Comment fonctionne

La diacerhine, un anti-arthrosique
daction lente (AASAL)
La crise aigu d'arthrose correspond gnralement une pousse de chondrolyse.
Elle se manifeste par une douleur et un handicap fonctionnel.
Durant la phase chronique, la maladie est soit pauci symptomatique
avec un fond douloureux chronique, soit silencieuse, ce qui ne signifie pas
que le processus de dgradation du cartilage est stopp.

Agir sur les symptmes

de l'arthrose la douleur et le
handicap
Si la pousse aigu de l'arthrose est
bien calme par des anti-inflammatoires
non strodiens ou des antalgiques, ces mLes antiarthrosiques sont prescrits chez
dicaments ne sont pas recommands au
les patients souffrant d'arthrose pour des railong cours (recommandations de l'eular).
sons diffrentes :
La toxicit potentielle des anti-inflammaGonarthrose. Vue frontale. Scanner.
toires non strodiens limite leur prescrip L'espoir de ralentir le processus de dgradation du cartion sur de courtes priodes, d'o l'intrt de disposer de relais thrapeutiques
tilage figure parmi les attentes du praticien. Les structuromodulateurs ou chonqui vont agir sur le long terme. Cette phase chronique peut tre totalement sidromodulateurs sont dfinis comme des mdicaments capables de ralentir, stoplencieuse au plan symptomatique ce qui ne signifie pas que le processus de
per voir rparer la dgradation du cartilage. A ce jour, aucun mdicament n'a fait
dgradation est stoppe. Elle peut aussi tre marque par une douleur et par
la preuve d'une pertinence clinique chez l'homme et aucun n'a dmontr qu'il pouun handicap plus modr perturbant la qualit de vie. La diacerhine trouve
vait reculer l'chance de la chirurgie, en particulier la pose d'une prothse. Ceici une indication privilgie car elle exerce une activit anti-inflammatoire
pendant des niveaux de preuve variables existent selon les mdicaments. La diamodre. L'effet antalgique est diffr et une stratgie thrapeutique
associant en dbut de traitement un AINS ou un antalgique la diacerhine
cerhine prsente un dossier solide et tay. Elle a montr des proprits
permet de couvrir la phase aigu et la phase chronique ou silencieuse de
pharmacologiques allant dans ce sens. Sur des modles in vitro, elle inhibe la prol'arthrose.
duction de l'interleukine 1, une des principales cytokines destructrices du cartilage, elle rduit l'activit collagnolytique et sur un autre versant, elle stimule la
synthse des principaux constituants du cartilage comme les protoglycanes, les
Diminuer la consommation d'anti-inflammatoires non
glycosaminoglycanes et l'acide hyaluronique. La diacerheine a, d'autre part, dstrodiens
montr sur diffrents modles exprimentaux d'arthrose une action favorable sur
Evalue sur des priodes plus longues, la diacerhine a montr qu'elle tait
le cartilage, notamment chez le cobaye 1, le chien 2, le mouton 3, le lapin 4. Chez
l'origine d'une conomie de la consommation d'anti-inflammatoires non stl'homme, l'tude ECHODIAH, profile pour mettre en vidence un ralentisserodiens ; l'absence de limitation dans la dure de prescription obtenue la suite
ment de la progression radiologique du cartilage fait actuellement rfrence et est
de l'tude ECHODIAH et la faible toxicit de la diacerhine permettent de l'ins l'origine d'une proprit pharmacologique de la diacerhine mentionnant les rcrire dans le traitement de fond de l'arthrose en complment des rgles hyginosultats positives de cette tude.
dittiques.
BSIP/SGO

Qu'attendre de
la prescription d'un
antiarthrosique ?

Publi-information ralise en collaboration avec les Laboratoires Negma-Lerads

2007 A.I.M. 123

21

Synoviale

Synoviocyte

Les modifications morphologiques observes dans larthrose,

rosion du cartilage et inflammation synoviale, sont attribues
aujourdhui un rseau complexe de facteurs biochimiques.
Leurs actions paracrines et autocrines rendent compte des
comportements aberrants des cellules normalement charges
de la prservation de lintgrit articulaire, les chondrocytes.

ARTHROSE :
Scrtion dIL-1

une rupture dquilibre

entre synthse et
dgradation du cartilage

Phagocytose

1) Molcule active sur les symptmes de

l'arthrose : douleur et handicap
2) Effet antalgique diffr de 30 45 jours
3) En dbut de traitement, l'association
avec un AINS ou un antalgique
est souvent ncessaire
4) Action anti-inflammatoire modre
5) Economie d'AINS

Inflammation

Il est dsormais bien admis que larthrose ne

rsulte pas uniquement de phnomnes passifs
dusure mais quelle est lie des altrations biochimiques et biologiques lorigine dune rupture dquilibre entre la synthse et la dgradation de la matrice cartilagineuse.

PROPRITS
PHARMACOLOGIQUES ET CLINIQUES
DE LA DIACERHINE
Scrtion de
metalloprotases
et de NO

Le chondrocyte est lunit mtabolique

du cartilage Les chondrocytes sont les seules cellules du cartilage, dont ils ne reprsentent que 2
3 % du volume. Mais chacun reprsente une unit
mtabolique fonctionnelle, responsable de l'laboration, et de l'entretien de la matrice cartilagineuse. Ils ont une activit de synthse, produisant
le collagne et les protoglycanes et une activit
de dgradation, au moyen d'enzymes qu'ils synthtisent, des mtalloprotases (MMP: cathepsine,
collagnases), et qui dtruisent la structure du
cartilage.
Le chondrocyte est quip, sa surface, de rcepteurs qui lui permettent de recevoir les signaux
qui dclenchent la mise en route de sa machinerie, dans un sens ou dans un autre. Ces signaux
proviennent des sollicitations mcaniques mais
aussi des cytokines ou de facteurs de croissance
mis par les synoviocytes activs.

IL 1
Libration
de fragments

Agressions biomcaniques

Cartilage

Dgra dation
du car tilage

Activit catabolique
des chondrocytes

Erosion de los
sous-chondral

Mcanorcepteur

TGF

IL 1
IGF

b FGF
Auto-activation

Activation
gne IL-1

Production de
collagne et
daggrecanes

SYNTHESE
ET RPARATION
DE LA MATRICE

Rcepteur
de lIl-1

DGRADATION
DE LA MATRICE
CARTILAGINEUSE

Activation
de gnes

Mtalloprotases
Chondrocyte
NO
PGE2
aggrcane

INFLAMMATION
AIGUE

22

DIACERHEINE : LES POINTS CLS

INFLAMMATION CHRONIQUE

A.I.M. 123 - 2007

L'interleukine-1 stimule la dgradation du

cartilage articulaire 5
La plus importante dcouverte dans ce domaine
fut la dmonstration, il y a une vingtaine d'annes, du
rle crucial d'une cytokine, l'interleukine-1 (IL-1),
dans l'activit catabolique du chondrocyte et donc,
dans la dgradation du cartilage articulaire lors de
l'arthrose. L'Il-1 est produite par le synoviocyte activ ou par le chondrocyte lui-mme aprs activation
de mcanorcepteurs qui transforment un signal mcanique (pression) en une rponse cellulaire. Linterleukine -1 agit son tour via des rcepteurs la
surface du chondrocyte (IL-r).
L'IL-1 active des facteurs de transcription
de gnes pro-inflammatoires et pro-cataboliques 6
Le signal gnr par la liaison de l'IL-1 son
rcepteur pour aboutir ces activits cataboliques
du chondrocyte passe par des cascades de signaux
intracellulaires impliquant des enzymes inflammatoires et des facteurs de transcription, NF-KB et

2007 A.I.M. 123

AP-1. Plusieurs gnes pro-inflammatoires sont alors

exprims, cyclooxygnase2, NO synthase ou gnrant la production de mtalloprotases Ainsi,
aprs linflammation aigu, l'inflammation chronique bas bruit se met progressivement en place
au sein mme de l'articulation.
Les capacits de rgnration du cartilage, en uvre dans les premiers stades de
l'arthrose sont rapidement dpasses par les
vnements cataboliques. Le cercle vicieux inflammatoire est enclench.
Plusieurs facteurs de croissance ont t identifis dans le cartilage articulaire et, parmi eux, le
Transforming Growth Factor bta (TGF-bta) joue
un rle pivot.
Deux autres facteurs de croissance jouent un
rle important, l'IGF-1 (Insulin-like growth factor)
et le bFGF (basic fibroblast growth factor).

La diacerhine a fait l'objet de nombreux travaux cherchant

lucider son mode d'action dans l'arthrose, tant in vitro que sur
des modles animaux d'arthrose exprimentale et en clinique
humaine.
- In vitro, la diacerhine a montr les proprits suivantes :
inhibition de la production d'interleukine-1 (6,8)
rduction de l'activit collagnolytique : la
diacerhine inhibe l'expression des mtalloprotases (7,8)
- Plusieurs modles animaux d'arthrose exprimentale ont mis
en vidence une :
stimulation de la synthse des protoglycanes, des
glycoaminoglycanes et de l'acide hyaluronique (8)
Plusieurs modles animaux ont mis en vidence une action
favorable sur le cartilage.
- Chez l'homme :
Etude ECHODIAH. Cette tude multicentrique,
randomise, en double aveugle a valu l'effet de la diacerhine
sur la dgradation de la hauteur de l'interligne articulaire et a
t ralise sur une dure de 3 ans chez 507 patients souffrant
de coxarthrose primaire rpondant aux critres ACR. Elle
a compar la prise matin et soir de 50 mg de diacerhine
(n = 255), celle d'un placebo (n = 252). L'efficacit a t
value selon le % de patients aggravs radiologiquement (dfinis
par une diminution radiologique de plus de 0,5 mm de
l'interligne articulaire). 269 patients ont termin l'tude et si la
signification clinique de ces rsultats en terme de pronostic n'est
pas connue, on note qu' 3 ans :
- la proportion de patients prsentant une progression
radiologique de plus de 0,5 mm selon l'analyse en intention de
traiter est significativement moindre dans le groupe
diacerhine que dans le groupe placebo (50,7 % vs 60,4 %
p = 0,036) et dans l'analyse en completers (47,3 % vs 62,3 %
p = 0,007) (9).
- les valeurs mdianes en ITT de la vitesse de pincement
de l'interligne articulaire ont t de 0,23 mm/an dans le
groupe placebo contre 0,19 mm/an dans le groupe diacerhine
sans que cette diffrence soit statistiquement significative.
L'analyse des rsultats en completers montre une vitesse
annuelle de pincement de l'interligne articulaire
significativement plus lente (p = 0,042) (9).

Bibliographie
1 - Bendele A.M. ; Bendele R.A. ; Hulman J.F. ; Swann B.P. Effets bnfiques
d'un traitement par la diacerhine chez des cobayes atteints d'arthrose. Rev. Prat.,
1996, 46 (suppl. au n 6), pp : s35-39 2 - Brandt K.D. ; Smith G. ; Kang S.Y. ;
Myers S. ; O'connor B. ; Albrecht M. Effects of diacerhein in an accelerated canine model of osteoarthritis. Osteoarthritis and cartilage, 1997, 5 (6), pp : 438-49
3 - Ghosh P. ; Xu A. ; Hwa S.Y. ; Burkhardt D. ; Little C. Evaluation des effets de
la diacerhine dans un modle ovin d'arthrose. Rev. Prat., 1998, 48 (suppl. au n
17), pp : s24-30 4 - Mazieres B. ; Berdah L. ; Thiechart M. ; Viguier G. Etude de
la diactylrhine sur un modle post-contusif d'arthrose exprimentale chez le
lapin. Rev. Rhum. [ED. FR.], 1993, 60 (6 bis), pp : s77-81 5 - Fernandes J. et al.
The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology. Biorheology 2002 ; 39 :
237-246 6 - Martin G. et al. Articular chondrocytes cultured in hypoxia : their
response to interleukine -1b and rhein, the active metabolite of diacerhein ;
Biorheology 2004 ; 41 : 549-561 7 - Goldring M.B. Molecular regulation of the
chondrocyte phenotype. J Musculoskel Neuron Interact 2002 ; 2 (6) : 517-520
8 - RCP 9 - M. Dougados et col. Evaluation of the structure-modifying effects
of diacerein in hip osteoarthritis. Echodias, a 3 year, placebo-controlled trial.
Arthritis&Rheumatism. 2001 ; 44, n11, 2539-2547.

23