Mise au point clinique

BPCO: du prsent au futur

Dr Gilles Jbrak
Mme si les donnes pidmiologiques restent proccupantes, la prise en charge
de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) samliore. Les traitements actuels
ont une place bien dfinie par des recommandations consensuelles. Les connaissances
physiopathologiques progressent et laissent esprer dans un avenir relativement proche
de nouveaux traitements plus cibls et plus efficaces.

a dfinition de la BPCO a t revue par le

Global initiative on Obstructive Lung Disease (GOLD). Cest une maladie caractrise par une limitation incompltement rversible
des dbits dans les voies ariennes. Cette diminution
de dbit est habituellement progressive, et associe
une rponse inflammatoire anormale des poumons exposs des gaz et des particules toxiques 1.
La plupart des revues sur les bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) commencent
par la citation des mmes donnes : parmi les pathologies frquentes dans le monde, cette maladie sera la
seule dont laccroissement sera aussi proccupant
lhorizon 2020, prenant la troisime place en terme de
mortalit et la cinquime en terme de morbidit 2. De
plus, elle est vitable dans la trs grande majorit
des cas par lviction du tabac. La prise de
conscience de ce problme commence porter ses
fruits : des groupes de travail proposent des dfinitions
et une prise en charge consensuelles, de plus en plus
dtudes consacres la BPCO apportent une meilleure
comprhension de la physiopathologie et promettent
lapparition de nouveaux traitements.

La dfinition retenue insiste sur trois lments :

1. La ncessit de mesurer lobstruction bronchique pour le diagnostic positif et de gravit de la
BPCO (Tableau 1).
2. Limportance des phnomnes inflammatoires.
3. Limpact des toxiques inhals.

Le VEMS, un paramtre
pronostic controvers
La mesure de lobstruction bronchique utilise
les preuves fonctionnelles respiratoires (EFR). Cest
pendant lexpiration que lcoulement des gaz dans
les bronches malades est le plus rduit. Le volume expir maximal lors de la premire seconde (VEMS)
sest impos comme Le paramtre incontournable
du diagnostic et du suivi de la BPCO. Ce critre est
lobjet de nombreuses critiques :
- Il est considr comme la rfrence pour juger
lefficacit des traitements, alors que son volution

Diagnostic et mcanismes
de la BPCO

Des indices composites ont dmontr quils

avaient une valeur pronostique meilleure que le
VEMS pris isolment : lindice BODE 4 obtenu par
la mesure de quatre paramtres (Tableau 2) a une sensibilit suprieure au VEMS (Schma I). Ce calcul ne
tient cependant pas compte dautres facteurs ayant un
impact dmontr sur la survie des patients : pisodes
de dcompensation respiratoire 5, comorbidits en particulier cardio-vasculaires, degr dune ventuelle hypertension artrielle pulmonaire (HTAP)

Tableau 1 : Classification de la BPCO en stades de svrit 2

Stades

Le diagnostic de BPCO doit tre voqu chez tout

patient symptomatique (toux grasse chronique, dyspne) expos des toxiques inhals. Les donnes cliniques sont importantes pour valuer le retentissement,
mais ne suffisent pas au diagnostic.

naturelle est une diminution constante, et quil ne peut

pas se normaliser par dfinition.
- Bien quil ait une valeur pronostique reconnue
de longue date 3, dautres paramtres sont aussi importants, et certains dentre eux (tests deffort, degr
de dyspne, chelles de qualit de vie) sont mieux
corrls avec limpact clinique de la BPCO.
- Le retentissement gnral de la BPCO et des lments physiopathologiques en font, pour certains, une
pathologie inflammatoire gnrale point de dpart
bronchique. Lutilisation dun seul paramtre pour la
cerner devient simpliste.

Signes cliniques

Rapport
VEMS/CV

I : Peu svre
II A :
Moyennement
svre
II B :
Moyennement
svre

Remarque

VEMS
(% de la norme)
80 %

50 80 %
Toux et expectoration
plus de 3 mois
conscutifs pendant
2 ans conscutifs
Inconstants

< 70 %
30 50 %

Stade III si PaO2

< 60 mm Hg,
ou signe clinique
dhypertension
artrielle pulmonaire

< 30 %

III : Svre

Tableau 2 : Calcul de lindice BODE au cours de la BPCO 4

Source :
- Dr Gilles Jbrak, service de pneumologie B et
de transplantation pulmonaire-Hpital Bichat,
Paris.
gilles.jebrak@bch.ap-hop-paris.fr

24

Paramtres

Points attribus

Index de masse corporelle

(poids/taille2)

> 21

50 64

36 49

< 35

Test de marche de 6 minutes (mtres)

65

21

> 250

250 349

150 249

< 150

Dyspne (chelle MMRC)

0 ou 1

VEMS (% de la thorique)

A.I.M. 123 - 2007

Probabilit de survie

Probabilit de survie

1,0

1,0

0,8

0,8

0,6

0,6

0,4

Stage I
Stage II
Stage III

0,2

0
0

Nbre de
patients

Schma I 4:
Pronostic de la BPCO en
fonction de lindice BODE

0,4

Quartile 1
Quartile 2
Quartile 3
Quartile 4

0,2

625

12 16

611

20 24 28 32

574

Mois
521 454

36 40 44

322

273 159 80

Les connaissances de
la physiopathologie de la
BPCO sont incompltes 6
Les tudes anatomiques ont montr que lobstruction bronchique - source daugmentation des rsistances lcoulement gazeux - est lie de multiples phnomnes : infiltration des petites voies
ariennes par des cellules inflammatoires avec fibrose
et prolifration des cellules musculaires lisses, emphysme par destruction parenchymateuse avec largissement des espaces ariens distaux et perte des attaches alvolaires et de llasticit pulmonaire,
dformations des voies ariennes, rle discut du mucus dans lobstruction des voies ariennes plus proximales
Les liens entre ces anomalies et le leader incontest des toxiques responsables - le tabac- se
prcisent. Les constituants de la fume de cigarette
entranent :
- Un dsquilibre de la balance protases/antiprotases (excs en mtalloprotinase, lastase, cathepsine), favorisant la survenue de lemphysme
et la distension pulmonaire. Cette distension est :
Mesurable par plthysmographie ou dilution
lhlium, voire limagerie thoracique.
Statique par destruction parenchymateuse et largissement des espaces ariens, et dynamique, les poumons ne se vidant pas totalement en fin dexpiration
du fait du collapsus prmatur des petites voies ariennes responsable dun pigeage gazeux.
Nfaste pour la mcanique respiratoire, mettant
notamment le diaphragme dans une position dfavorable. Cest lun des paramtres les mieux corrl avec
la dyspne 7. Les traitements qui la diminuent, limitent la gne respiratoire.
- Une initiation de phnomnes inflammatoires.
Au niveau respiratoire, cette inflammation se traduit par la prsence dans la muqueuse bronchique de
lymphocytes CD8+, neutrophiles et macrophages dont
le recrutement est favoris par des infections rptes,
notamment virales, ou la formation dauto antignes
induite par le tabac. Celui-ci est aussi capable dactiver lEGFR, facteur pidermique qui stimule la prolifration des cellules mucus et leur activit, et
dautres facteurs qui participent au remodelage et la
fibrose des voies respiratoires distales.

2007 A.I.M. 123

48 52

Nbre de
patients

625

12 16

611

20 24 28 32

574

Mois
521 454

Linflammation a dautres consquences : augmentation du risque dathrome, diminution de la

masse musculaire, retentissement sur le systme nerveux central et le squelette, dnutrition, qui sont des
facteurs pronostiques 8.
- Une inhibition de facteurs rgulant linflammation : le tabac inhibe lefficacit de lhistone dsactylase complexe ncessaire lactivit anti-inflammatoire des corticodes.
Les anomalies anatomiques respiratoires entranent lapparition de zones dingalit entre ventilation et perfusion, sources dun effet shunt associant initialement hypoxmie et hypocapnie.
Lune des complications de la BPCO est lHTAP
responsable dinsuffisance cardiaque droite. Les
mcanismes qui prsident la survenue de cette HTAP
sont mieux connus : outre la classique vasoconstriction hypoxique, il existe une inflammation et une
infiltration vasculaire par des lymphocytes CD8+ et
des macrophages qui participe au remodelage. Certains facteurs endothliaux (monoxyde dazote diminu, facteurs de croissance et lendothline 1 augments) favorisent lhyperplasie des fibres musculaires
lisses et la fibrose des vaisseaux pulmonaires.

Le tabagisme
nexplique pas tout !
Limpact du tabagisme est bien dmontr aux
plans pidmiologique et physiopathologique. Cependant seuls 20 30 % des fumeurs dveloppent une
BPCO, et environ 20 % de BPCO sont non fumeurs.

36 40 44

322

48 52

273 159 80

Schma A :
1er quartile = 0 2,
2eme quartile = 3 ou 4,
3eme quartile = 5 ou 6,
4eme quartile = 7 10,
ou du VEMS
Schma B :
stade I : VEMS > 50 % ;
stade II : VEMS de 36 50 % ;
stade III : VEMS < 36 %.

Dautres facteurs existent :

- gntique, dont le seul connu est le dficit en
-1-antitrypsine responsable demphysme pan lobulaire se dveloppant en quelques dcennies.
- expositions professionnelles dont certaines sont
reconnues au titre de pathologie professionnelle (fer,
charbon, coton).
- exposition atmosphrique (ozone, certaines particules de poids molculaire spcifique).
- expositions domestiques (biomasse) responsables
de BPCO moins svres et moins volutives.

Les traitements
du prsent
Prsent
Les recommandations thrapeutiques du GOLD
(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) sont rappeles dans le tableau 3. Seules trois
mesures amliorent la survie :
- Larrt du tabagisme chez les fumeurs sensibles
ramne la dcroissance du VEMS celle observe
chez les non fumeurs.
- Loxygnothrapie est indique chez les patients
ayant des critres gazomtriques prcis : PaO2 en air
< 55 mm dHg, ou < 60 mm dHg avec HTAP ou polyglobulie.
- La rduction chirurgicale de volume pulmonaire.
Les mdicaments de la BPCO sont anti-inflammatoires et/ou bronchodilatateurs.

Tableau 3 : Recommandations thrapeutiques selon le stade de BPCO 2

Stade I

Stade II A

Stade II B

Stade III

Lutte contre les facteurs de risques. Vaccinations anti-grippale et anti-pneumococcique.

Bronchodilatateur daction courte la demande.
Bronchodilatateur daction prolonge en traitement de fond.
Rhabilitation respiratoire.
CSI si exacerbations frquentes.
Oxygnothrapie prolonge
selon PaO2. Discuter
les options chirurgicales.

25

EL
P
P
RA

LUMIERE BRONCHIQUE

Physiopathologie : les lsions du parenchyme limitent les dbits respiratoires

Hyperscrtion de mucus

Linhalation de la fume de tabac ou de gaz nocifs dclenche une

inflammation bronchique. Celle-ci dsquilibre les balances protases-anti-protases et oxydants/anti-oxydants, do des lsions tissulaires
de deux types.

Particules de tabac et
dautres polluants

Dune part, la destruction progressive de lpithlium muco-ciliaire

perturbe lpuration bronchique par les cellules cilies. Malgr linstallation dune toux et dune expectoration chroniques, le malade devient
plus vulnrable aux surinfections bactriennes et virales, facilites par une
hyperscrtion dun mucus de viscosit anormalement leve (ci-contre).

Hyperplasie cellulaire

paississement de la basale

Dautre part, la destruction des fibres lastiques et des alvoles du

parenchyme pulmonaire (emphysme) provoque une bronchoconstriction.

En effet, prives de leur tissu de soutien lastique, les bronches ont tendance se collaber sous leffet de lhypertonie de leur paroi musculaire
lisse, do un rtrcissement de la lumire bronchique qui limite les dbits respiratoires. Ce syndrome obstructif est peu rversible : le rapport
VEMS/CV reste infrieur 70 % aprs administration dun bronchodilatateur.

La rupture de lquilibre entre la synthse et le catabolisme

de llastine induit la destruction du parenchyme pulmonaire

Lymphocyte

Pneumocyte
a) Bronche normale
Elasticit du parenchyme

Fume de cigarette, H2O2...

ALVOLE PULMONAIRE

Bronchoconstriction normale

Hyperplasie des
glandes mucus

Macrophage alvolaire

Phagocytose
Raction
bronchoconstrictrice

Forces des muscles

bronchoconstricteurs

Libration de protases

lastase

ALVOLE

Destruction des fibres dlastine

emphysme

Pour sadapter la disparition des fibres lastiques et rouvrir ses

bronches, le patient distend ses poumons.
Cette distension pulmonaire modifie la gomtrie de la cage thoracique
et augmente le travail des muscles inspiratoires, ce qui entrane laggravation
de la dyspne, dabord deffort puis de repos.

b) Emphysme
Diminution de
la contre-force lastique

Bronchoconstriction excessive

Le calibre bronchique normal est dtermin par un quilibre entre des forces tendant
le rduire (tension de surface, tonus bronchoconstricteur) et des contre-forces tendant laugmenter (lasticit parenchymateuse) : leffet dune bronchoconstriction sur
le calibre bronchique reste limit (a).
Cet quilibre peut-tre rompu par une augmentation des forces bronchoconstrictrices,
comme dans lasthme,
ou par une diminution des contre-forces, comme dans lemphysme de la BPCO (b) :
une bronchoconstriction provoque une diminution excessive du calibre bronchique,
aggrave par la prsence dun mucus anormalement visqueux (voir AIM 75, BPCO :
comment agissent les bronchodilatateurs, par le Pr Thomas Similowski).

La survenue dexacerbations jusqu 3 ou 4 par an concourt au dclin de la fonction respiratoire.

Elles majorent les symptmes et lanxit, dgradent la qualit de vie, entranent une dsinsertion sociale, augmentent le risque dhospitalisation et la
mortalit.

Enfin, dans les formes volues, la scrtion, par les cellules inflammatoires pulmonaires, de cytokines pro-inflammatoires (TNF )
favorise une fonte musculaire avec cachexie et asthnie intense.

26

A.I.M. 123 - 2007

- Les corticostrodes inhals (CSI) ralentissent

le dclin de la qualit de vie et diminuent le risque
dexacerbations chez les BPCO avec VEMS < 50 %
de la thorique et exacerbations frquentes 9.
- Les bronchodilatateurs sont indiqus chez les
patients symptomatiques :
Les -sympathomimtiques diminuent le risque
dexacerbations denviron 20 % par rapport au placebo 10. Leur association avec les CSI amliore significativement cet effet 11.
Les anticholinergiques ont une efficacit similaire, voire lgrement suprieure pour le plus rcemment commercialis dentre eux 10.
Lassociation de ces deux classes thrapeutiques
a une action synergique sur les EFR 12.
Dautres traitements non mdicamenteux limitent
le retentissement gnral de la BPCO ou rduisent la
distension pulmonaire :
- La rhabilitation respiratoire 13 est une prise
en charge globale et intensive de la BPCO qui fait intervenir mdecins, kinsithrapeutes, ergothrapeutes,
assistantes sociales, infirmires, psychologues, nutritionnistes, tabacologues Elle est aussi efficace que
les mdicaments sur lamlioration des capacits deffort et les scores de qualit de vie. Sa ralisation en
centres spcialiss ou en externe dpend des structures
disponibles. Lassociation de la rhabilitation respiratoire avec dautres traitements est particulirement
efficace 14.
- La rduction chirurgicale de volume pulmonaire amliore lesprance de vie des patients ayant
des lsions demphysme prdominant aux sommets
et des tests montrant une limitation objective des capacits deffort 15.
- La transplantation pulmonaire sadresse des
patients ayant une BPCO svre, souffrant dun handicap respiratoire majeur malgr les autres traitements,
et suffisamment jeunes (moins de 65 ans) pour supporter une chirurgie contraignante dont la mortalit
est leve.
- Les perfusions substitutives en -1-antitrypsine sont indiques pour les rares patients ayant un dficit en cette protine et une obstruction bronchique
volutive.

du futur proche
La place des corticodes est lobjet de dbats.
La corticothrapie prolonge par voie gnrale est
viter au cours de la BPCO. Elle est lun des facteurs associs une mortalit et une morbidit accrues dans cette pathologie 16. Lindication reste dbattue au cours des pisodes de dcompensation, les
recommandations anglo-saxonnes tant plus systmatiques que les francophones en se basant sur des
tudes qui ont dmontr un gain de ce traitement sur
des scores composites 17.
Limpact des CSI sur la survie des patients a t
lobjet de ltude TORCH 18 prsente au congrs de
lERS de 2006 Munich, et en attente de publication :
Plus de 6000 patients ont t randomiss en quatre
groupes traits par un placebo, un CSI seul, un sympathomimtique de longue dure daction ou par lassociation de ces deux derniers traitements inhals. La
diffrence de survie est en faveur de lassociation,
mais les rsultats atteignent tout juste la significativit statistique, expliquant les difficults dinterpr-

2007 A.I.M. 123

tation. Les rsultats pourraient cependant changer la

place des CSI dans certains sous groupes de patients.
Les inhibiteurs de phosphodiestrase-4 19 sont

des anti-inflammatoires indiqus spcifiquement dans

la BPCO, mais pas encore commercialiss : comme
les drivs de la thophylline, ce sont des inhibiteurs
non spcifiques des phosphodiestrases. Ces enzymes
participent la dgradation de lAMPc qui agit comme
rgulateur de linflammation. Les mdicaments en dveloppement (roflumilast, cilomilast) ont dmontr
leur efficacit au cours de BPCO versus placebo sur
certains paramtres de la fonction respiratoire (dont
le VEMS), la rduction des exacerbations, la qualit
de vie, et la dyspne deffort. Les principaux effets secondaires sont digestifs (douleurs abdominales, nauses, diarrhes). Leur place dans larsenal thrapeutique de la BPCO est prciser.
Un petit nombre de BPCO dveloppe une
HTAP svre, sans commune mesure avec la svrit de leur trouble ventilatoire. Ces patients lHTAP
disproportionne ont un pronostic particulirement svre. Dans leurs cas, les mdicaments vasodilatateurs pulmonaires spcifiques, utiliss au cours des
HTAP primitives (bosentan, sildnafil), pourraient
avoir une indication. Des tudes sont en cours pour
valider cette indication.

La morbi-mortalit observe lors de la rduction

chirurgicale de volume pulmonaire a favoris le dveloppement de techniques endoscopiques, par des
valves unidirectionnelles places en fibroscopie aux
niveaux des bronches lobaires ou segmentaires. Elles
permettent une vidange expiratoire des zones obstrues
et diminuent la distension emphysmateuse. Cette technique est disponible dans certains centres spcialiss,
mais les rsultats long terme sont mal connus. Une
tude rcente 20 montre une amlioration des EFR et
du test de marche aprs trois mois, mais la pertinence
clinique des rsultats est confirmer.

et de lavenir
Les molcules en dveloppement ont des cibles
physiopathologiques plus prcises. Elles ont une activit anti inflammatoire diffrente des corticodes (inhibiteurs de diffrentes phosphodiestrases, certains
antibiotiques, anti-TNF dj utiliss en rhumatologie),
ou tentent de rquilibrer les phnomnes de destruction et de remodelage.
Parmi les cytokines et anti-cytokines, les inhibiteurs du Transforming Growth Factor (TGF) pourraient limiter le remodelage fibreux, de mme que les
molcules interfrant avec les kinases qui activent le
TGF. Dautres molcules auront pour but daider
une rparation harmonieuse des dgts des toxiques
inhals sur les voies ariennes distales. Dautres encore vont stimuler la croissance alvolaire.

Conclusions
Les donnes pidmiologiques tmoignent dune
volution proccupante de la BPCO. Pourtant la rsignation nest plus de mise : le nombre et la qualit des
tudes ddies cette pathologie augmentent, la pr-

vention et un dpistage prcoce sont des motivations

arrter lexposition aux toxiques inhals, les traitements actuels ont une place bien dfinie par des recommandations consensuelles Nos connaissances
physiopathologiques progressent et apporteront sans
doute de nouveaux traitements plus cibls et plus efficaces dans un proche avenir.

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