 025
155,76 4,23
2.74 0.07
7.32 0.02
18,09 2,74

0.57
0.61
7
4.26 0.14
161,61 9,17
35.69 0.23
96,51 4,03
SC 026
154,92 8,45
2.80 0.16
7,32 0,01
19,34 2,56
0.60
0.63
10
4.29 0.12
143,77 10,90
35,90 0,15
98,91 4,59
SC 027
152,06 7,04
2.60 0.15
7,27 0,01
24,71 1,93
0.83
0.74
8
4.42 0.09
139,91 16,71
35,79 0,19
99,03 3,56
SC 028
156,69 6,99
2.80 0.22
7.31 0.02
17,46 2,48
0.54
0.82
9
4.30 0.24
142,45 6,55
35,92 0,18
88,37 5,01
SC 029
147,92 5,49
2.78 0.18
7,31 0,03
16.88 4.17
0.53
0.65

9
4.44 0.22
112,54 13,48
36,20 0,23
96.23 4.12
SC 030
148,05 7,23
2,72 0,17
7,30 0,04
19,96 2,51
0.64
0.65
8
4.42 0.15
132,47 8,99
35,32 0,22
96,21 3,89
SC 031
152,41 8,23
2.79 0.07
7.31 0.02
19,64 3,05
0.61
0.74
8
4.32 0.16
154,61 13,45
35,34 0,40
98.45 2.98
SC 032
152,30 5,66
2.82 0.15
7,31 0,01
18,76 2,34
0.58
0.65
8
4,30 0,17
141,54 7,84
35,81 0,12
99.13 2.46
SC 033
150,26 7,19
2,64 0,17
7.31 0.02
18.98 1.90
0.63
0.63
10
4.49 0.16

161,71 11,23
35,40 0,96
97,44 1,99
SC 034 152,12 10,91
2.79 0.15
7,30 0,01
18,45 3,74
0.58
0.63
8
4.55 0.22
114,12 12,85
35,76 0,32
96,72 3,70
SC 035
149.83 7.33
2,68 0,28
7,30 0,01
18,86 3,26
0.61
0.65
9
4,42 0,23
121,68 17,46
36,62 0,13
89.90 4.81
SC 036
155,71 6,73
2.77 0.22
7,31 0,01
19,48 3,34
0.61
0.62
8
4.49 0.19
152,90 14,08
34,85 1,6
90.01 2.56
SC 037
156,20 7,19
2,78 0,23
7.31 0.02
20,75 3,79
0.65
0.66
8
4.05 0.09
160,01 15,34
36.68 0.69
99,82 4,01

Pgina 161
137 | Pgina
5.3.3 Respuesta Modelado de superficies
5.3.3.1 Tiempo de desintegracin (D
t
)
Puesto que el objetivo de estos estudios fue desarrollar un ODT, el impacto de la D
t
de los comprimidos se
investigado utilizando RSM para establecer cul de las variables de entrada puede haber
tenido un impacto significativo en
el rendimiento de las formas de dosificacin.
Los datos se analizaron para determinar la importancia de los modelos que se
produjeron. Sin embargo,
se descubri que el modelo resultante no fue significativa cuando se adapta a un modelo
cuadrtico y
Por lo tanto, este enfoque no era adecuado para navegar por el espacio de diseo
prevista. Por lo tanto el modelo
se redujo a una forma lineal y tambin el modelo lineal no fue significativa que indica
que los datos hicieron
no encajan en el modelo.
Una posible razn para la falta de ajuste a ambos modelos es que la concentracin
crtica de la
haban alcanzado disgregantes en la formulacin y aumentar sin ms en la cantidad de
cualquiera de los
superdisgregantes utilizados habran tenido un efecto notable en la D
t
de los comprimidos.
La concentracin crtica de disgregantes juega un papel importante en el tiempo de
desintegracin de una
ODT y el uso de cantidades de material por debajo de esta concentracin por lo general
resulta en tiempos de desintegracin
que son inversamente proporcionales a la concentracin de desintegrante, mientras que
las concentraciones ms altas dan como resultado
en tiempos de desintegracin aproximadamente constante o aumento (158; 170).
5.3.3.2 tiempo de humectacin
El tiempo de humectacin para las tabletas ODT SC se describe mejor mediante el uso
de un modelo cuadrtico. Los Las
modelo polinomial utilizado para investigar la relacin entre los factores de entrada y el
tiempo de humectacin
se resume en la ecuacin 5.10.
En Donde,
Y = respuesta
x
1
= Cantidad de CMS
x
2
= Cantidad de PCR

x
3
= Cantidad de SSG
x
4
= Tiempo de mezcla
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138 | Pgina
RSM anlisis revela que la concentracin de CMS y la PCR en la formulacin tuvo un
efecto significativo
efecto sobre el tiempo de humectacin de los comprimidos y la cantidad de SSG y el
tiempo de mezcla no jugar un
papel significativo en el rendimiento de la forma de dosificacin. Estos resultados
indican que la adicin de
CMS y la PCR en los niveles superiores disminuye significativamente el tiempo de
humectacin de la formulacin y puede
quizs disminuir la D
t
ligeramente.
Como puede verse en la Figura 5.5 (I) el grfico de contorno muestra una 'cresta
creciente' forma y tanto la figura
5.5 (I) y (II) revelan que un aumento en la cantidad de CMS y los resultados de PCR en
una disminucin de la
humectantes tiempo de los comprimidos como un aumento en la concentracin de
desintegrante en la formulacin conduce a
un aumento en la porosidad de la forma de dosificacin, facilitando as la absorcin de
agua.
Figura 5.5 grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) de la interaccin de CMS
y la PCR en el tiempo de humectacin de
SC ODT
Como se discuti en el captulo cuatro, la PCR y CMS facilitan la desintegracin de la
tableta a travs de diferentes mecanismos.
CMS se desintegra a travs de un proceso de hinchamiento, mientras que CRP causa
tabletas a desintegrarse por un proceso de
efecto de mecha como lquido es aspirado a travs de vas porosas en el ncleo resulta
en la interrupcin de interbonos de partculas y tableta rompen. Estas diferencias en el mecanismo de
desintegracin puede resultar en
una relacin sinrgica en el ODT donde la combinacin de los resultados desintegrantes
en una ms
disminucin significativa en el tiempo de humectacin de los comprimidos, que si se
utiliza slo un disgregante.
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139 | Pgina
Figura 5.6 grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de la CMS y
SSG en el tiempo de humectacin de la SC
ODT

SSG no jug un papel significativo en el tiempo de humectacin de la ODT SC. Como


se muestra en la Figura 5.6 bajo
niveles de SSG resultado en un tiempo de humectacin que se maximiza y como los
niveles ms altos de SSG se alcanzan la
humectante aumenta el tiempo que es ms probable debido al efecto de hinchamiento de
SSG cuando se utiliza en
concentraciones de ms de 8% w / w en las formulaciones. Se ha observado que SSG
puede tener un perjudicial
efecto sobre los tiempos de humectacin y desintegracin de los comprimidos, ya que es
capaz de formar una capa de gel viscoso
que es una barrera a la penetracin de un medio de disolucin (220).
Como se muestra en el contorno (Figura 5.7 (I)) y parcelas de representacin 3D (Figura
5.7 (II)) tiempo de mezcla
no parece jugar un papel significativo en el tiempo de humectacin de las formas de
dosificacin. Como los tiempos de mezcla
aumentar el tiempo de humectacin de la tableta no parece cambiar significativamente.
Sin embargo, el uso de
CRP afecta el tiempo de humectacin de las tabletas y como la cantidad de CRP en la
formulacin aumenta
hay una disminucin en el tiempo de humectacin de los comprimidos. Esto se puede
observar claramente en la grfica en 3D en el
hay una fuerte cada en el diagrama de la superficie como la cantidad de PCR aumentos
en la formulacin. En
contrastar la trama permanece recta cuando los tiempos de mezcla son el cambio que
indica que este parmetro
tiene poco efecto sobre los tiempos de humectacin.
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140 | Pgina
Figura 5.7 grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de la PCR y el
tiempo de mezcla en la humectacin
tiempo de SC ODT
Del mismo modo el aumento de la cantidad de resultados de la CMS en una
disminucin en el tiempo de humectacin de la SC y ODT
tiempo de mezcla tiene poco impacto en esta caracterstica de rendimiento (Figura 5.8).
Figura 5.8 grfico de contorno (I) y la representacin 3D (II) del efecto de la CMS y
tiempo de mezcla en la humectacin
tiempo de SC ODT
Pgina 165
141 | Pgina
5.3.3.3 Uniformidad de contenido
Tras el anlisis RSM se encontr que haba una relacin lineal entre el contenido de la
API y
el tiempo de mezcla y la concentracin de cualquiera de los desintegrantes tuvieron un
efecto sobre la uniformidad de
contenido. Esta relacin entre el tiempo de mezcla y uniformidad de contenido se
resume como Ecuacin
5.11.
y = 95,7 + 0.52A 0.92B + 2.55C + .61D

en donde,
A = Cantidad de CMS
B = Cantidad de CRP
C = Importe de la SSG
D = tiempo Blending
La distribucin uniforme de cada uno de los componentes de una mezcla de polvo es
esencial para asegurar que
existe una subdivisin uniforme de los componentes individuales de esa mezcla (173).
El uniforme
la distribucin de los componentes individuales tambin es fundamental para los
excipientes utilizados para producir o
la fabricacin de una forma de dosificacin con las caractersticas de funcionamiento
adecuadas. Por ejemplo, la nodistribucin uniforme de estearato de magnesio puede conducir a un exceso de
lubricacin y el potencial de velocidad de disolucin
y los problemas de procesabilidad (176).
Los datos representados en la Figura 5.9 indican que existe una correlacin directa entre
el tiempo de mezcla
y la uniformidad de contenido de las tabletas que fueron fabricados en estos estudios. A
medida que el tiempo de mezcla
aumenta se produce un aumento en la uniformidad de contenido de las tabletas
fabricadas en estos estudios.
Mezcla eficiente de los medicamentos en dosis bajas puede ser un reto debido a
problemas relacionados con la segregacin, el contenido
la uniformidad y la estabilidad fsica de una forma de dosis baja de dosificacin oral
slida (221).
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142 | Pgina
Figura 5.9 Representacin grfica de la relacin lineal entre el tiempo de mezcla y la
uniformidad de contenido de
SC ODT
Por lo tanto es importante establecer un tiempo de mezcla adecuado para un proceso de
fabricacin, como
mezcla ineficiente de una mezcla en polvo se traducir en una distribucin desigual de
la API y la tableta
lote no ser uniforme con respecto al contenido de la API. Sin embargo, si la mezcla en
polvo se mezcla durante una
perodo ms largo de lo que es ptima la tendencia adhesiva de partculas de frmaco
puede aumentar (222), que
puede conducir a la segregacin y una vez ms la tableta lote no ser uniforme con
respecto a API
contenido.
5.3.4 disolucin in vitro
A menos que una API cae en el Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (BCS)
Categora I Cuadrante que es
indicativo de que 80% de la API se disuelve en 15 minutos en toda la gama de pH o
utilizando uno de los tres
medios de comunicacin preferido es decir., HCl 0,1 M, un tampn de acetato de pH
4,5, o un tampn de fosfato de 6,8, es

necesario desarrollar un mtodo de disolucin que es capaz de generar una curva de


disolucin con una
discernible forma de perfil (216). Esencialmente la disolucin de una API debe ser
gradual para que el
resultados generados a partir de las pruebas de disolucin se pueden comparar en varios
puntos de tiempo. SC es un BCS Clase I
pruebas de compuesto (52) y la disolucin se realiz usando un tampn de fosfato de
pH 6,8 para imitar
el pH de la cavidad oral. Adems, dado que las tabletas se desintegran rpidamente, el
trazado de la disolucin
perfiles para la comparacin es difcil, ya que los perfiles individuales tienden a ser
superponibles.
En consecuencia el frmaco% liberado a los 5 minutos (Q
5
), A 10 minutos (Q
10
) Y 15 minutos (Q
15
) Era
monitoreado de cada lote de tabletas fabricadas y estos datos se resumen en la Tabla 5.7.
Pgina 167
143 | Pgina
Tabla 5.7 in vitro datos de disolucin para CCD lotes experimentales
Lote N .
Q
5
Q
10
Q
15
SC 008
83.45 2.32
92.97 3.02
104,56 2,77
SC 009
80,34 1,78
95,67 1,78
106,79 2,31
SC 010
85,05 1,48
91,52 1,93
100,77 1,90
SC 011
79,45 3,45
90,20 2,91
103,77 2,64
SC 012
78.99 2.81
92,36 2,78

103,56 4,42
SC 013
84,50 2,75
95,61 2,40
100,68 3,09
SC 014
82,67 2,39
97,44 1,91
100,92 2,10
SC 015
86.78 2.11
95.73 30
101,83 1,86
SC 016
88,03 2,76
90,94 2,62
100,26 2,04
SC 017
88,92 2,60
96,30 3,40
100,54 2,61
SC 018
87,26 1,16
95,77 4,89
100.01 4.39
SC 019
86,51 1,17
99,14 1,07
102,09 3,59
SC 020
76,56 8,23
97,34 10,21
116,72 8,90
SC 021
89,06 3,79
97,79 1,49
101,53 2,90
SC 022
85.23 4.90
91,65 1,07
102,66 0,50
SC 023
71.52 3.51
88,63 2,86
98,19 0,19
SC 024
79,99 4,46
84.52 3.46
98,99 0,54
SC 025

80.11 2.33
95,43 1,91
103,65 2,37
SC 026
74,10 1,92
84.60 2.13
97.00 6.21
SC 027
79.78 2.66
93,48 2,89
104,50 2,16
SC 028
75.99 4.70
84,10 2,13
107,34 6,82
SC 029
76,62 3,63
100,21 3,35
107,44 6,98
SC 030
72,62 0,52
99.46 2.51
99,89 5,04
SC 031
79,62 3,80
99.15 3.66
109,63 2,62
SC 032
86,45 3,45
97,84 3,45
99,45 2,12
SC 033
91,43 10,11
99,54 3,48
99,57 7,43
SC 034
82,58 2,62
95,27 2,77
108.90 3.81
SC 035
87,31 3,18
94,96 6,64
96,29 4,17
SC 036
79,91 3,78
89,36 6,26
98.45 6.19
SC 037
88,43 0,64
93,63 2,00

107,58 2,93
Un comunicado de frmaco adecuado para las tabletas que se desintegran rpidamente
es un quantum de 85% API lanzado en 15
minutos. Se puede concluir, por tanto, que todos los partidos cumplen con la
especificacin (223).
Dado que el tiempo de desintegracin de los comprimidos es corto, el modelo de
liberacin de medicamento de las tabletas respectivas
se refiere exclusivamente a la velocidad de disolucin del API y no la desintegracin de
la tableta (224).
La incorporacin de estearato de magnesio en una formulacin puede impartir algunas
propiedades tiles para
ODT, incluyendo una disminucin resultante de los tiempos de desintegracin (225) o la
resistencia al aplastamiento. Una disminucin en
resistencia al aplastamiento se puede atribuir a la reduccin en la unin entre partculas
provocada por el
formacin de la pelcula lubricante alrededor de las partculas de una formulacin (226).
El lubricante puede
sin embargo tener un impacto negativo sobre la disolucin del frmaco y retardar la
velocidad a la que el frmaco se disuelve.
Los lubricantes son, en general, de naturaleza hidrfoba y estearato de magnesio, que es
un extremadamente fina
materiales, puede cubrir otras partculas que estn presentes en una mezcla en polvo.
Esto hace que la superficie de la partcula
Pgina 168
144 | Pgina
hidrfoba y puede resultar en un aumento de tiempo de disgregacin con una
disminucin resultante en la
velocidad de disolucin (227). En el contexto de estos estudios y la evaluacin de in
vitro datos de liberacin puede ser
lleg a la conclusin de que el lubricante, no retrasa la disolucin de SC de estos ODT.
Todo fabricado ODT cumplir con las especificaciones para las tabletas de
desintegracin rpida y al menos el 85% de la
SC se libera en 15 minutos (Q
15
) Y los cambios en la cantidad de desintegrante no parecen afectar
la tasa de liberacin del frmaco, en gran medida. Sin embargo tiempo de mezcla parece
tener un efecto sobre la
calidad de las tabletas, por ejemplo SC020 lote se mezcl durante slo 4 minutos y tena
no uniforme
liberacin de contenido y errtica de drogas como puede verse por la relativamente alta
desviacin estndar para estos
muestras.
Optimizacin 5.3.5 Formulacin
Tras una evaluacin de los datos de RSM generados tras el anlisis de los comprimidos
fabricados utilizando un
Enfoque CCD, una tcnica de optimizacin numrica se utiliza para el desarrollo de un
optimizado
formulacin que asegurar que las respuestas seran alcanzados cumplir con las
especificaciones pertinentes de un

tableta que tiene una desintegracin mnimo y el tiempo de humectacin, mientras que
al mismo tiempo que exhibe el contenido
uniformidad. Las restricciones se retuvieron y se enumeran en la Tabla 5.3 junto con el
designado
respuestas. Los valores de respuesta previstos y composiciones de factor respectivos se
resumen en la Tabla
5.8.
Tabla 5.8 Valores de variables de entrada y variables de respuesta respectivos
observaron
Composicin Factor
Respuesta
x
1
x
2
x
3
x
4
y
1
y
2
y
3
0.87
1
1
0.48
8
4.14
99,45%
Tabla 5.9 Experimental y predijo valores de respuesta con el por ciento de error en la
prediccin de la
frmula optimizado
Respuesta
Valor Experimental
Valor pronosticado
Prediccin Porcentaje
error
y
1
8.00
7.97
0.38
y
2
4.15 0.10
4.04
2.68

y
3
100
99.45
0.55
Las respuestas reales observados para la formulacin optimizada estn en estrecho
acuerdo con los de la
respuestas con el error de prediccin predicho de como se muestra en la Tabla 5.9. El
porcentaje de error de prediccin
es muy baja para las tres respuestas que indican la precisin del modelo.
Pgina 169
145 | Pgina
Las caractersticas fsicas de los comprimidos fabricados utilizando la formulacin
optimizada y
proceso de fabricacin se resumen en la Tabla 5.10.
Tabla 5.10 Caractersticas fsicas de la formulacin optimizada y en vitro pruebas de
disolucin de la
formulacin optimizada
Parmetro
Resultados
Peso (mg)
155,46 5,67
Espesor (mm)
7.31 0.10
Dimetro (mm)
2.80 0.01
Resistencia a la compresin (N)
18,74 1,81
Resistencia a la traccin (MPa)
0.58 0.05
Friabilidad (%)
0.63
Tiempo (s) de desintegracin
8 0.00
El tiempo de humectacin (s)
4.15 0.10
In vitro tiempo de dispersin (s)
35,65 0,15
Relacin de absorcin de agua
147,45 12,40
Q
5
Q
10
Q
15
88,74 1,92
96,53 2,30
104,71 1,89

Fig 5.10 perfil de disolucin de formulacin optimizada


Los comprimidos que se producen eran de color blanco y tena una textura suave sin
evidencia de
recoger o cualquier agrietamiento. Los parmetros fsico-qumicas y mecnicas que
fueron medidos se ajustan
con las especificaciones que se haban establecido para estas tabletas, es decir,
friabilidad adecuado, aplastamiento mnimo y
resistencia a la traccin y mnima D
t
.
Los in vitro resultados de disolucin para la formulacin optimizada tambin se
resumen en la Tabla 5.10 y
revelan que la formulacin optimizada es una forma de dosificacin de liberacin
inmediata y se encuentra con el compendio
lmites de al menos el 85% de liberacin API dentro de los 15 minutos de comenzar la
prueba.
0
50
100
150
0
5
10
15
20
%
S
C
r
e
l
e
ASED
Tiempo (min)
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146 | Pgina
5.4 CONCLUSIONES
El uso de la metodologa de superficie de respuesta puede jugar un papel importante en
la industria farmacutica
para los fines de formulacin, proceso de fabricacin y la optimizacin mtodo
analtico. En orden
para generar datos precisos utilizando un enfoque de RSM es importante que los
procedimientos experimentales son
realizado de tal manera que los resultados reproducibles y precisos pueden ser
generados para cada individuo
corrida experimental.
Los beneficios de hacer uso de RSM en la optimizacin de la formulacin es que ms de
un factor puede ser

investigado a la vez y por lo tanto es capaz de generar una gran cantidad de informacin
a la vez
asegurando as un proceso ms eficiente con respecto al tiempo y costo. Existe la
ventaja aadida
que las ecuaciones generadas para los modelos que se producen proporcionan un
cientfico de formulacin con una
indicacin de si el efecto (s) entre los factores son sinrgicos o antagnicos en la
naturaleza.
La formulacin que se desarroll e inform en el Captulo 4 se utiliz para estudios
CCD y de la
Se identificaron cantidad de los tres desintegrantes utilizados en la frmula adems del
tiempo de mezcla
como los cuatro factores cruciales para ser investigados para asegurar que una tableta
con un tiempo de desintegracin rpida,
fue producido uniformidad de contenido y forma de dosificacin integridad.
Todas las tabletas que se produjeron fueron evaluados en trminos de su friabilidad, el
peso, la traccin y aplastamiento
fuerza, D
t
, El tiempo de humectacin, in vitro tiempo de dispersin y la relacin de absorcin de
agua. Todos los comprimidos que se
fabricado no tena grietas y exhibido friabilidad satisfactoria y aplastantes resultados de
resistencia.
RSM revelado que ni el tiempo de mezcla ni contenido disgregante tuvieron un efecto
significativo sobre la D
t
.
Una posible razn para este resultado es que se haba alcanzado la concentracin crtica
y disgregante
cualquier aumento en la cantidad de no disminuir la D
t
ms.
Los resultados del anlisis RSM revelar que CMS y la PCR tuvieron un efecto
significativo en el tiempo de humectacin de
los comprimidos, mientras que SSG y tiempo de mezcla mostraron tener poco o ningn
efecto significativo. Como la
concentracin de CMS o CRP aument, hubo una marcada disminucin en el tiempo de
humectacin de la
tabletas que es ms probable debido a los diferentes mecanismos de desintegracin por
el cual la PCR y CMS
promover la desintegracin y, por lo tanto, los efectos se potencian. Un resultado
sorprendente fue que hizo SSG
no desempear un papel significativo en el tiempo de humectacin y formulaciones en
las que se utilizan bajos niveles de SSG,
humectantes veces eran ptimas y como los niveles aumentaron, hubo un aumento
correspondiente en el
tiempo de los comprimidos humectante. Este resultado puede muy probablemente ser
atribuido en parte al mecanismo por el cual
SSG facilita la desintegracin. Hincha SSG y en concentraciones> 8% w / w el material
forma un gel

capa que retrasa la humectacin y tambin la desintegracin.


Pgina 171
147 | Pgina
CCD revel una relacin lineal, que se muestra en la Figura 5.9 y la ecuacin 5.11 entre
el tiempo de mezcla y
uniformidad de contenido de las tabletas que fueron fabricados y como el tiempo de
mezcla se aument hay
era una mejora en la uniformidad de contenido de la API en las tabletas.
Los estudios de disolucin se realizaron en los lotes experimentales fabricados con el
CCD
acercarse y se demostr que todos los lotes cumplen las especificaciones para un ODT y
85% de la API era
liberar a Q
15
para todos los lotes investigados.
Con la ayuda de modelos matemticos, se estableci que una formulacin ODT SC
optimizado
requiere 8,13% CMS, el 14,85% y el 8,8% CRP SSG para asegurar una rpida
desintegracin. Un tiempo de mezcla de
7,68 minutos era necesaria para garantizar que se produjeron tabletas de una calidad
adecuada. El optimizado
tableta era blanco con un dimetro de 7,31 mm y el espesor de 2,80 mm sin evidencia
visible de
grietas, laminacin, picking y / o adherencia. Los comprimidos exhibieron friabilidad y
la traccin adecuada
caractersticas de resistencia, mientras que se logr un tiempo de desintegracin de slo
8s.
RSM fue utilizado con xito para el desarrollo de un ODT optimizado que contiene SC
y estos tienen
potencial de aplicacin para su uso en pacientes peditricos.
Pgina 172
148 | Pgina
CAPTULO SEIS
CONCLUSIONES
SC es un compuesto que se utiliza comnmente para el tratamiento de la disfuncin
erctil en los adultos y tiene
hecho popular para el tratamiento de la hipertensin pulmonar (HP) en pacientes adultos
y peditricos.
Aunque el uso de SC en pacientes peditricos no ha sido aprobado, estudios clnicos
controlados a
investigar el uso y efecto de SC en pacientes peditricos que sufren de PH se han
emprendido.
Los resultados de estos estudios revelan que hay una disminucin significativa en la
resistencia vascular cuando SC es
administrar y la API es generalmente bien tolerado por los pacientes. Dosis estudios que
van llevados a cabo en
estos pacientes revelan que una dosis de 0,5 g / kg es adecuada para el tratamiento de
PH en neonatal y

pacientes peditricos.
Muchos de los tratamientos disponibles para la HP no son adecuados para su uso en
nios y a pesar de que
SC es bien tolerado y tiene una eficacia razonable en este grupo de pacientes, un
problema importante es el hecho de que
SC slo est disponible en forma de comprimidos, para uso en adultos. Estas formas de
dosificacin no son adecuados para su uso en
pacientes peditricos que no son capaces de tragar grandes unidades de dosificacin.
Por lo tanto el farmacutico se deja
sin otra opcin que no sea la formulacin de un producto que contiene extempornea SC
deriva
de una fuente de materia prima o formas de dosificacin disponibles comercialmente.
Estos extempornea
suspensiones pueden, a veces, ser perjudiciales como la estabilidad de la formulacin en
el vehculo que es uso es
a menudo desconocida y tambin hay siempre la posibilidad de error humano en
relacin con el clculo de la
cantidad de API requiere para la fabricacin de dichos productos. Por lo tanto la
formulacin y
fabricacin de un ODT puede ser una alternativa viable al uso de preparaciones
extempornea SC
la administracin. Desde estas tabletas ofrecen una ventaja en trminos de la
administracin oral debido a la rpida
la desintegracin se pueden administrar a pacientes peditricos con un mnimo riesgo de
asfixia.
Un mtodo de HPLC para el anlisis de SC en formas de dosificacin fue desarrollado y
validado en trminos de la
Directrices ICH (228). La separacin por HPLC se desarroll mediante la investigacin
de los efectos de diferentes
composiciones de fase mvil y caudal en tiempo de retencin, la nitidez de pico y
resolucin entre el
respuesta analtica para SC y la SI, DZ. DZ fue seleccionado para su uso como el IS
como lo haba hecho con xito
ha utilizado en un estudio anterior (25). La separacin se logr utilizando un
Phenomenex

Luna C
18
(2)
5m, 150 x 4,6 mm Identificacin mantenerse a 22 0,5 C y una composicin de la
fase mvil de ACN: agua en un
relacin de 55:45% v / v. El mtodo se encontr que era lineal y preciso sobre el rango
de concentracin de
0.2-2g / ml y fue demostrado ser claramente selectivo para SC en el anlisis de la
materia prima y
formas farmacuticas con una resolucin clara entre SC y el pico ES.
Estabilidad indicando estudios de SC se llevaron a cabo en diferentes ambientes a
saber. temperatura elevada,
cido, bsico, oxidativo y las condiciones de exposicin de luz. SC ha demostrado ser
estable en presencia de

Pgina 173
149 | Pgina
temperatura elevada, condiciones ligeramente cidas y bsicas, adems de la exposicin
a la luz. No Obstante,
Se observ una considerable degradacin de SC cuando se expone a fuertemente bsico,
cido y oxidativo
condiciones. Todos los picos de degradacin fueron bien resueltos de los de SC y el IS y
por lo tanto la
mtodo se puede considerar que indica estabilidad.
Pruebas de idoneidad del sistema a saber. Tambin se llev a cabo la resolucin y
determinacin del factor colas de los picos
durante todo el desarrollo y la validacin de un mtodo de HPLC para asegurar que los
resultados generan
sera apropiado para estos estudios.
Estudios de preformulacin forman un paso inicial en la determinacin del desarrollo de
la formulacin racional
proceso. El objetivo principal de los estudios de preformulacin es la investigacin de
importante fisicoqumica
factores que pueden afectar a la pureza de la API y la estabilidad en una forma de
dosificacin. Excipientes potenciales y API
se evaluaron con respecto a tamao de partcula, forma y morfologa utilizando SEM. El
tamao de partcula y
forma de un material son consideraciones importantes cuando se intenta producir una
tableta xito
la formulacin ya que estos parmetros puede afectar a las propiedades de flujo de un
polvo y en ltima instancia el contenido
de las tabletas resultantes. Los polvos que tienen partculas con un tamao relativamente
grande generalmente exhiben mejor
propiedades de flujo de polvos con partculas de un dimetro ms pequeo. Sin
embargo, la combinacin de polvos de
variando el tamao de partcula puede resultar en la segregacin de partculas que
pueden conducir a una falta de mezcla y la tableta
homogeneidad.
Imgenes SEM revel que SC se compone principalmente de aguja en forma de barra
como partculas sugieren
que puede haber una posibilidad de malas propiedades de flujo est expuesto durante el
procesamiento. Los Las
determinacin de CI, HR y ngulo de reposo confirm esta suposicin con valores de
34.6, 1.5.1 y
40.6 de estos ndices, respectivamente. Sin embargo, esto no fue motivo de gran
preocupacin en relacin con
la fabricacin de una formulacin de comprimido de esta API dosis bajas como las
pobres propiedades de flujo de la materia prima
material puede ser enmascarado por el uso de excipientes que exhiben caractersticas de
flujo superiores.
Propiedades de flujo de partculas de todas las materias primas se evaluaron mediante el
establecimiento de la mayor y roscados
densidades y estos datos se utilizaron para calcular CI y de recursos humanos para estos
compuestos. El ngulo de reposo

Tambin se midi como un enfoque adicional para determinar las propiedades de flujo
de los polvos para ser
considerado para el uso y estos datos se utiliz para confirmar el resultado de los
estudios para establecer la HR y CI.
Interacciones qumicas potenciales entre la API y el excipiente se investigaron mediante
DSC e IR
anlisis. El API y los excipientes se analizaron solos y como una mezcla binaria de API
y excipiente en
una relacin 1: 1. El anlisis por DSC revel la posibilidad de una interaccin entre el
SC y magnesio
estearato o manitol. Sin embargo, se pens que estas interacciones eran principalmente
una consecuencia de
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150 | Pgina
Evaluacin a las temperaturas elevadas en el que el anlisis DSC se realiz como estas
interacciones
no fueron evidentes cuando se analizaron las muestras usando IR a una temperatura
ambiente de la habitacin de 22 C.
El mtodo de compresin directa de fabricacin de comprimidos fue seleccionado como
el enfoque ms adecuado
para producir el ODT. El mtodo de compresin directa fue seleccionado para su uso, ya
que muchos de uso comn
excipientes se han comprimido con xito en comprimidos usando este enfoque y hay
una mayor
ventaja de que se requieren menos etapas de fabricacin, minimizando as el potencial
de
introducir errores en formas de dosificacin. Adems, se requieren como un menor
nmero de operaciones unitarias para el
fabricacin de formas de dosificacin, los tiempos de proceso se reducen de ese modo
reduciendo potencialmente el costo de
produccin. El mtodo de compresin directa no est exenta de problemas y el cuidado
debe ser tomado
cuando se produce una formulacin con estos excipientes como muchos de estos
materiales son higroscpicos y
pueden aglomerarse, posiblemente llevando a mezclar cuestiones de homogeneidad.
Para asegurar la uniformidad de lote a lote,
continuidad de la produccin, y en ausencia de una suite de fabricacin controlado el
medio ambiente, la
tabletas fueron fabricadas entre las 00h00 de la maana y las 06h00 de la maana para
minimizar el impacto de la humedad en
el proceso de produccin.
La formulacin a fabricar incluy tres superdisgregantes diferentes, a saber., SSG, CMS
y
CRP para maximizar la tasa de desintegracin. El manitol y el MCC se incluyeron como
diluyente y aglutinante
respectivamente, y MCC tambin tiene propiedades de desintegracin. Dos agentes de
deslizamiento, se aadieron talco y CSD viz.
a la formulacin para mejorar las propiedades de flujo y estearato de magnesio se utiliza
como un lubricante.

El tiempo de mezcla para la fabricacin inicial fue de 10 minutos sin la adicin de


lubricante y luego
por otros tres minutos con lubricante. La razn principal para no mezclar durante 3
minutos con>
el estearato de magnesio se debe al hecho de que la mezcla excesiva con este material
puede reducir la
resistencia a la compresin de las tabletas y retrasar el lanzamiento de la API en in vitro
e in vivo . Mezcla
Se llevaron a cabo estudios de homogeneidad para asegurar que el tiempo de mezcla era
adecuado para la
la fabricacin de esta formulacin y establecer el tiempo de mezcla ptima para
asegurar que la mezcla
homogeneidad se logra y que la segregacin de partculas no ocurri. Se estableci que
una mezcla
tiempo de 10 + 3 minutos fue adecuado y se hicieron ms cambios al proceso de
fabricacin que
sera optimizado en una etapa posterior.
Tabletas de cara plana de 7 mm de dimetro se comprimieron usando una prensa
ManestyF3 solo puetazo a un
fuerza de compresin de 30N. El aumento de la cantidad de disgregante en la
formulacin resultado en una
aumento en la relacin de absorcin de agua de las mezclas y result en una
disminucin en la desintegracin,
humectantes y in vitro tiempos de dispersin. Los comprimidos producidos en esta etapa
del proceso de investigacin se reunieron todos
requisitos para una comprimidos bucodispersables y incluan una baja resistencia al
aplastamiento, corto desintegracin
tiempo manteniendo al mismo tiempo la resistencia mecnica de la unidad para facilitar
la manipulacin con una friabilidad de <
Pgina 175
151 | Pgina
1%. Las formulaciones iniciales fueron evaluados y formulacin nica, Batch SC 007
fue seleccionado para
una mayor optimizacin usando DOE.
DOE es un enfoque estadstico eficiente que se ha convertido en una herramienta
popular utilizado en la industria farmacutica
industria para optimizar composiciones de formulacin, mtodos analticos y procesos
de fabricacin,
este enfoque permite la investigacin de varios factores de entrada al mismo tiempo,
mientras que no se utiliza el
"modificacin de una variable a la vez" tedioso y tradicional enfoque.
Un enfoque CCD fue seleccionado para la optimizacin de la cantidad de desintegrante
a ser incluidos y el
tiempo de mezcla para la produccin. Las respuestas de formulacin que se
monitorearon eran desintegracin y
humectantes veces adems de la uniformidad de contenido. CCD fue seleccionado para
su uso, ya que permite la evaluacin
de variables de entrada en cinco niveles y por lo tanto proporciona un conjunto
completo de datos en el diseo

espacio bajo investigacin. Contorno y parcelas de superficie de respuesta en tres


dimensiones junto con
relacin matemtica (ecuaciones) se generaron y se examinaron para evaluar la
naturaleza de la
relacin (s) entre los niveles de factores de entrada utilizados en las respuestas medidas
que eran
supervisado.
Tras la evaluacin de las parcelas y las ecuaciones y con la ayuda de modelos
matemticos que era
estableci que una formulacin SC optimizado requiere 8,13% w / w CMS, 14.85% w /
w CRP y 8,8%
w / w SSG para facilitar la desintegracin y un tiempo de mezcla de 7,68 minutos era
necesaria para garantizar una alta
calidad y tabletas slidas fueron producidos. El uso de este enfoque para evaluar los
datos revel que
ningn cambio en la concentracin de desintegrante o tiempo de mezcla tuvo un efecto
sobre los tiempos de desintegracin de
las formulaciones investigadas. Esto es ms probable debido al hecho de que el
disgregante crtico
se haba alcanzado la concentracin y el aumento de la cantidad de disgregante tenido
ms no significativa
efecto sobre el tiempo de desintegracin. Tambin se estableci que un cambio en la
cantidad de CMS y la PCR
alterado el tiempo de humectacin de los comprimidos significativamente, mientras que
SSG no afect al tiempo de humectacin de la
tableta en gran medida. Esto es ms probable debido al hecho de que a altas
concentraciones, se hincha en gran medida SSG
formacin de una capa de tipo gel y retrasar D
t
y el tiempo de humectacin. Finalmente se observ que existe un lineal
relacin entre el tiempo de mezcla y la uniformidad de contenido de las formas de
dosificacin y por lo tanto una
Se identific tiempo de mezcla ptimo.
En in vitro estudios de disolucin se llevaron a cabo para evaluar la tasa a la que el API
fue liberado de
estas formas de dosificacin. Todos los lotes que fueron fabricados cumplen las normas
compendio que
pertenecen a bucodispersables y el 85% de la API fue lanzado dentro de los 15 minutos
de comenzar el
estudios.
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152 | Pgina
Todos los lotes experimentales y el lote optimizado estaban sujetos a pruebas de control
de calidad para
friabilidad, trituracin y resistencia a la traccin, la desintegracin, humectacin y in
vitro en tiempo de dispersin
Adems proporcin de absorcin de agua para. El lote optimizada de comprimidos que
se producen aprob la

uniformidad de ensayos de peso y friabilidad tena una resistencia al aplastamiento de


18.74N y una resistencia a la traccin
de 0,58 MPa. Los comprimidos tenan un tiempo de desintegracin de 8s y exhiben un
alto grado de contenido
uniformidad. Por consiguiente, el enfoque DOE se utiliz con xito para optimizar una
formulacin SC de
la fabricacin de una tableta de ODT con el potencial para uso peditrico.
Aunque un ODT exitosa contiene SC ha sido formulado, el enfoque de la investigacin
fue
asegurar que el comprimido se desintegr rpidamente al tiempo que conserva una
resistencia mecnica adecuada. La
an ms el enfoque del proyecto era asegurar que se logr uniformidad de contenido de
todos los lotes y
mantenido. Sin embargo, se requiere investigacin adicional para asegurar el buen sabor
de la tableta. SC tiene una
sabor amargo, incluso a pesar de la inclusin de manitol y por lo tanto, los excipientes
que pueden incluirse
en la formulacin que mejorar la palatabilidad y la adherencia del paciente debe ser
considerado.
Tambin tendr que ser completado, adems, estudios de estabilidad. Los estudios de
estabilidad se utilizan para evaluar
los posibles cambios en la calidad de una forma API y la dosis bajo la influencia de
diferentes
temperatura y humedad. Estudios acelerados, adems de estudios a largo plazo debera
ambos
llevarse a cabo para evaluar la estabilidad qumica y el rendimiento fsico de formas de
dosificacin a travs de una
perodo de tiempo prolongado.
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153 | Pgina
Apndice 1 Lote de Registros Resmenes
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
15 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 008
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C

Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
20.25
13.5
X051707
SSG
12
8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
159,54 1,60
Dimetro (mm)

7.33 0.02
Espesor (mm)
2.89 0.07
Resistencia a la compresin (N)
18,37 1,32
Resistencia a la traccin (MPa)
0.55
Tiempo (s) de desintegracin
81
El tiempo de humectacin (s)
4.29 0.02
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,92 0,17
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
83.45 2.32
92.97 3.02
104,56 2,77
Pgina 178
154 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
15 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 009
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA

Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.03
9.35
RM000098
CRP
18.23
12.15
X051707
SSG
10.8
7.2
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
78.3
52.2
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
156,67 7,07
Dimetro (mm)
7,32 0,03
Espesor (mm)
2,85 0,14

Resistencia a la compresin (N)


18,17 2,49
Resistencia a la traccin (MPa)
0.55
Tiempo (s) de desintegracin
81
El tiempo de humectacin (s)
4.29 0.06
En tiempo de dispersin vitro (s)
36.68 0.69
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
80,34 1,78
95,67 1,78
106,79 2,31
Pgina 179
155 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
15 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 010
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg

Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.03
9.35
RM000098
CRP
22.28
14.85
X051707
SSG
13.2
8.8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
71.85
47.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
154,44 8,81
Dimetro (mm)
7.33 0.02
Espesor (mm)
2.90 0.10
Resistencia a la compresin (N)
20,41 3,40
Resistencia a la traccin (MPa)

0.61
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
3.89 0.19
En tiempo de dispersin vitro (s)
26,76 0,32
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
85,05 1,48
91,52 1,93
100,77 1,90
Pgina 180
156 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
16 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 011
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
15 C
Humedad Relativa:
40%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima

Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
11.46
7.65
RM000098
CRP
22.28
14.85
X051707
SSG
13.2
8.8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
74.4
49.6
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
153,75 7,44
Dimetro (mm)
7.33 0.02
Espesor (mm)
3,00 0,00
Resistencia a la compresin (N)
19,77 2,13
Resistencia a la traccin (MPa)
0.57
Tiempo (s) de desintegracin
8

El tiempo de humectacin (s)


4,46 0,23
En tiempo de dispersin vitro (s)
38.60 0.60
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
79,45 3,45
90,20 2,91
103,77 2,64
Pgina 181
157 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
16 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 012
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
15 C
Humedad Relativa:
40%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3

2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
11.46
7.65
RM000098
CRP
18.23
12.15
X051707
SSG
13.2
8.8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
78.45
52.3
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
154,07 10,73
Dimetro (mm)
7,30 0,01
Espesor (mm)
2.85 0.15
Resistencia a la compresin (N)
19.98 3.66
Resistencia a la traccin (MPa)
0.61
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4.79 0.18
En tiempo de dispersin vitro (s)

35.79 0.46
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
78.99 2.81
92,36 2,78
103,56 4,42
Pgina 182
158 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
16 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 013
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
15 C
Humedad Relativa:
40%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC

22.5
15
RM 000100
CMS
11.46
7.65
RM000098
CRP
22.28
14.85
X051707
SSG
10.80
7.2
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.8
51.2
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
145,83 6,69
Dimetro (mm)
7,32 0,01
Espesor (mm)
2,85 0,04
Resistencia a la compresin (N)
17,69 1,94
Resistencia a la traccin (MPa)
0.54
Tiempo (s) de desintegracin
5
El tiempo de humectacin (s)
4,44 0,23
En tiempo de dispersin vitro (s)
39,54 0,56
En disolucin in vitro
Q

5
%
Q
10
%
Q
15
%
84,50 2,75
95,61 2,40
100,68 3,09
Pgina 183
159 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
17 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 014
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
44%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
Mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100

CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
16.2
10.8
X051707
SSG
12
8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
80.40
53.6
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
151,43 9,00
Dimetro (mm)
7,33 0,00
Espesor (mm)
2,86 0,04
Resistencia a la compresin (N)
18,55 2,61
Resistencia a la traccin (MPa)
0.56
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4.38 0.15
En tiempo de dispersin vitro (s)
36,64 0,55
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q

10
%
Q
15
%
82,67 2,39
97,44 1,91
100,92 2,10
Pgina 184
160 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
17 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 015
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
44%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5

RM000098
CRP
20.25
13.5
X051707
SSG
12
8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
158,77 3,50
Dimetro (mm)
7,32 0,01
Espesor (mm)
2.79 0.10
Resistencia a la compresin (N)
18,51 1,76
Resistencia a la traccin (MPa)
0.58
Tiempo (s) de desintegracin
5
El tiempo de humectacin (s)
4.26 0.24
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,41 1,20
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q

15
%
86.78 2.11
95.73 30
101,83 1,86
Pgina 185
161 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
17 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 016
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
44%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
20.25

13.5
X051707
SSG
12
8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
149,03 7,38
Dimetro (mm)
7.31 0.02
Espesor (mm)
2,64 0,17
Resistencia a la compresin (N)
18.98 1.90
Resistencia a la traccin (MPa)
0.63
Tiempo (s) de desintegracin
7
El tiempo de humectacin (s)
4.32 0.16
En tiempo de dispersin vitro (s)
35.89 0.17
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
88,03 2,76

90,94 2,62
100,26 2,04
Pgina 186
162 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
18 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 017
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
16,7 C
Humedad Relativa:
45%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
11.48
7.65
RM000098
CRP
18.23
12.15
X051707
SSG

12.2
8.8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
78.45
52.3
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
154.74 5.13
Dimetro (mm)
7.25 0.02
Espesor (mm)
2,86 0,02
Resistencia a la compresin (N)
18,81 3,25
Resistencia a la traccin (MPa)
0.58
Tiempo (s) de desintegracin
9
El tiempo de humectacin (s)
4,64 0,17
En tiempo de dispersin vitro (s)
36,67 0,14
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
88,92 2,60
96,30 3,40
100,54 2,61

Pgina 187
163 | Pgina
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
18 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 018
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
16,7 C
Humedad Relativa:
45%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
10.2
6.8
RM000098
CRP
20.25
13.5
X051707
SSG
12
8
X00074

Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
78.9
52.6
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
151,25 8,34
Dimetro (mm)
7.32 0.02
Espesor (mm)
2.83 0.10
Resistencia a la compresin (N)
19.88 1.98
Resistencia a la traccin (MPa)
0.61
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4,58 0,29
En tiempo de dispersin vitro (s)
37.68 0.45
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
87,26 1,16
95,77 4,89
100.01 4.39
Pgina 188
164 | Pgina
Facultad de Farmacia

Departamento de Farmacia
Grahamstown 6140
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
18 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 019
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
16,7 C
Humedad Relativa:
45%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
15.3
10.2
RM000098
CRP
18.23
13.5
X051707
SSG
12.2
8.0
X00074
Talco
0.15
0.1

5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
73.8
49.2
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
154,30 4,89
Dimetro (mm)
7.33 0.02
Espesor (mm)
2.72 0.16
Resistencia a la compresin (N)
17,41 2,79
Resistencia a la traccin (MPa)
0.56
Tiempo (s) de desintegracin
6
El tiempo de humectacin (s)
4.55 0.26
En tiempo de dispersin vitro (s)
36,45 0,17
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
86,51 1,17
99,14 1,07
102,09 3,59
Pgina 189
165 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:

19 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 020
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
18.23
13.5
X051707
SSG
12.2
8.0
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal

1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
150,13 7,39
Dimetro (mm)
7,31 0,01
Espesor (mm)
2.67 0.19
Resistencia a la compresin (N)
20,18 3,70
Resistencia a la traccin (MPa)
0.66
Tiempo (s) de desintegracin
7
El tiempo de humectacin (s)
4.25 0.26
En tiempo de dispersin vitro (s)
36,23 0,20
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
76,56 8,23
97,34 10,21
116,72 8,90
Pgina 190
166 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
19 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 021
Tamao Del Lote:

600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
18.23
13.5
X051707
SSG
12.2
8.0
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9

RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
158,28 5,03
Dimetro (mm)
7,33 0,01
Espesor (mm)
2.75 0.11
Resistencia a la compresin (N)
17,13 1,37
Resistencia a la traccin (MPa)
0.54
Tiempo (s) de desintegracin
6
El tiempo de humectacin (s)
4.31 0.10
En tiempo de dispersin vitro (s)
35.98 .0.67
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
89,06 3,79
97,79 1,49
101,53 2,90
Pgina 191
167 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
19 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 022
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:

41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
11.48
7.65
RM000098
CRP
22.28
14.85
X051707
SSG
13.2
8.8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
74.4
49.6
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
153,65 7,12
Dimetro (mm)
7,32 0,01

Espesor (mm)
2.79 0.16
Resistencia a la compresin (N)
19,46 2,11
Resistencia a la traccin (MPa)
0.61
Tiempo (s) de desintegracin
7
El tiempo de humectacin (s)
4.15 0.08
En tiempo de dispersin vitro (s)
36,12 0,18
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
85.23 4.90
91,65 1,07
102,66 0,50
Pgina 192
168 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
20 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 023
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
15,8 C
Humedad Relativa:
37%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote

G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.03
9.35
RM000098
CRP
18.23
12.15
X051707
SSG
13.2
8.8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
75.9
50.6
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
156,60 6,75
Dimetro (mm)
7,29 0,03
Espesor (mm)
2,79 0,13
Resistencia a la compresin (N)
17,90 4,54
Resistencia a la traccin (MPa)
0.56

Tiempo (s) de desintegracin


8
El tiempo de humectacin (s)
4,37 0,23
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,42 0,21
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
71.52 3.51
88,63 2,86
98,19 0,19
Pgina 193
169 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
20 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 024
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
15,8 C
Humedad Relativa:
37%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2

RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
20.25
13.5
X051707
SSG
12.2
8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
149,72 7,46
Dimetro (mm)
7.32 0.02
Espesor (mm)
2,79 0,17
Resistencia a la compresin (N)
19,33 2,29
Resistencia a la traccin (MPa)
0.60
Tiempo (s) de desintegracin
7
El tiempo de humectacin (s)
4.32 0.20
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,78 0,17

En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
79,99 4,46
84.52 3.46
98,99 0,54
Pgina 194
170 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
20 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 025
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
15,8 C
Humedad Relativa:
37%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS

12.75
8.5
RM000098
CRP
24.3
16.2
X051707
SSG
12.2
8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
72.3
48.2
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
155,76 4,23
Dimetro (mm)
7.32 0.02
Espesor (mm)
2.74 0.07
Resistencia a la compresin (N)
18,09 2,74
Resistencia a la traccin (MPa)
0.57
Tiempo (s) de desintegracin
7
El tiempo de humectacin (s)
4.26 0.14
En tiempo de dispersin vitro (s)
35.69 0.23
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10

%
Q
15
%
80.11 2.33
95,43 1,91
103,65 2,37
Pgina 195
171 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
21 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 026
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
19 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
20.25
13.5

X051707
SSG
12.2
8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
154,92 8,45
Dimetro (mm)
7,32 0,01
Espesor (mm)
2.80 0.16
Resistencia a la compresin (N)
19,34 2,56
Resistencia a la traccin (MPa)
0.60
Tiempo (s) de desintegracin
10
El tiempo de humectacin (s)
4.29 0.12
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,90 0,15
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
74,10 1,92
84.60 2.13

97.00 6.21
Pgina 196
172 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
21 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 027
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
19 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.03
9.35
RM000098
CRP
18.23
12.15
X051707
SSG
13.2
8.8
X00074
Talco

0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
75.9
50.6
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
152,06 7,04
Dimetro (mm)
7,27 0,01
Espesor (mm)
2.60 0.15
Resistencia a la compresin (N)
24,71 1,93
Resistencia a la traccin (MPa)
0.83
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4.42 0.09
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,79 0,19
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
79.78 2.66
93,48 2,89
104,50 2,16
Pgina 197
173 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:

SC ODT
Fecha de manufactura:
21 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 028
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
19 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.03
9.35
RM000098
CRP
18.23
12.15
X051707
SSG
10.8
7.2
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1

X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
78.3
52.5
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
156,69 6,99
Dimetro (mm)
7.31 0.02
Espesor (mm)
2.80 0.22
Resistencia a la compresin (N)
17,46 2,48
Resistencia a la traccin (MPa)
0.54
Tiempo (s) de desintegracin
9
El tiempo de humectacin (s)
4.30 0.24
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,92 0,18
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
75.99 4.70
84,10 2,13
107,34 6,82
Pgina 198
174 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
22 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:

SC 029
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
20 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
11.48
7.65
RM000098
CRP
18.23
12.15
X051707
SSG
13.2
8.8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol

78.45
52.3
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
147,92 5,49
Dimetro (mm)
7,31 0,03
Espesor (mm)
2.78 0.18
Resistencia a la compresin (N)
16.88 4.17
Resistencia a la traccin (MPa)
0.53
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4.44 0.22
En tiempo de dispersin vitro (s)
36,20 0,23
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
76,62 3,63
100,21 3,35
107,44 6,98
Pgina 199
175 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
22 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 030
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:

20 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
20.25
13.5
X051707
SSG
9.6
6.4
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
148,05 7,23

Dimetro (mm)
7,30 0,04
Espesor (mm)
2,72 0,17
Resistencia a la compresin (N)
19,96 2,51
Resistencia a la traccin (MPa)
0.64
Tiempo (s) de desintegracin
988
El tiempo de humectacin (s)
4.42 0.15
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,32 0,22
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
72,62 0,52
99.46 2.51
99,89 5,04
Pgina 200
176 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
22 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 031
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
20 C
Humedad Relativa:
41%
FORMULA
Material
Dosis Unidad

mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.03
9.35
RM000098
CRP
22.28
14.85
X051707
SSG
10.8
7.2
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
74.25
49.5
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
152,41 8,23
Dimetro (mm)
7.31 0.02
Espesor (mm)
2.79 0.07
Resistencia a la compresin (N)
19,64 3,05

Resistencia a la traccin (MPa)


0.61
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4.32 0.16
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,34 0,40
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
79,62 3,80
99.15 3.66
109,63 2,62
Pgina 201
177 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
23 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 032
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
18,2 C
Humedad Relativa:
44%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC

3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP
20.25
13.5
X051707
SSG
12.2
8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.35
50.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
152,30 5,66
Dimetro (mm)
7,31 0,01
Espesor (mm)
2.82 0.15
Resistencia a la compresin (N)
18,76 2,34
Resistencia a la traccin (MPa)
0.58
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4,30 0,17

En tiempo de dispersin vitro (s)


35,81 0,12
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
86,45 3,45
97,84 3,45
99,45 2,12
Pgina 202
178 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
23October 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 033
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
18,2 C
Humedad Relativa:
44%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15

RM 000100
CMS
14.48
7.65
RM000098
CRP
22.28
14.85
X051707
SSG
10.8
7.2
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
76.80
51.2
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
150,26 7,19
Dimetro (mm)
7.31 0.02
Espesor (mm)
2,64 0,17
Resistencia a la compresin (N)
18.98 1.90
Resistencia a la traccin (MPa)
0.63
Tiempo (s) de desintegracin
10
El tiempo de humectacin (s)
4.49 0.16
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,40 0,96
En disolucin in vitro
Q
5
%

Q
10
%
Q
15
%
91,43 10,11
99,54 3,48
99,57 7,43
Pgina 203
179 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
23 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 034
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
18,2 C
Humedad Relativa:
44%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
12.75
8.5
RM000098
CRP

20.25
13.5
X051707
SSG
14.4
9.6
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
73.95
49.3
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
152,12 10,91
Dimetro (mm)
7,30 0,01
Espesor (mm)
2.79 0.15
Resistencia a la compresin (N)
18,45 3,74
Resistencia a la traccin (MPa)
0.58
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4.55 0.22
En tiempo de dispersin vitro (s)
35,76 0,32
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%

82,58 2,62
95,27 2,77
108.90 3.81
Pgina 204
180 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
24 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 035
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
42%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.48
7.65
RM000098
CRP
18.23
12.15
X051707
SSG
10.8
7.2

X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
80.85
53.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
149.83 7.33
Dimetro (mm)
7,30 0,01
Espesor (mm)
2,68 0,28
Resistencia a la compresin (N)
18,86 3,26
Resistencia a la traccin (MPa)
0.61
Tiempo (s) de desintegracin
9
El tiempo de humectacin (s)
4,42 0,23
En tiempo de dispersin vitro (s)
36,62 0,13
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
87,31 3,18
94,96 6,64
96,29 4,17
Pgina 205
181 | Pgina

Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
24 de octubre 2011
Formulador:
Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 036
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
42%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.03
9.35
RM000098
CRP
22.28
14.85
X051707
SSG
10.8
7.2
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio

1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1
X069339
Manitol
74.25
49.5
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
155,71 6,73
Dimetro (mm)
7,31 0,01
Espesor (mm)
2.77 0.22
Resistencia a la compresin (N)
19,48 3,34
Resistencia a la traccin (MPa)
0.61
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4.49 0.19
En tiempo de dispersin vitro (s)
34,85 1,6
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
79,91 3,78
89,36 6,26
98.45 6.19
Pgina 206
182 | Pgina
Lote de Grabacion
Producto:
SC ODT
Fecha de manufactura:
24 de octubre 2011
Formulador:

Bianca Dagnolo
Nmero De Lote:
SC 037
Tamao Del Lote:
600 tabletas
Peso objetivo:
150 mg
La Temperatura:
17,2 C
Humedad Relativa:
42%
FORMULA
Material
Dosis Unidad
mg
Lote
G
Materia Prima
Nmero
SC
3
2
RM000109
MCC
22.5
15
RM 000100
CMS
14.03
9.35
RM000098
CRP
22.28
14.85
X051707
SSG
13.8
8.8
X00074
Talco
0.15
0.1
5726/04
Estearato de magnesio
1.5
1
X052015
Dixido de silicio coloidal
1.5
1

X069339
Manitol
71.85
47.9
RM000200
Parmetros Tablet
Peso (mg)
156,20 7,19
Dimetro (mm)
7.31 0.02
Espesor (mm)
2,78 0,23
Resistencia a la compresin (N)
20,75 3,79
Resistencia a la traccin (MPa)
0.65
Tiempo (s) de desintegracin
8
El tiempo de humectacin (s)
4.05 0.09
En tiempo de dispersin vitro (s)
36.68 0.69
En disolucin in vitro
Q
5
%
Q
10
%
Q
15
%
88,43 0,64
93,63 2,00
107,58 2,93
Pgina 207
183 | Pgina
Apndice 2
Superficie de Respuesta Estadstica Metodologa
DESINTEGRACIN
Tabla 7.1 ANOVA para superficie de respuesta cuadrtica Modelo de Tiempo de
desintegracin
Fuente
La suma de
Cuadrados
df
La media de la plaza
F Valor
P-valor

Modelo
11.05
14
0.79
0.37
0.9644
A-Croscarmelosa
2.04
1
2.04
0.96
0.3428
B-Crospovidone
1.04
1
1.04
0.49
0.4948
Almidn C-Sodio
glicolato
0,042
1
0,042
0,020
0.8906
-D Blending tiempo
0.37
1
0.37
0.18
0.6806
UNA B
0,063
1
0,063
0,029
0.8662
Corriente alterna
0.56
1
0.56
0.26
0.6146
UNA D
0.56
1
0.56
0.26
0.6146
BC

1.56
1
1.56
0.73
0.4050
BD
0,062
1
0,062
0,029
0.8662
CD
3.06
1
3.06
1.44
0.2489
La
2
0,027
1
0,027
0,013
0.9122
B
2
0.24
1
0.24
0.11
0.7411
C
2
1.31
1
1.31
0.62
0.4445
D
2
0.24
1
0.24
0.11
0.7411
Tabla 7.2 ANOVA para Superficie de Respuesta Modelo lineal para Tiempo de
desintegracin
Fuente
La suma de
Cuadrados

df
La media de la plaza
F Valor
P-valor
Modelo
3.50
4
0.87
0.55
0.6978
A-Croscarmelosa
2.04
1
2.04
1.29
0.2662
B-Crospovidone
1.04
1
1.04
0.66
0.4243
Almidn C-Sodio
glicolato
0,042
1
0,042
0,026
0.8722
-D Blending tiempo
0.38
1
0.38
0.24
0.6719
Pgina 208
184 | Pgina
Figura 7.1 Prevista vs. parcela real para el tiempo de mezcla
WETTING TIEMPO
Tabla 7.3ANOVA de Superficie de Respuesta Modelo cuadrtica por el tiempo de
humectacin
Fuente
La suma de
Cuadrados
df
Querer Decir
Cuadrado
F Valor
P-valor

Modelo
0.69
14
0,049
5.02
0.0018
Significativo
A-Croscarmelosa
0.13
1
0.13
13.14
0,005
Significativo
B-Crospovidone
0.11
1
0.11
11.13
0.0045
Significativo
Almidn C-Sodio
glicolato
0,013
1
0,013
1.33
0.2668
-D Blending tiempo
3.267E-003
1
3.267E-003
0.33
0.5727
Pgina 209
185 | Pgina
Figura 7.2 Prevista vs. parcela real para el tiempo de humectacin
Uniformidad de contenido
Tabla 7.3 ANOVA para Superficie de Respuesta Modelo lineal para uniformidad de
contenido
Fuente
La suma de
Cuadrados
df
Querer Decir
Cuadrado
F Valor
P-valor
Modelo

496.69
14
4
3.43
0.0230
Significativo
A-Croscarmelosa
6.48
1
1
0.18
0.6760
B-Crospovidone
20.33
1
1
0.56
0.4608
Almidn C-Sodio
glicolato
156.32
1
1
4.31
0.0582
-D Blending tiempo
313.57
1
1
8.65
0.0069
Significativo
Pgina 210
186 | Pgina
Figura 7.3 Prevista vs. parcela real para el tiempo de mezcla
Pgina 211
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