Signos y sntomas del cncer de mama

Las mujeres con cncer de mama pueden experimentar cambios o

sntomas en las mamas, pero muchas mujeres no presentan ninguno
de estos signos o sntomas en el momento del diagnstico. Muchas
veces, los signos o sntomas en las mamas pueden estar causados
por otra afeccin que no sea cncer.1
Los signos y los sntomas incluyen:

Bultos que se palpan como un nudo firme o un

engrosamiento de la mama o debajo del brazo.
Cualquier cambio en el tamao o la forma de la mama.
Secrecin del pezn que se produce de forma repentina,
contiene sangre o se produce solo en una mama.
Cambios fsicos, como pezn invertido o una llaga
persistente en el pezn.
Irritacin de la piel o cambios en esta, como rugosidades,
hoyuelos, escamosidad o pliegues nuevos.
Mamas enrojecidas, hinchadas y tibias al tacto, con o sin una
erupcin cutnea que asemeja a la piel de una naranja, llamada
peau d'orange.
Dolor en la mama; particularmente, dolor en la mama que no
desaparece. El dolor generalmente no es un sntoma de cncer
de mama, pero debe comunicarse al mdico.1

Algunas veces un cncer de seno se puede propagar a los ganglios

linfticos de las axilas o alrededor de la clavcula y causar una
protuberancia o inflamacin ah, aun antes de que el tumor original
en el tejido del seno sea lo suficientemente grande como para
poderlo palpar.1
CLASIFICACIN MOLECULAR DEL CNCER DE MAMA

El perfil del cncer de mama puede realizarse sobre arreglos sofisticados

de ADN utilizando grandes series de genes con tejido congelado o fresco,

o pueden evaluarse en series pequeas de genes mediante la reaccin en

cadena de polimerasa con trans- criptasa reversa (RT-PCR por sus siglas
en ingls) o incluso in- munohistoqumica. Las seales de transduccin y

sus sistemas reguladores traducen informacin acerca de la identidad de la

clula y su estado ambiental, por ello el control en el nivel de expresin
de cada gen del genoma .El anlisis de la expresin gentica por

microarreglos permitira la definicin de un panel de genes

discriminatorios tiles clnicamente.

Se determinaron por microarreglos de cADN varios subtipos de cncer

de mama que se diferencian en su patrn de expresin gentica y en su

pronstico, patrn que persiste en sus metstasis. El cncer de mama se
divide en dos grupos basados en la presencia de expresin gentica del
RE, el cual se ha observado como el mayor factor discriminador del

subtipo molecu- lar. Este perfil de expresin gentica revel tres subtipos
RE+: el luminal A, el B y el C, aunque la estabilidad de este ltimo

subgrupo an no est clara. El RE- comprende al HER2, al tipo basal y al

tipo normal; este ltimo subgrupo podra representar solamente una

extensin del perfil de expresin entre el HER2 y el tipo basal. Es por

1

esto que en el presente trabajo slo nos referiremos a los tipos luminal A
y B, HER2 y basal.

Es importante conocer si un nuevo factor brinda mayor informacin

pronstica y predictiva comparado con los ya establecidos. Se sugiri una
caracterizacin y clasificacin del cncer de mama por inmunohistoqumica
para analizar patrones de expresin proteica que se correlaciona con la
clasificacin por microarreglos. Carey y colaboradores, utilizando cinco
marcadores inmunohistoqumicos (RE, RP, HER2neu, HER1 y
citoqueratina 5/ 6), refinaron esta clasificacin.Este mtodo representa una
alternativa ms factible debido a que la mitad de los casos de cncer de
mama acontecen en pases donde el anlisis de los factores pronsticos
debe ser econmico, fcil y reproducible. 1

Tumores receptor estrognico positivo

Subtipos luminales
Expresan receptores hormonales y tienen un patrn que concuerda con el
componente epitelial luminal de la glndula mamaria. Expresan

citoqueratinas luminales 8/18, RE y genes asociados con su activacin,

como LIV1 y CCND1.Menos de 20 % de los tumores luminales tienen
mutacin en el p53 y frecuentemente son de grado 1. Existen dos
1

subtipos: luminal A y B. El luminal A tiene alta expresin de genes

relacionados con el RE y baja expresin de genes relacionados con la

proliferacin celular com- paradoconelluminalB. El subtipo luminal A
demostr, adems, alta expresin de genes REa.

Los tumores luminales A pueden ser tratados slo con hormonotera- pia,

y los luminales B, con ms genes ligados a proliferacin celular, se

pueden beneficiar de quimioterapia junto con hormo- noterapia. Los

luminal B tienen peor resultado que los luminal A al utilizarse tamoxifeno.

Puede ser que los pacientes con el subtipo luminal B se beneficien al

recibir un inhibidor de aromatasa o que sean totalmente refractarios al

tratamiento endocrino.

El bevacizumab, anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento

vascular endotelial (antiVEGF), recientemente ha demostrado mejorar la

supervivencia en cncer de mama metas- tsico cuando es combinado con

paclitaxel.

32

Fue interesante que ms de 60 % de los pacientes fueron RE+

y virtualmente ninguno fue HER2+, lo que sugiere que las terapias

antiangiognicas pueden ser efectivas en los subtipos luminales.

Tumores receptor estrognico negativo

Subtipo HER2

La identificacin por microarreglos de un subtipo HER2 de cncer de

mama confirm que los tumores con sobreexpresin de HER2 han sido

sistemticamente distintos. El HER2 designado por microarreglos no debe

ser confundido con los tumores HER2+ por inmunohistoqumica o por

hibridacin in situ por fluorescencia, ya que de estos ltimos no todos

muestran cambios en la expresin del ARN para definir el grupo. El

subtipo HER2 por microarreglos se refiere a un gran grupo de tumores

RE- (baja expresin de RE y genes relacionados) identificados por expresin gentica. La mayora de tumores que son HER2+ por inmu-

nohistoqumica o hibridacin in situ por fluorescencia, pueden caer dentro

del subtipo HER2 por microarreglos. Sin embargo, existen otros tumores

HER2+ por inmunohistoqumica o hibridacin in situ por fluorescencia y

que tambin pueden expresar los receptores hormonales, y muchos de ellos

pertenecen a los subtipos luminales. Los tumores subtipo HER2 se
2

caracterizan por la sobreexpresin de otros genes dentro del amplicon

ERBB2, tal como GRB7. Similar a los tumores subtipo basal, los subtipos
HER2 tienen alta proporcin de mutaciones en el p53 (40 a 80 %) y
usualmente son de grado 3 (p = 0.0002).

Caractersticas clnicas. No se ha demostrado asociacin entre el subtipo

HER2 con la edad o la raza, ni con algn otro factor de riesgo. Un

anlisis del estudio de salud de las enfermeras mostr que los factores de
riesgo hormonales no predicen cnceres RE-. Esto implicara investigar en

grandes estudios epidemiolgicos la identificacin de los factores de riesgo

tradicionales por subtipo especfico.Aunque los subtipos HER2 y basal se

agrupan dentro de la categora de RE-, se demostraron diferencias clnicas

entre ellos.

Respuesta al tratamiento. La sobreexpresin de HER2 en las clulas

tumorales implica un pobre pronstico. Tambin muestra la ms alta

sensibilidad a quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclinas y

taxanos, encontrando respuesta patolgica completa significativamente ms

alta que los luminales (45 % versus 6 %; p < 0.001). Los genes
1

asociados con la respuesta patolgica completa fueron diferentes entre los

subtipos basal y HER2, lo que sugiere que los mecanismos de sensibilidad

a la quimioterapia pueden variar. La posibilidad que diferentes firmas

predictivas se desarrollen en los diferentes subtipos moleculares del cncer
de mama justifica investigaciones ms detalladas al respecto.

Como con el subtipo basal, el pobre pronstico del HER2 se origina en su

alto riesgo de recada temprana. Los subtipos basal y HER2, que
representan la mayora de los cnceres RE-, se beneficiarn ms con los
avances en la quimioterapia. A diferencia del subtipo basal, el HER2
tiene agentes blancos moleculares: el anticuerpo monoclonal antiHER2,
trastuzumab.2
La efectividad del trastuzumab en cncer de mama metastsico y la

marcada reduccin en las recadas en los tumores HER2+ al combinarlo

con quimioterapia, son las bases para afirmar que es posible el control

tumoral con terapia dirigida a blancos aisla- dos. Sin embargo, no todos
2

los tumores HER2+ responden al trastuzumab.

11

Se han vinculado genes

como PTEN y CXCR4 a la resistencia al trastuzumab, pero al mismo

tiempo proporcionan blancos para combinar estrategias y mejorar este
abordaje.

Subtipo basal
Es llamado as por su patrn de expresin semejante al de las clulas
epiteliales basales y a las clulas mioepiteliales normales del tejido

mamario. Este parecido es producto de la falta de expresin de RE y

genes relacionados, baja expresin de HER2, intensa expresin de

citoqueratinas 5, 6 y 17, y la expresin de genes relacionados con la

proliferacin celular.Por inmunohistoqumica este subtipo tambin se ha

denominado como triple negativo por no expresar RE, RP ni HER2. Un
simple panel de cinco anticuerpos puede identificar este subtipo. Se ha
definido por inmunohistoqumica como RE-, RP-, HER2-, y citoqueratinas 5/6 o HER1 positivos.

26

Este subtipo se ha asociado a mutacin de

BRCA1. Ribeiro y colaboradores demostraron que existen clulas

luminales normales que expresan cito- queratinas 5/6, las cuales actan

como clulas madres. Estas clulas bajo transformacin maligna originan el

fenotipo basal del cncer de mama. Bajo circunstancias normales, BRCA1
puede regular la proliferacin de estas clulas, sin embargo, la baja

regulacin de BRCA1 podra estimular la expresin de p63, llevando a

crecimiento anormal de estas clulas citoqueratinas 5/6 positivas.Estos

tumores tienen la tendenciaasermuyagresi- vos, con mutacin en p53 y de

alto grado.

Caractersticas clnicas. Se han identificado algunos factores de riesgo

para desarrollar el subtipo basal. De los tumores triple negativos, 80 a 90

% es de subtipo basal por microarreglos. La mayora de mujeres con
mutacin de BRCA1 generalmente desarrollan este subtipo. Carey y

colaboradores reportaron incidencia de 20 % de este subtipo, y fue ms

frecuente encontrarlo en mujeres premenopusicas afroamericanas (39 %)

comparadas con mujeres afroamericanas posmenopusicas (14 %) o
mujeres de cualquier edad no afroamericanas (16 %, p = 0.0001).

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Estos

tumores tambin tienen menor afeccin de ganglios linfticos segn el

tamao tumoral en comparacin con los otros subtipos, y aunque

demuestran la mayor frecuencia de respuesta patolgica completa presentan

un peor pronstico. Histolgicamente se han identificado con necrosis

central, bordes empujantes, escaso componente de carcinoma ductal in situ,

infiltrado linfocita- rio y proliferacin microvascular de tipo glomeruloide.

Respuesta al tratamiento. Varios estudios han demostrado el pobre

pronstico de este subtipo. Las mujeres afroamericanas premenopusicas

tienen dos veces ms riesgo de desarrollar este subtipo que cualquier otro
grupo, esta alta proporcin se vincula al pobre pronstico que

experimentan estas mujeres. No es claro an si este pronstico se debe a

falta de opciones teraputicas o a una agresividad inherente. Por ser triple

negativo (RE, RP y HER2 negativos) no es susceptible a tratamientos

blanco convencionales. Sin embargo, presentan alta sensibilidad a la
quimioterapia (cuadro I).Respecto a las opciones teraputicas blanco

dirigidas, algunos ensayos tempranos sugieren que este subtipo puede ser
manejado con la manipulacin del receptor del factor de crecimiento
epidrmico. 2
Bibliografia:
1 Porta J. Manual de control de sntomas en pacientes con cncer avanzado
y termina. 8. ed. Barcelona: Editorial Arn; 2012; p. 55-60

2 Krug LM, Pietanza C, Kris MG, Rosenzweig K, Travis WD, Smith H. Diagnstico y
Tratamiento de neoplasias. En: Pine JW (ed.). Cncer, principios y prcticas de oncologa. 9.
ed. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins; 2013;
p. 849-852