FISIOLOGA DE LA HEMATOPOYESIS

INTRODUCCIN
Diariamente miles de millones de clulas hemticas maduras, principalmente
eritrocitos y granulocitos, mueren y son eliminadas de la circulacin. Un
nmero equivalente de clulas jvenes alcanza la sangre perifrica, de manera
que se compensa la prdida ya sealada. La hematopoyesis hace referencia a
este proceso continuo de produccin de clulas hemticas
El sistema hematopoytico est compuesto por diferentes tipos celulares
organizados jerrquicamente. Mientras su desarrollo y maduracin sucede en
localizaciones anatmicas concretas, los elementos maduros y, en menor
medida, los inmaduros circulan juntos por la sangre.
La hematopoyesis durante el desarrollo embrionario.
La localizacin del sistema hematopoytico cambia a lo largo del desarrollo
pre y postnatal. Hoy da se piensa que este proceso se inicia durante la
embriognesis, a partir de clulas mesodrmicas capaces de generar tanto
hematopoyesis como clulas endoteliales:
Hemangioblastos. La primera localizacin es extraembrionaria, en los islotes
hemticos del saco vitelino. La hematopoyesis se caracteriza por la produccin
de clulas eritroides nucleadas, con hemoglobina embrionaria. Posteriormente,
la hematopoyesis tendr una localizacin definitiva intraembrionaria, primero
en la esplacnopleura paraartica y luego en el mesonefro gonadal artico.
Despus de desarrollarse la circulacin sangunea, el hgado es el principal
rgano hematopoytico, para instalarse definitivamente a la mdula sea y
tejidos linfticos perifricos.
Clulas hematopoyticas
En el sistema hematopoytico se reconocen diversos tipos celulares, que
podemos agrupar en: clulas madre, clulas progenitoras y clulas
maduras. El inicio del proceso de diferenciacin hematopoytica se encuentra
en el compartimento de clulas madre o clulas troncales hematopoyticas.
Este grupo de clulas es el responsable de la generacin de todas las clulas
hemticas. Son las clulas con la mxima capacidad de autorrenovacin y
diferenciacin. Las clulas madre hematopoyticas son las nicas capaces de
regenerar el sistema hematopoytico del receptor de un trasplante.
Las clulas ms maduras de los diferentes linajes mieloides (eritrocitos,
polimorfonucleares, monocitos y megacariocitos) se reconocen debido a sus
caractersticas morfolgicas. Suponen el estadio final en el proceso de
maduracin hematopoytica y constituyen la mayora de las clulas presentes

en los sitios de hematopoyesis fisiolgica, por lo que son las clulas

monitorizadas en

los diferentes procesos fisiopatolgicos de la prctica mdica. Tanto las clulas

madre como los progenitores y las clulas maduras se encuentran en la
mdula sea, en la circulacin y en la sangre del cordn umbilical del recin
nacido.
El proceso de diferenciacin hematopoytica se define como una jerarqua de
clulas progenitoras, y cada una se distingue del siguiente por un fenotipo
caracterstico, as como por el nmero y tipos de clulas maduras que generan.
Todas las clulas hematopoyticas inmaduras se clasifican morfolgicamente
como clulas blsticas: clulas de tamao pequeo, redondas, con ncleo
grande y citoplasma escaso.
Inmunofenotipo: las clulas del sistema hematopoytico poseen
marcadores de superficie que los distingue. Existen muchas molculas que
determinan el inmunofenotipo de los progenitores. Tambin, existen
marcadores asociados a clulas hemticas maduras: CD41 en plaquetas,
glicoforina en eritrocitos, CD15 en granulocitos, CD14 en monocitos, CD19 en
linfocitos B, CD3 en linfocitos T o CD56 en clulas NK.
Los cambios morfolgicos no son tan pronunciados, al menos hasta el
momento en que las clulas alcanzan la capacidad de responder a estmulos
antignicos. Adems, los primeros estadios de diferenciacin linfoide se
acompaan de produccin y destruccin de una enorme cantidad de clulas.
Hasta la fecha, no se han conseguido desarrollar condiciones de cultivo in vitro
para progenitores linfoides, lo que ha impedido realizar estudios comparables a
los desarrollados para los progenitores mieloides.

Clulas madre
CFU-S
Las CFU-S son clulas capaces de autorrenovarse y de diferenciarse en
distintos linajes hematopoyticos (clula pluripotencial). Se ha descubierto que
las CFU-S no son una poblacin homognea, sino que engloban a progenitores
con propiedades fenotpicas y biolgicas distintas.

CRU

La unidad de repoblacin competitiva (CRU, competitive repopulation unit) se

refiere a una clula que produce un nmero estable y continuado (por ms de
4 meses) de clulas mieloides y linfoides. La CRU compite con otras clulas
hematopoyticas en el proceso de regeneracin postrasplante. Esto hace
imprescindible que dicha CRU y su progenie sean distinguibles, normalmente
por marcadores de membrana.

LTC-IC
Identifica una clula capaz de generar progenitores mieloides al cabo de 5
semanas de cultivo sobre un estroma de mdula sea. Sus siglas corresponden
a una clula iniciadora de cultivo a largo plazo (long term cultureinitiating cell).
LTC-ICs no son capaces de generar hematopoyesis humana en ratones
inmunodeficientes, lo que pone en cuestin su validez como clulas madre
hematopoytica.

Progenitores comprometidos
CFU
Las unidades formadoras de colonias hematopoyticas (colony forming units)
identifican a progenitores hematopoyticos comprometidos con algn linaje
mieloide. Se identifican progenitores granuloctico-macrofgicos (CFU-GM),
granulocticos (CFU-G), eritrocticos (BFU-E ms inmaduro, y CFU-E ms
maduro), megacariocticos (CFU-Meg), y mixtos (CFUGEMM).

FUNCIONAMIENTO DE LA HEMATOPOYESIS
Mecanismos intrnsecos y extrnsecos.
Los mecanismos intrnsecos se refieren a los cambios que acontecen en la
clula hematopoytica y dirigen su comportamiento.
Se han distinguido siempre cambios reversibles (aquellos que tienen que ver
con la proliferacin celular) de los irreversibles (los que se asocian a
diferenciacin o a muerte celular).
Los procesos moleculares que regulan los cambios progresivos e irreversibles
en la expresin gnica que resulta en la diferenciacin de las clulas
hematopoyticas, se asocian a mediadores intracelulares especficos y tambin
genricos. Entre los genes ms caractersticos de estos procesos se hallan los
factores de transcripcin expresados slo en clulas hematopoyticas, e

incluso a veces slo en algn linaje hematopoytico. Otros genes codifican

molculas que no son especficas del sistema hematopoytico, pero que son
especficos en un estadio de desarrollo concreto. Tambin, se han descrito
cambios en la expresin de genes de las molculas de superficie, de molculas
de adhesin y de mediadores intracitoplasmticos, durante los cambios
asociados a la diferenciacin hematopoytica.

Mecanismos locales y sistmicos

Aunque los ensayos in vitro han permitido estudiar la respuesta de las clulas
hematopoyticas a factores de crecimiento definidos, la viabilidad,
proliferacin, diferenciacin y apoptosis in vivo debe estar regulada por
cambios en el ambiente local que rodea a las clulas progenitoras.
Estos cambios incluyen el contacto directo de los progenitores y las clulas del
estroma, y cambios en factores de crecimiento hematopoyticos unidos a la
MEC.
Adems, contiene matriz extracelular, formada por fibronectina, hemonectina,
trombospodina, colgeno, laminina y glicosaminoglicanos. La interaccin entre
los progenitores y el estroma es un proceso muy complejo. Estas interacciones
adhesivas, junto con la accin de las citoquinas presentes en el microambiente
medular promoviendo o inhibiendo el crecimiento de los elementos celulares,
inducen la quiescencia o la proliferacin y diferenciacin de los progenitores
hematopoyticos primitivos y resultan en la progresin ordenada del sistema
hematopoytico.
Pero no toda la regulacin in vivo es local. La eritropoyetina es una molcula
circulante prototipo de un mecanismo de control por retroalimentacin.
Cambios mensurables en los niveles circulantes de otros factores
hematopoyticos pueden ser detectados en una gran variedad de
enfermedades y alteraciones del sistema hematopoytico.