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LES INTERFRONS

I - DFINITION

Les interfrons (IFN) constituent un ensemble de protines dfinies par leur


proprit de confrer aux cellules un tat de rsistance une infection virale. Ces
molcules font partie des moyens de dfense antivirale, non spcifiques, mis en
uvre rapidement par lorganisme. Dcouverts en 1957 par Isaacs et Lindenmann,
les interfrons sont maintenant classs en trois types: alpha, bta et gamma. Leurs
gnes ont t clons et exprims maintenant dans des bactries ou des levures.
Les interfrons alpha constituent un groupe de molcules pour lesquelles
18 allles au moins ont t dnombrs ; cependant, plus de 23 espces
molculaires diffrentes ont t identifies par des anticorps monoclonaux et aussi
selon leurs caractristiques physicochimiques, leur poids molculaire variant de
17 000 20 500.
L'interfron bta est proche des interfrons alpha puisqu'il possde 25 %
d'homologie avec eux dans sa squence peptidique. Son gne est localis sur le
chromosome 9, comme pour les interfrons alpha.
L'interfron gamma apparat nettement diffrent des deux classes
prcdentes: de poids molculaire 17 500, son gne a t localis sur le
chromosome 12.
II - SYNTHSE DES INTERFRONS

Les synthses des interfrons sont normalement rprimes dans les


cellules et sont induites selon des processus diffrents.
Les interfrons alpha humains sont produits par diffrentes
souspopulations lymphocytaires dont l'activation varie selon le type de virus.
Ainsi, le virus herps simplex induit l'interfron alpha dans une population
lymphocytaire non T, non B, portant les antignes HLA DR. Les interfrons alpha
peuvent tre produits aussi par les monocytes, en prsence de certains inducteurs
viraux, tels les paramyxovirus Les lymphocytes B synthtisent de l'interfron
alpha aprs infection par le virus EBV. Une faible quantit d'interfron alpha peut
tre produite aussi par les fibroblastes.
La synthse de l'interfron bta est induite dans les cellules
fibroblastiques, pithliales ou endothliales; cette induction ncessite la prsence
de RNA bicatnaire viral, donc la pntration dans la cellule de virus infectieux ou
de virus inactivs mais ayant gard la capacit de synthtiser un RNA bicatnaire;
les RNA bicatnaires synthtiques tel le poly IC sont aussi des inducteurs
d'interfrons bta.

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L'interfron gamma est produit par les lymphocytes T activs soit par
l'interleukine 2, soit par des antignes de diffrentes natures la condition que les
lymphocytes T aient t sensibilits auparavant ces antignes.
Aussi, linterfron peut tre obtenu par dautre processus:
Dans un premier temps, linterfron a t produit a partir de cultures
leucocytaires humaines induites par des paramyxovirus. Le rendement tant trop
faible, la substance tait alors extrmement coteuse , et les essais thrapeutiques
limits.
A partir de 1980 et grce aux travaux de Weissmann Zurich, le clonage de
linterfron a dbut et aboutit, non seulement a une meilleure caractrisation des
diffrents interfrons , et mais galement une production spcifique.
Les diffrentes tapes du clonage sont les suivantes:
_ obtention de lARNm de lIFN (par example) partir dune cellule
induite;
_ transcription de lARNm IFN en ADN bicatnaire in vitro grce une
transcriptase reverse emprunte un rtrovirus;
_ introduction de lADN IFN dans un plasmide de rsistance aux
antibiotiques;
_ expression du plasmide dans une bactrie avec transcription de lADN
IFN en ARNm IFN et traduction de lARNm IFN en IFN .
Linterfron dit recombinant ainsi obtenu est maintenant utilis en
thrapeutique.

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III - INTERFRONS ET MALADIES INFECTIEUSES

Chez le sujet sain, les interfrons alpha et gamma ne sont dtectables ni


dans le sang, ni dans le LCR. Les interfrons alpha sont essentiellement induits
chez l'homme par l'infection virale. L'infection bactrienne n'entrane
gnralement pas chez l'homme d'interfronmie alpha mme si certaines bactries
peuvent tre inductrices d'interfron alpha in vitro de fortes concentrations, dans
les cellules mononucles sanguines. A l'oppos, l'interfron gamma peut tre
dcel dans des prlvements pratiqus au cours de maladies aussi bien virales,
bactriennes, que parasitaires.
Au cours des infections aigu, l'interfronmie est toujours prcoce,
contemporaine des premiers signes d'inflammation, de courte dure entre 3 7
jours selon les virus. Les taux d'interfron, circulant varient de 4 1000 units par
millilitre de srum selon le type de virus et le moment du prlvement par rapport
la date du dbut des signes cliniques.
Au cours des infections persistantes, l'existence d'une interfronmie est
variable selon le virus. Elle est absente dans l'hpatite chronique active virus B,
prsente dans des infections virales associes un dficit immunitaire: infection
VIH, rubole congnitale. Il s'agit d'une secrtion d'interfron circulant prolonge,
d'une dure de plusieurs mois. Dans ces infections, l'interfron alpha apparat tre
diffrent des alphas connus par sa sensibilit aux pH acides.
Une interfronmie de mme type existe dans certaines affections
autoimmunes, telles le lupus, la sclrodermie, la polyarthrite rhumatode, au cours
des pousses de ces maladies, sans qu'un virus n'ait t impliqu jusqu'
maintenant dans ces pathologies.

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Dans les encphalites virales et les mningites aseptiques, l'apparition


d'une synthse de l'interfron alpha dans le liquide cphalorachidien suggre
fortement une rplication virale intrathcale. Une synthse d'interfron gamma
dans le LCR est aussi prsente au cours des encphalites et des mningites virales.
Les IFN alpha et gamma ne sont habituellement pas retrouvs dans les liquides
cphalorachidiens au cours des encphalopathies post-infectieuses.
IV - ACTION DES INTERFRONS
IV.1. MCANISME DE L'ACTIVIT ANTIVIRALE

Les interfrons, in vitro, ne peuvent protger de l'infection virale que les


cellules de l'espce dont ils proviennent; mais les exceptions existent: par exemple,
l'interfron alpha humain exerce un effet antiviral sur les cellules de bovids.
Leur spectre d'activit antivirale s'tend tous les virus indpendemment
de leur acide nuclique RNA ou DNA; cependant, le cycle de rplication de
certains virus, tels le virus de l'hpatite C et le virus de la varicelle, sont plus
facilement bloqus que d'autres dans les cellules traites par les interfrons.
L'interfron est incapable d'inactiver directement ou de neutraliser les
particules virales. Il agit sur le cycle de rplication virale par l'intermdiaire de la
cellule. Les interfrons alpha et bta reconnaissent des rcepteurs membranaires
spcifiques, diffrents de ceux de l'interfron gamma. Cette intraction IFNrcepteurs aboutit l'induction ou la stimulation de l'expression de plusieurs
gnes, dont celui d'une protine kinase de poids molculaire 67000, d'une 2-5
oligo-adnylate synthtase, ceux des antignes HLA classe I et II, et ceux d'autres
protines dont le rle n'est pas connu.
La protine kinase 67000 et la 2-5 A synthtase sont actives en prsence
d'ATP et d'ARN bicatnaires (apportes le plus souvent par le virus infectant la
cellule). La protine kinase phosphoryle la sousunit alpha du facteur d'initiation
de la synthse des protines qui devient inactif. La 2-5 A synthtase produit un 2-5
poly-A qui active une RNAse cellulaire devenant capable de dgrader les RNA
messagers viraux.
Les activits de ces deux enzymes aboutissent donc une inhibition de la
formation des virus.
IV.2. AUTRES EFFETS BIOLOGIQUES DES INTERFRONS

effet sur la mitose des cellules normales et tumorales. Ils ralentissent la


vitesse de croissance des cellules, peut-tre par l'inhibition de l'expression de
diffrents oncognes;
effet sur la rponse immunitaire : L'effet le plus important que l'on
observe chez l'animal et chez l'homme est une stimulation de la synthse des

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antignes HLA de classe I et principalement de classe II dans des cellules qui


spontanment n'expriment pas ces antignes. Il a t rapport galement une
augmentation de l'activit cytotoxique mdiation cellulaire, principalement
l'activit cytotoxique naturelle des cellules NK, mais aussi celles des lymphocytes
T cytotoxiques et celle des macrophages;
V - UTILISATION DE L'INTERFRON EN THRAPEUTIQUE
THRAPEUTIQUE ANTIVIRALE

Des essais cliniques dmontrent l'efficacit de l'interfron dans le traitement


du zona et de la varicelle chez l'imunodprim, et de l'hpatite C. Des effets
positifs ont t obtenus dans la prvention de la rage en association la
vaccination et aux gammaglobulines. Pour d'autres affections, la chimiothrapie
associe l'IFN donne de meilleurs rsultats, telles les infections herptiques, et
l'hpatite chronique active due au virus B.
THRAPEUTIQUE ANTITUMORALE

Les essais cliniques ont montr que l'IFN est efficace faible dose sur les
leucmies tricholeucocytes, les leucmies mylodes chroniques et dans 30% des
cas de sarcome de kaposi. D'autres indications tumorales restent prciser avec ou
sans association la chimiothrapie.
Les interfrons se sont montrs galement actifs dans le traitement de
papillomes laryngs de l'enfant et dans celui des condylomes gnitaux.
Dune autre manire, il faut prciser que les premiers essais
thrapeutiques ont t raliss avec de linterfron obtenu partir de cultures
leucocytaires humaines et donc non clon; actuellement on utilise des interfrons
recombinants (notamment de linterfron recombinant).
On a montr une efficacit de linterfron sur la kratite herptique (voie
locale), sur lhpatite B (par voie intramusculaire) le rsultat enregistr tant
cependant transitoire dans ce dernier cas. Les rsultats concernant le traitement de
la pneumonie CMV ont t totalement contradictoires et linterfron nest plus
utilis dans cette indication ; linfection VIH-1 est, dans certains protocoles,
traite par linterfron associ des analogues de nuclosides. Laspect le plus
important lheure actuelle est le traitement de lhpatite C chronique.
En ce qui concerne loncologie, des essais thrapeutiques ont t raliss
sur des mylomes, lymphomes, mlanomes, cancers du col de lutrus, cancers du
sein, leucmies aigus, cancers du rein, papillomes laryngs, ostosarcomes,
sarcome de Kaposi... Actuellement, les indications ainsi que les essais
thrapeutiques les plus pertinents concernent : la leucmie tricholeucytes, le
papillome laryng, le cancer du rein, le sarcome de Kaposi.

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