1 de 7

http://www.elsevier.es/es-revista-progresos-obstetricia-ginecologia-15...

Ginecologa Sndrome familiar de ovarios resistentes a las

gonadotrofinas
The gonadotrophin resistant ovaries familiar syndrome
L Martnez a, E Bartual a, J A Castilla a, F Araico a, N Mendoza a, A J Herruzo a
a

Palabras Clave
Fallo ovrico precoz; Amenorrea hipergonadotrpica; Sndrome de ovarios resistentes.

Keywords
Premature ovarian failure; Hypergonadotropic amenorrhea; Resistant ovary syndrome.
Ginecologa
Sndrome familiar de ovarios resistentes a las gonadotrofinas
L. Martnez
E. Bartual
J. A. Castilla
F. Araico
N. Mendoza
A. J. Herruzo
Departamento de Obstetricia y Ginecologa
Hospital Universitario Virgen de las Nieves
Granada
Correspondencia:
Luis Martnez Navarro
Hospital Universitario Virgen de las Nieves
Servicio de Obstetricia y Ginecologa
Avda. Fuerzas Armadas, s/n
18014 Granada
The gonadotrophin resistant ovaries familiar syndrome
Martnez L, Bartual E, Castilla JA, Araico F, Mendoza N, Herruzo AJ. Sndrome familiar de ovarios
resistentes a las gonadotrofinas. Prog Obstet Ginecol 1999;42:151-156.
Fecha de recepcin: 30/6/98
Aceptado para publicacin: 29/9/98
RESUMEN

28/06/2015 08:11 p.m.

2 de 7

http://www.elsevier.es/es-revista-progresos-obstetricia-ginecologia-15...

El sndrome de ovarios resistentes a las gonadotrofinas se incluye, junto a la menopausia precoz

verdadera, bajo la denominacin de fallo ovrico precoz (FOP). Aunque la histologa se consider
fundamental en su diagnstico, hoy diversos autores sustituyen la biopsia por la ecografa vaginal, que
evaluara la presencia o ausencia de folculos. La patogenia de este cuadro no es bien conocida. Se ha
sugerido un dficit del receptor de las gonadotrofinas a nivel ovrico o un defecto postreceptor. La
presencia de autoanticuerpos contra estos receptores sugiere un posible trastorno inmunolgico. Los casos
repetidos en generaciones de una misma familia apoyan la posible existencia de factores hereditarios. La
donacin de ovocitos ha resuelto los deseos reproductivos de estas mujeres.
PALABRAS CLAVE
Fallo ovrico precoz; Amenorrea hipergonadotrpica; Sndrome de ovarios resistentes.
ABSTRACT
The gonadotrophin resistant ovaries syndrome and the premature menopause are included in a group
charactericed by premature ovarian failure. Although the pathology study was fundamental for the
diagnosis, at present several authors dispute the value of the biopsy, replacing it with vaginal ultrasound
evaluation of the presence or absence of the ovarian follicles.The pathogenesis of this syndrome is not
well known.It is suggested that a deficit of a gonadotrophin receptors within ovarian tissues or a
postreceptor defect might explain it. The presence of antibodies against gonadotrophin follicles
receptors describes a immunological disorder. The implication of genetic factors is evident, as is
demostrated by the presence of repetitive cases in the same family. The ovocite donation programe
means the solution for the reproduction of these women.
KEY WORDS
Premature ovarian failure; Hypergonadotropic amenorrhea; Resistant ovary syndrome.
INTRODUCCION
El sndrome de ovarios resistentes a las gonadotrofinas es un entidad poco frecuente cuya fisiopatologa
est an por determinar. Fue descrito por primera vez en 1969 por Jones(1), denominndolo sndrome de
Savage en honor a la primera paciente en que se diagnostic. Clnicamente se caracteriza por la
existencia de amenorrea primaria o secundaria (2,3), aumento de gonadotrofinas en plasma y ovarios poco
sensibles a las gonadotrofinas. El desarrollo de los genitales internos y caracteres sexuales secundarios en
estas mujeres es normal. Clsicamente el diagnstico definitivo se obtena tras la biopsia y el estudio
anatomopatolgico del ovario, en el que se aprecia la presencia de folculos primordiales y la ausencia de
folculos en desarrollo.
Se ha sugerido que la patogenia de este cuadro podra deberse a un dficit del receptor de las
gonadotrofinas a nivel ovrico, o a un defecto postreceptor. Otros autores defienden la existencia de un
trastorno inmunolgico, responsabilizando de esta anomala a la presencia de autoanticuerpos contra
receptores foliculares para las gonadotrofinas hipofisarias (FSH y LH), que actuaran nicamente contra
folculos que inician su maduracin.
Este sndrome tiende a incluirse, junto a las ooforitis autoimnunes y la menopausia precoz verdadera, bajo
la denominacin de fallo ovrico prematuro o FOP (4,5). La diferencia radica en que en la menopausia
precoz verdadera los ovarios no presentan folculos ni primordiales ni en diferentes estadios madurativos,
slo folculos atrsicos y estroma ovrico. Sin embargo, en el sndrome de ovarios resistentes a las
gonadotrofinas o sndrome de insensibilidad ovrica existen folculos primordiales, e incluso algunos en
diferentes estadios madurativos(13). Este ltimo desorden se presenta en ocasiones de forma latente o
subclnica (FOP oculto), observndose en un grupo de mujeres que presentan menstruaciones regulares,
esterilidad primaria sin causa aparente y concentraciones basales sricas elevadas de FSH (> 10 mUl/ml),
y que muestran una pobre respuesta a la estimulacin ovrica con hMG y/o FSH pura en los prograrnas de

28/06/2015 08:11 p.m.

3 de 7

http://www.elsevier.es/es-revista-progresos-obstetricia-ginecologia-15...

FIV. Los elevados niveles de FSH en pobres respondedoras sugieren que estas mujeres se encuentran en
un estado perimenopusico, en el cual se necesitaran mayores dosis de gonadotrofinas para inducir la
ovulacin. Sin embargo, algunos autores consideran que estas mujeres podran producir anticuerpos que
interfieran en el proceso de estimulacin ovrica, sugiriendo una base autoinmune como causa del fallo de
la FIV(20).
MATERIAL Y MTODOS
Presentamos tres casos de sndrome de ovarios resistentes a las gonadotrofinas ocurridos dentro de una
misma familia. Dos de las pacientes eran gemelas y la tercera era hermana de las anteriores. El otro
miembro femenino de la familia no presentaba ningn problema ginecolgico y tena una fertilidad normal
(dos hijos). Las tres pacientes fueron estudiadas siguiendo el protocolo de la Unidad de Reproduccin
Humana del Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada, consistente en: anamnesis,
exploracin fsica y ginecolgica, analtica general, estudio hormonal del eje hipotlamo-hipfisis-ovario,
suprarrenal y tiroideo, ecografa, cariotipo, y finalmente laparoscopia con biopsia ovrica.
Primer caso
Paciente de 21 aos, soltera, nulpara, que acude a nuestra consulta por amenorrea primaria. Refiere
telarqua y pubarqua tardas (14 aos).
A la exploracin fsica la paciente presenta una constitucin normal, con peso y estatura dentro de los
valores adecuados para su edad. Los caracteres sexuales secundarios, as como la pilificacin y la
pigmentacin eran normales, presentando hipoplasia vulvar leve. Al tacto bimanual, se apreciaba un tero
pequeo, difcil de delimitar y anejos normales.
Se realiz analtica general de sangre y orina, que fue normal, y analtica hormonal que inclua estudio de
hormonas hipofisarias (FSH = 104,5 mUl/ml, LH = 69,88 mUl/ml y PRL = 87,94 microUI/ml) y estudio de
hormonas ovricas (estradiol = 3,8 pg/ml; progesterona = 0,7 ng/ml y testosterona = 0,4 ng/ml). El estudio
hormonal suprarrenal y tiroideo fue normal. A los tres meses se repiti el anlisis hormonal, encontrando
valores similares a los anteriores. El estudio cromosmico revel un cariotipo 46 XX, sin alteraciones
estructurales en ninguna de las clulas estudiadas.
Ante estos resultados se realiza una laparoscopia diagnstica encontrndose un tero de morfologa
normal, pequeo, con trompas permeables a la prueba del azul de metileno. Los ovarios eran pequeos,
blanco-nacarados, sin cicatrices, no encontrndose folculos ni cuerpo lteo. Se practic biopsia
perlaparoscpica de ambos ovarios y el estudio anatomopatolgico inform de tejido cortical ovrico con
discreta fibrosis, folculos primordiales presentes aunque escasos y ausencia de folculos maduros y
cuerpo lteo.
Con el diagnstico de ovarios resistentes a las gonadotrofinas, se instaur tratamiento hormonal sustitutivo
va oral con valerianato de estradiol 2 mg durante 21 das, administrando 0,5 mg de norgestrel los 10
ltimos das del tratamiento estrognico, dejando posteriormente una semana de descanso para producir
metrorragia por deprivacin.
Algn tiempo despus la paciente acudi de nuevo a nuestra unidad para solicitar tratamiento de su
problema reproductivo. Se intent estimulacin de la ovulacin con gonadotrofinas solas a altas dosis
(hMG), y con frenacin previa de la produccin endgena de FSH y LH con anlogos de la GnRH, sin
obtener respuesta ovrica. Actualmente la paciente se encuentra en lista de espera del programa de
donacin de ovocitos de nuestra unidad.
Segundo caso
La segunda paciente era hermana gemela de la anterior, soltera y nulpara, sin antecedentes personales de
inters y acudi a consulta de ginecologa funcional por presentar amenorrea primaria. A la exploracin
fsica presentaba constitucin, pigmentacin y pilificacin normales, con un desarrollo mamario estadio 5

28/06/2015 08:11 p.m.

4 de 7

http://www.elsevier.es/es-revista-progresos-obstetricia-ginecologia-15...

de Tanner. Los genitales externos eran algo hipoplsicos, el tero se palpaba difcilmente por tacto
bimanual debido a su pequeo tamao, y los anejos eran de caractersticas normales.
Los estudios complementarios consistieron en una analtica general de sangre y orina que fue normal, y
estudio hormonal presentando niveles de FSH = 178,8 mUl/ml; LH = 68,26 mUl/ml y PRL = 79,34
microUI/ml. El estradiol fue de 5,63 pg/ml, la progesterona de 0,5 ng/ml y la testosterona de 0,71 ng/ml.
Un segundo anlisis practicado a los tres meses mostr valores parecidos a los anteriores. El estudio
hormonal suprarrenal y tiroideo fue compatible con la normalidad. El cariotipo realizado mostr una
frmula cromosmica 46XX, sin presencia de alteraciones estructurales en las clulas estudiadas.
En la laparoscopia diagnstica se encontr tero, trompas y ligamentos de caractersticas normales. Los
ovarios eran pequeos, blanco-nacarados, sin observarse en ellos cicatrices, folculos ni cuerpo lteo. No
se apreci ninguna otra alteracin plvica. Se practic en el mismo acto quirrgico biopsia de ambos
ovarios, informando la anatoma patolgica de tejido cortical ovrico, con discreta fibrosis y escasos
folculos primordiales, as como ausencia de folculos maduros y cuerpo albicans.
Como a la paciente del caso anterior, se le instaur tratamiento hormonal sustitutivo con estrgenos y
progestgenos siguiendo la misma pauta indicada anteriormente.
Tercer caso
Paciente de 31 aos, hermana de las anteriores, soltera y nulpara, que consulta por amenorrea primaria.
La enferma haba sido estudiada fuera de nuestro centro, siendo remitida a nuestra unidad para estudio
laparoscpico.
En la exploracin fsica se apreci una constitucin, pilificacin y pigmentacin normales. Mamas y
genitales externos de caractersticas normales. Al tacto bimanual se apreci tero algo pequeo y anejos
normales. Se le realiz analtica general de sangre y orina, con valores compatibles con la normalidad, y
analtica hormonal con los siguientes resultados:
FSH = 160,5 mUl/ml; LH = 65,3 mUl/ml; PRL= 68,2 microUI/ml; estradiol = 8,1 pg/ml; progesterona =
0,7 ng/ml y testosterona = 1,0 ng/ml. Los niveles de hormonas suprarrenales y tiroideas fueron normales.
Se realiz biopsia ovrica bilateral per laparoscpicamente obtenindose el mismo diagnstico
anatomopatolgico que en las hermanas.
No haba recibido ningn tipo de tratamiento hormonal sustitutivo hasta entonces, instaurndose el mismo
que en los casos anteriores.
DISCUSION
Los tres casos presentados cumplen los criterios clnicos y anatomopatolgicos del sndrome de ovarios
resistentes a las gonadotrofinas, como son la amenorrea, aumento de FSH y LH en sangre, ausencia de
folculos maduros y presencia de folculos primordiales en el ovario y la baja sensibilidad de estos ltimos
a las gonadotrofinas exgenas(12). Si bien la anatoma patolgica ha sido considerada fundamental en el
diagnstico de este cuadro(6), actualmente diversos autores cuestionan la necesidad de la biopsia,
sustituyndola por la ecografa vaginal que evaluara la presencia o ausencia de folculos(7).
La patogenia de este proceso es poco conocida. Se han postulado varias causas, como disminucin del
nmero de ovocitos al nacimiento, aceleracin del proceso de atresia folicular normal o destruccin
postnatal de ovocitos por distintos mecanismos tales como procesos metablicos (galactosemia),
anormalidades cromosmicas o agentes fsicos (drogas, radiaciones, infecciones virales...). A veces existe
un patrn familiar(19). Su asociacin con diversas enfermedades autoinmunes como mistenia gravis ,
enfermedad de Graves o enfermedad de Addison(8,9,10,11,21), as como con la presencia de
autoanticuerpos frente a ovario (contra clulas de la granulosa, de la teca, ovocitos, receptores ovricos de
las gonadotrofinas), endometrio, antigonadotrofinas e inhibidores de la unin gonadotrofina-

28/06/2015 08:11 p.m.

5 de 7

http://www.elsevier.es/es-revista-progresos-obstetricia-ginecologia-15...

receptor(11-21), y la elevacin de las concentraciones sricas de los componentes del complemento C3 y

C4(20), han hecho pensar en una etiologa autoinmune. Para que se active este proceso autoinmune es
necesaria la presencia de folculos en el ovario(13,14), ya que en pacientes con ovarios afoliculares no se
suelen detectar anticuerpos antiovario(14,15). El uso de tratamientos imnunosupresores en algunos casos
de amenorrea secundaria y fallo ovrico autoinmune ha logrado normalizar los ciclos menstruales,
estableciendo una relacin funcional entre la presencia de anticuerpos e infertilidad (21).
Por otro lado, se ha barajado la hiptesis de que el cuadro se deba a la existencia de una mutacin en el
gen que codifica la subunidad beta de la FSH o su receptor(21).
Que existen factores genticos que determinan la enfermedad es claro, como se demuestra por la
aparicin de casos repetidos en generaciones de una misma familia (16). Los casos presentados en este
trabajo en una misma generacin (tres hermanas, dos de ellas gemelas), apoyan la posible existencia de
factores hereditarios en la patogenia de este sndrome.
Diversos estudios defienden la teora de que el fallo ovrico precoz est causado por aberraciones del
cromosoma X(23). As, se ha visto que alteraciones severas de este cromosoma, tales como monosoma X
producen con frecuencia amenorrea primaria y escaso desarrollo puberal. Sin embargo, alteraciones
intermedias tales como delecciones parciales del cromosoma X suelen manifestarse mediante amenorrea
secundaria con desarrollo puberal normal(23). Algunos investigadores consideran que en el brazo largo del
cromosoma X (Xq) existe una regin crtica que debe estar intacta para permitir el normal desarrollo de
los ovarios (Xql3- Xq26). La presencia de delecciones en Xq, as como de translocaciones entre los
cromosomas X e Y, se han puesto de manifiesto en mujeres con fenotipo femenino normal y amenorrea
primaria o secundaria(22). Posteriormente se dividi esta zona crtica en dos partes considerndose que
existan dos genes implicados en el desarrollo de la funcin ovrica, el gen POF1 localizado en Xq26-q28,
y el gen POF2 a nivel Xq13-q25. Las pacientes con delecciones a nivel de Xq13-q25, sufran con ms
frecuencia amenorrea primaria. Cuando la deleccin se produca a nivel Xq26-q28, predominaban los
casos de amenorrea secundaria. Diferentes teoras tratan de explicar el hecho de que la presencia de
delecciones en distintas regiones de uno de los cromosomas X se traduzca en fallo gonadal. As podra
deberse en principio a una rpida prdida de ovocitos, que pudiera estar relacionada con un fallo durante
la meiosis, en el apareamiento de los cromosomas destinados al desarrollo de estos ovocitos (y sobre todo,
con el tamao de la regin no apareada)(23).
Diversos tratamientos han sido empleados en pacientes menores de 40 aos con amenorrea
hipergonadotropa e hipoestrogenismo (POF), y con deseos de fertilidad. As, se han utilizado altas dosis de
gonadotrofinas asociadas a estrgenos(17) o anlogos de la GnRh(7,24), estrgenos asociados a
glucocorticoides (18), e incluso glucocorticoides slos(19) sin que ninguno haya sido totalmente efectivo.
En nuestro caso, la nica paciente (caso 1) que se someti a estimulacin con gonadotrofinas solas a altas
dosis y tras frenacin hipofisaria con anlogos de la GnRh, no obtuvo respuesta alguna, hecho que
concuerda con lo descrito por otros autores(6), por lo que se ha incluido en el prograrna de donacin de
ovocitos. Hasta entonces, la paciente est sometida a tratamiento hormonal sustitutivo.
Sin embargo, Ishizuka y cols. (1997) publicaron el caso de una mujer de 27 aos con amenorrea
secundaria hipergonadotropa y deleccin parcial del brazo largo del cromosoma X, 46,X,del (X) (q22), en
la que se consigui foliculognesis y ovulacin mediante estimulacin con hMG precedida de tratamiento
con anlogos de la Gn-Rh. El tratamiento con anlogos en estas pacientes podra contribuir a restaurar la
capacidad de respuesta de los folculos a la estimulacin con gonadotrofinas exgenas, mitigando la
desensibilizacin a las gonadotrofinas o previniendo la progresin a una luteinizacin temprana.
En caso de conseguir embarazo, se desconoce si el ovocito fertilizado sera genticamente normal o no.
Por lo tanto, ante la posibilidad de una anomala fetal en el cromosoma X, debera ser indispensable en
estos casos un estudio citogentico fetal(23).

28/06/2015 08:11 p.m.

6 de 7

http://www.elsevier.es/es-revista-progresos-obstetricia-ginecologia-15...

Podramos concluir diciendo que el sndrome de ovarios resistentes a las gonadotrofinas es un cuadro raro,
de patogenia incierta y tratamiento difcil, si bien las altas tasas de xitos obtenidos mediante la donacin
de ovocitos(18) han conseguido resolver los deseos reproductivos de estas mujeres.
BIBLIOGRAFIA
1 Jones GS, Moraes-Ruehsen M. A new syndrome of amenorrhea in association with gonadotropism and
apparently normal ovarian follicular apparatus. Am J Obstet Gynecol 1969;104:597-600.
2 Kim ME. Gonodotropin resistant ovaries syndrome in association with secondary amenorrhea. Am J
Obstet Gynecol 1974;12:257-61.
3 Starup J, Sele V, Henriksen B. Amenorrhea associated with increased production of gonadotrophins and
a morphologically normal ovarian follicularapparatus. Acta Endocrinol (Kbh) 1971;66:248-53.
4 Vaitukiaitis JL. Weekly clinicopatological exercises. Case 46-1986. N England J Med 1986;20:1336-43.
5 Calaf J. Pubertad y menopausia normal y patolgica. En: Vanrel IA, Calaf J, Balash J, Viscasillas P.
Fertifidad y esterilidad humanas. Barcelona: Masson; 1992. p. 86-96.
6 Koninckx P, Brosens IA. The gonadotropin resistant ovary syndrome as a cause of secondary
amenorrhea and infertility. Fertil Steril 1977;28:926-31.
7 Metha AE, Matwijiw I, Lyons EA, Faiman C. Noninvasive diagnosis of resistant ovary syndrome by
ultrasonography. Fertil Steril 1992;57:56-61.
8 De Morales-Ruehsen M, Blizzard RM, Garca Bunuel R. Autoinmunity and ovarian failure. Am J Obstet
Gynecol 1972;112: 693-9.
9 Vasquez M, Kenny FM. Ovarian failure and antiovarian antibodies in association with
hypoparathyroidism, moniliasis, Addison''s Hashimoto''s diseases. Obstet Gynecol 1973;41:414-20.
10 Williamson HO, Phansey SA, Mathur S. Myasthenia gravis, premature menopause and thyroid
autoimmunity. Am J Obstet Gynecol 1980;137:893-901.
11 Escobar MIE, Cigorraga SB, Chianzzi VA, Charrean EH, Rivarola MA. Development of the
gonadotrophic resistant ovary syndrome in myasthenia gravis: suggestion of similar autoimmune
mechanism. Acta Endocrinol (Copenh) 1982; 99:431-6.
12 Coulam CB, Ryan RJ. Premature menopause. I. Etiology. Am J Obstet Gynecol 1979;133:639-42.
13 Coularn CB. Premature gonadal failure. Fertil Steril 1982;38:645-53.
14 Dwnewood M, Zacur H, Hoffinan G. Circulating antiovarian antibodies in premature ovarian failure.
Obstet Gynecol 1986;68: 850-4.
15 Kinch RAH, Plurikett ER, Smout MS. Primary ovarian failure. A clinicopathological and cytogenetic
study. Am J Obstet Gynecol 1965;91:630-5.
16 Coulain CB, Stringfellow S, Hoeffiagel D. Evidence for a genetic factor in the etiology of premature
ovarian failure. Fertil Steril 1983;40:693-5.
17 Nelson LM, Kinzey LM, VOfite BJ, Merrian GR. Gonadotrophin suppresion for the treatment of
karyotypicaly normal spontaneous premature ovarian failure: a controlled trial. Fertil Steril 1992;57:50-5.
18 Blumenfeld Z, Malachnii S, Peretz BA, Shmuel Z, Golan D, Makler A, Brander JM. Premature ovarian

28/06/2015 08:11 p.m.

7 de 7

http://www.elsevier.es/es-revista-progresos-obstetricia-ginecologia-15...

failure-the pronostic application of autoimmunity on conception after ovulation induction. Fertil Steril
1993;59:750-5.
19 Corenblum B, Rowe T, Taylor PJ. High-dose, short-term glucocorticoids for the treatment of infertility
resulting from premature ovarian failure. Fertil Steril 1993;59:988-91.
20 Wheatcroft NJ, Rogers CA, Metcalfe RA, Lenton EA, Cooke ID, Weetman AP. Is subclinical ovarian
failure an autoimmune disease? Hum Reprod 1997;12:244-9.
21 Lambert A, Weetman AP, McLoughlin J, Wardle C, Sunderland J, Wheatcroft N, Anobile C, Robertson
WR. A search for immonoglobulins inhibiting gonadal cell steroidogenesis in premature ovarian failure.
Hum Reprod 1996;11:1871-6.
22 Delon B, Lallaoui H, Abel-Lablanche C, Geneix A, Bellec V, Benkhalifa M. Fluorescent in situ
hybridization and sequence-tagged sites for delineation of an X:Y translocation in a patient with
secondary amenorrhoea. Mol Hum Reprod 1997;3:439-43.
23 Bunpei Ishizuka MD, Yoshiko NWH, Akira NM, Tsutomu MD. Ovulation induction in a woman with
premature ovarian failure resulting from a partial delection of the X chromosome long arm, 46,X,del(X),
(q22). Fertfl Steril 1997;68:931-4.
24 Van Kasteren YM, Hoek A, Schoemaker J. Ovulation induction in premature ovarian failure: a
placebo-controlled randomized trial combining pituitary suppression with gonadotropin stimulation. Fertil
Steril 1995;64:273-8.

28/06/2015 08:11 p.m.