En este artculo de la revista Nature el Dr.

Takao Hensch abre una ventana de

oportunidad en el tratamiento de ciertos trastornos del desarrollo como la ambliopa
y el autismo

Al crecer en los suburbios de la ciudad de Nueva York, Takao Hensch aprendi

alemn de su padre, japons de su madre japonesa e Ingls de la comunidad que
le rodeaba. "Siempre me he preguntado," dice, "qu es lo que hace que sea tan
fcil aprender idiomas cuando se es joven, y tan difcil una vez que comienza a
envejecer?"
Hoy en da, como un neurlogo en el Hospital de Nios de Boston, en
Massachusetts, Hensch est a la vanguardia de los esfuerzos para responder a esa
cuestin en completo detalle molecular. La adquisicin del lenguaje es uno de los
muchos procesos que pasan por un perodo o sensible o crtico - un intervalo
durante el desarrollo cuando los circuitos neuronales responsables de ese proceso
pueden ser esculpidos y radicalmente cambiados por la experiencia. Durante los
perodos crticos, los nios pueden progresar rpidamente en los rasgos faciales
ms exigentes, reconociendo la lengua hablada y la localizacin de objetos en el
espacio. Pero a los pocos meses o aos, cada ventana de oportunidad se cierra de
golpe, y aprender algo nuevo en ese postperiodo se hace difcil, si es que no,
imposible.
O tal vez no. Lo que Hensch y otros en el campo de la investigacin de este periodo
crtico estn encontrando es que estas ventanas d oportunidad pueden volverse a
abrir. "Por primera vez, estamos empezando a comprender la biologa que subyace
en los perodos crticos", dice Hensch. Y esa comprensin est sugiriendo formas de
intervenir en diversos trastornos neuronales, incluyendo las condiciones difciles
como la ambliopa, y posiblemente incluso el autismo. El trabajo podra incluso
conducir a "pldoras de plasticidad" que mejoran el aprendizaje o que ayudan a
eliminar los recuerdos traumticos.
"Lo qu es tan interesante sobre el trabajo de Takao es que se est demostrado
que, incluso si te brincas estos perodos o etapas crticas, serias capaz de volver
ellos y recuperar el tiempo perdido, arreglar las cosas", dice Charles Nelson, un
neurocientfico del Hospital de Nios de Boston, que estudia el desarrollo y efectos
de los principios de la privacin social sobre los hurfanos de Rumania. "La idea de
que se poda intervenir posteriormente y recuperar el tiempo perdido es muy
convincente".
El primer cientfico en popularizar la nocin de un perodo crtico de desarrollo fue el
bilogo austraco Konrad Lorenz, cuyo trabajo pionero en el comportamiento animal
le vali una parte del premio Nobel 1973. En la dcada de 1930, Lorenz demostr
que si asuma el papel de la madre de u polluelo de ganzo a las pocas horas de

nacido, los gansos beb le seguiran como si fuera la madre real hasta la edad
adulta. Llam a este proceso 'imprinting'.

Dogma, inhibido
Los primeros cientficos para explorar la base neural de un perodo crtico fueron
David Hubel y Torsten Wiesel, neurofisilogos en la Escuela de Medicina de Harvard
en Boston, quien realiz un trabajo sobre el sistema visual en la dcada de 1960. En
primer lugar, descubrieron que en el cerebro adulto, muchas clulas en la corteza
visual responden a las seales de un solo ojo. Luego mostraron que en gatitos que
haban tenido un ojo cerrado suturado, las clulas individuales que normalmente se
han disparado en respuesta a la ojo cerrado en lugar respondieron a la ojo abierto,
causando finalmente amblyopia1. Cerrando los ojos de un gato adulto no hizo nada,
lo que indica que las clulas en la corteza visual se programaron durante una
ventana de desarrollo clave en los primeros meses de vida.

Hubel y Wiesel carecan de las herramientas para analizar cmo esta programacin
trabaj a nivel molecular, pero se ganaron un premio Nobel en 1981 por su
descubrimiento. Sus resultados tambin inspiraron Hensch, durante la dcada de
1980, para cambiar su gran universitario de ciencias de la computacin e
inteligencia artificial para la neurobiologa. "El trabajo de Hubel y Wiesel me hizo
darme cuenta de que haba tantas cosas que no sabamos acerca de la biologa real
del cerebro", dice.

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Hensch tuvo la oportunidad de aprender ms cuando comenz su trabajo de
doctorado en el laboratorio de neurociencia de Michael Stryker en la Universidad de
California, San Francisco (UCSF). Grupo de Stryker, como la mayora de los
investigadores en el campo, estudi el perodo crtico del sistema visual como
modelo de los perodos crticos en general, y haba publicado una serie de
documentos haciendo alusin a un nuevo enfoque para la comprensin de la
misma.

Durante aos, los investigadores haban asumido que "plasticidad" del cerebro, o su
capacidad de aprender durante los perodos crticos, fue el trabajo de las neuronas
excitadoras, que animan a las neuronas vecinas para disparar. Pero el trabajo de
Stryker sugiere algn tipo de implicacin de las interneuronas inhibitorias, clulas
cerebrales que amortiguan la actividad en sus vecinos. El equipo de Stryker haba
encontrado que, en gatitos, un medicamento que aumenta la inhibicin durante el
perodo crtico hizo la corteza visual resistente a Hubel y Wiesel truco: muchas
neuronas de la regin comenzaron a disparar en respuesta al ojo cerrado en lugar
de la one2 abierto.

Hensch dio seguimiento a este trabajo de colaboracin con Michela Fagiolini y sus
colegas en el Instituto de Ciencia Cerebral RIKEN en Wako, Japn. Los
investigadores analizaron el perodo crtico en ratones modificados genticamente
que haba niveles de cido -aminobutrico (GABA), un neurotransmisor inhibidor
reducido ligeramente.

El efecto de esa reduccin fue mucho mayor que cualquiera de los dos Hensch o
Stryker haban imaginado: mientras que los ratones de control pasaron por un
perodo crtico tpica y desarrollaron la ambliopa cuando un ojo fue bloqueado, los
ratones con deficiencia de GABA no desarrollar ambliopa, o tener un perodo crtico
en absoluto . Hensch y sus colegas fueron capaces de restaurar la plasticidad
mediante la administracin de una benzodiazepina, un frmaco que mejora el
efecto inhibidor del GABA (ref. 3).

La inhibicin, los autores concluyeron, era una fuerza oculta conducir el inicio del
perodo crtico visual. "En ese momento, estas ideas eran tan contrario a la
intuicin", dice Hensch. "Nos convertimos dogma en su odo."

mecanismos inteligentes
Ya que los investigadores han comenzado a aclarar el funcionamiento de esta
fuerza. En 2008, Hensch y Alain Prochiantz, neurocientfico en el Collge de France
en Pars, encontr que cuando los ratones primero abren los ojos despus de su
nacimiento, una protena llamada OTX2 se transporta a travs del nervio ptico de
la retina a la corteza visual - un maratn en distancia celular.

En la corteza visual, la acumulacin de OTX2 desencadena una serie de eventos

que causa interneuronas inhibidoras fotovoltaicos, clulas que contienen
parvalbmina (PV), para madurar y desencadenar el inicio del perodo crtico visual.
Pero este transporte se lleva a cabo slo despus de recibir la informacin visual; en
ratones criados en la oscuridad, sin OTX2 llega a la corteza y ningn perodo crtico
ensues4. "Creo que este es un mecanismo muy inteligente de la naturaleza", dice
Hensch, "porque usted no quiere ser de plstico hasta que no sepa que la periferia
es funcional y seales estn llegando."

Pero no estaba claro cmo las interneuronas PV desencadenaron el perodo crtico.

Una pista importante provino de un grupo liderado por Stryker con Arturo lvarezBuylla y Sunil Gandhi, tambin en la UCSF. Los investigadores trasplantaron clulas
embrionarias que fueron destinados a convertirse en interneuronas en el cerebro de
los ratones jvenes, dice Alvarez-Buylla, despus de que los ratones "comenzaron a
tener dos perodos crticos". No era el tpico perodo crtico, causado por las propias
interneuronas del ratn, y luego uno ms tarde, desencadena cuando las
interneuronas trasplantados comenzaron a mature5.

Las clulas trasplantadas, dice Stryker, estaban presionando el botn del sistema de
'reset'. En la corteza cerebral del cerebro adulto, la informacin viaja a travs de los
circuitos neuronales a lo largo de caminos bien definidos talladas por interneuronas
maduras, que inhiben fuertemente algunas clulas y no otros. Pero en el
experimento de trasplante, las interneuronas vencimiento fueron haciendo
numerosas conexiones dbiles con las clulas ms viejas y la inhibicin de todas las
clulas por igual, ignorando los circuitos previamente definidas del cerebro.

Solamente esas nuevas clulas maduras eran sus conexiones podados y

fortalecerse, con el tiempo labrando nuevos circuitos permanentes. Los resultados
sugirieron que el mismo mecanismo - proliferacin sinapsis PV seguido de poda - la
base de todos los perodos crticos.

Hensch y otros han encontrado que los perodos crticos no slo disminuyendo a
medida que maduran interneuronas PV. En su lugar, se cierran como las cerebro se
golpea en los frenos 'plasticidad' - presumiblemente como una forma de proteger
los circuitos cerebrales recin optimizados de interrupcin por ms de entrada.

Hensch separa estos "frenos" en dos categoras - estructurales y funcionales. La

primera comprende las estructuras fsicas, tales como la red perineuronal (PNN), un
complejo de macromolculas que se adhieren a las interneuronas PV alrededor del
tiempo que un crtico que termine el perodo, y que parecen restringir la medida en
que puede cambiar un circuito neural. Descomposicin qumica de los PNNS en
ratas adultas hace que sus cerebros propensas a ser rewired6.

Frenos funcionales son compuestos qumicos tales como Lynx1 - una molcula,
identificado por Hensch y sus colegas, que desplaza el equilibrio de excitacin y la
inhibicin en la corteza al reducir el efecto de la acetilcolina del neurotransmisor.
Los experimentos en ratones muestran que la cantidad de Lynx1 en el cerebro
aumenta al final del perodo crtico, y su retirada de los cerebros adultos, como la
degradacin de los PNNS, parece restaurar plasticity7 neural.

Hensch dice que lo que encuentra particularmente convincente sobre los frenos
funcionales es que son relativamente fciles de liberar. Un ejemplo de esto es una
intervencin conductual desarrollado por Roger Li y Dennis Levi, optometristas en la
Universidad de California, Berkeley, para adultos con ambliopa.

Las personas desarrollan ambliopa cuando problemas como cataratas o estrabismo

interrumpen de entrada a uno de sus ojos durante la primera infancia, a menudo lo
que les deja sin visin tridimensional (3D). La condicin se considera intratable una
vez que el perodo crtico ha terminado. Pero cuando Li y Levi llegaron personas con
ambliopa jueguen 40-80 horas de videojuegos con sus buenos ojos parcheado, la
mayora de ellos informaron de mejoras sustanciales en function8 visual.
Describiendo una asignatura que naci con los ojos cruzados y que nunca haba
visto el mundo en profundidad, Li dice: "Una vez que se enter de que era capaz de
ver algunos 3D, ella inmediatamente se puso a llorar."

Hensch sugiere que jugar a videojuegos libera algunos de frenos funcionales del
cerebro. l seala que una mayor atencin, que a menudo va de la mano con los
juegos electrnicos, se ha demostrado que aumenta la actividad de la acetilcolina un aumento que contrarrestara el efecto amortiguador de Lynx1.

Ventanas de oportunidad

Los investigadores han comenzado a experimentar con drogas para reabrir el

perodo crtico. Hensch y David Hunter, un oftalmlogo en el Hospital de Nios de
Boston, recibieron la aprobacin en mayo para comenzar una fase I de ensayos
clnicos para el tratamiento de la ambliopa con un frmaco que aumenta la
cantidad de acetilcolina en el cerebro.

Un estudio9 similares, publicado en 2010 y dirigido por el neurocientfico Michael

Silver de la Universidad de California, Berkeley, encontr que cuando las personas
con visin normal se les da un medicamento que aumenta los niveles de
acetilcolina, que muestran una mayor mejora en la agudeza visual que las personas
que recibieron un placebo. Y un grupo dirigido por Lamberto Maffei, un neurobilogo
de la Scuola Normale Superiore de Pisa, Italia, se ha iniciado la fase II de ensayos
clnicos para la ambliopa con inhibidores de la recaptacin de serotonina selectivos,
una clase de frmacos de uso frecuente para tratar la depresin.

Este tipo de investigacin hace que sea fcil imaginar pastillas o inyecciones que
podran ayudar a la recuperacin de una lesin cerebral grave, por ejemplo, o hacer
que sea ms fcil aprender un nuevo idioma o olvidar un recuerdo aterrador.
Elevacin frenos de plasticidad incluso podra ser til en el tratamiento de
trastornos complejos tales como el autismo, dice Hensch. l apunta a la dificultad
que los nios con autismo han integrando las aportaciones de varios sentidos a la
vez - cuando se mira en las expresiones faciales de una persona mientras se
escucha a ellos hablar, por ejemplo. Esta integracin puede requerir los perodos
crticos para cada sentido que se ha producido en una secuencia de desarrollo
especfico. "Creo que el autismo es un buen ejemplo de lo que puede salir mal
cuando se inoportunos estos diferentes perodos crticos sensoriales", dice - una
vista para la que hay una cierta evidence10 experimental.

Por ahora, sin embargo, cuando se trata de la base neural de condiciones

psiquitricas complejas, tales como el autismo, la evidencia experimental es
limitado. Pero si las pruebas se podran crear para identificar factores de riesgo de
algunos trastornos del desarrollo, dice Hensch, los mdicos puede un da ser capaz
de implementar intervenciones biolgicamente informadas durante el perodo
crtico, aprovechando la plasticidad del cerebro para establecer el desarrollo en el
camino correcto.

Pero nadie en el campo es lo que sugiere que los perodos crticos del cerebro deben
ser manipulados casualmente. "Cuando vuelva a abrir un perodo crtico, no es, por

supuesto, siempre existe la posibilidad de un resultado peor", dice lvaro PascualLeone, neurlogo de la Facultad de Medicina de Harvard, seala que los trastornos
como la ambliopa se producen debido a la entrada perjudicial durante el perodo
crtico inicial.

Y frenos estructurales son considerablemente ms difcil liberar a los funcionales.

En 2009, por ejemplo, los investigadores mostraron que destruir qumicamente
PNNS en ratones hace que sea ms fcil para borrar sus recuerdos del miedo, lo que
sugiere un posible tratamiento para condiciones tales como disorder11 de estrs
post-traumtico. Pero para hacer esto en los seres humanos podra causar dao
cerebral generalizada que superar cualquier beneficio. Despus de todo, dice
Hensch, los mecanismos que utiliza el cerebro para cerrar perodos crticos son muy
complejos, y requieren una cantidad sustancial de energa ", lo que nos da una
buena sensacin de que han evolucionado por una razn".

Stryker suena una nota adicional de precaucin. "Creo que es una idea romntica
de que se puede replicar el perodo crtico ms tarde en la vida", dice. "Algunas
cosas simplemente no unhappen."