Lotta Arborelius, Ph.D.

Charles B. Nemeroff, M.D., Ph.D

Se han desarrollado muchos modelos animales de ansiedad con dos objetivos esenciales: cribar la actividad ansioltica potencial de diversos
compuestos y estudiar la neurobiologa de la ansiedad. Uno de los problemas que entraa el uso
de los animales como modelo de ansiedad reside
en la variedad de los trastornos de ansiedad en
humanos. El DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000) contempla el trastorno
de ansiedad generalizada, el trastorno de angustia, el trastorno obsesivo-compulsivo, la fobia
especfica, la fobia social y el trastorno de estrs
postraumtico (TEPT) como entidades diagnsticas independientes, y se siguen debatiendo
las correspondencias entre estos trastornos y los
diferentes modelos animales. Existe una comorbilidad considerable tanto entre algunos trastornos de ansiedad como entre los trastornos de
ansiedad y los del estado de nimo. Se cree que
los factores genticos y ambientales contribuyen a la fisiopatologa de casi todos los trastornos de ansiedad.
Un criterio bsico que debe reunir cualquier
prueba de laboratorio de la ansiedad consiste
en discriminar entre los medicamentos que poseen eficacia clnica en el tratamiento de los
trastornos de ansiedad y los que carecen de ella.
Adems, la prueba debera reconocer los compuestos con efecto ansigeno para el ser humano. De hecho, la mayora de estas pruebas sur-

gi sobre la base de los efectos de las benzodiazepinas y de los barbitricos. Sin embargo,
puesto que en muchas pruebas no se ha logrado
detectar una accin ansioltica de los agonistas
parciales (es decir, buspirona y los compuestos
relacionados gepirona, ipsapirona y tandospirona) de los receptores de serotonina de tipo
1A (5-HT1A), los investigadores se han preguntado si estos tests resultan modelos vlidos de
ansiedad o, por el contrario, pruebas para el
cribado de las benzodiazepinas y los compuestos emparentados.
La buspirona, segn los ensayos clnicos, tiene la misma eficacia que las benzodiazepinas en
el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. Sin embargo, tarda mucho ms en actuar
que las benzodiazepinas y sus efectos ansiolticos
no se observan en clnica hasta varias semanas
despus de iniciado el tratamiento. Esto indica
que la actividad ansioltica de la buspirona est
mediada por cambios neuroqumicos cerebrales
que surgen despus de la administracin repetida del medicamento ms que por un mecanismo
inmediato de accin. En consecuencia, la ausencia de efecto ansioltico de los agonistas parciales
de los receptores 5-HT1A, descrita en algunos
modelos de ansiedad, podra obedecer en parte a
que la mayora de los investigadores han examinado slo los efectos inmediatos de su administracin. Algunos antidepresivos tambin contro-

Los autores han recibido financiacin a travs de la ayuda MH-42088 del Consejo Sueco de Investigacin Mdica y de
los Institutos Nacionales de Salud de Suecia.

33

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Modelos preclnicos
de ansiedad

Parte I

INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD

lan con eficacia los trastornos de ansiedad, pero

se requieren varias semanas de tratamiento para
que se manifieste la mejora clnica. As pues, en
este captulo slo se abordarn los efectos del
tratamiento crnico con los agonistas de los receptores 5-HT1A y con los antidepresivos en los
diferentes modelos de ansiedad.
En este captulo se incluirn modelos condicionados, modelos de base etolgica y modelos genticos. Tambin se comentan dos modelos
primates criados en condiciones adversas y
privacin materna que hemos denominado
modelos de base etiolgica. Los datos acumulados en los estudios con estos modelos denotan
con bastante claridad su validez para el anlisis
de la ansiedad. Posiblemente, los modelos con
una base gentica y etiolgica sean especialmente tiles para el estudio de la fisiopatologa
de la ansiedad, porque los animales manifiestan
una ansiedad acentuada en todo momento, que
podra reflejar el estado crnico de los trastornos humanos de ansiedad mejor que la ansiedad
aguda desencadenada en los modelos condicionados o etolgicos. En este captulo se incluyen
como paradigmas modelos que se suelen considerar ejemplos del trastorno de ansiedad generalizada, pero no se comentan los modelos animales desarrollados especficamente para la investigacin de otros trastornos de ansiedad,
para los que remitimos al lector a otras revisiones amplias (p. ej., Koob y cols., 1998; Lister,
1990).

Modelos condicionados:
tests del conflicto operante
El test del conflicto operante es uno de los
modelos ms utilizados de ansiedad animal.
Geller y Seifter (1960) lo elaboraron y, por eso,
suele conocerse como test de Geller-Seifter. Se
basa en el test de aproximacin y evitacin de
Masserman y Yum (1946). La conducta de
aproximacin se induce estimulando la ingestin mediante la privacin de alimento y al mismo tiempo se reduce aplicando un castigo (un
fenmeno aversivo, como una descarga elctrica), que crea un conflicto en el animal. El para-

digma del conflicto consta de dos componentes: se ensea a ratas, con libertad de movimientos, a que pulsen una palanca cuando deseen el alimento. La pulsacin de la palanca, uno
de los componentes, se refuerza con el alimento tras un intervalo variable (el perodo sin
castigo). El segundo componente es una seal
corta (un tono o una luz) que precede a la liberacin de una leve descarga elctrica junto con
la recompensa alimentaria (el perodo de castigo). Al cabo de varias semanas de entrenamiento, el animal pulsa la palanca muchas menos veces cuando la seal est activada porque
supuestamente manifiesta cierta ansiedad ante
la posible descarga inminente. La ansiedad de
este modelo se encuentra, pues, condicionada.
Tanto las benzodiazepinas como los barbitricos fomentan la respuesta durante el perodo
punitivo (se habla de efecto anticonflictivo); en
otras palabras, el animal acepta un nmero significativamente mayor de descargas elctricas,
hecho interpretado como un reflejo de las propiedades ansiolticas del medicamento examinado (v. las revisiones de Iversen, 1980; Pollard
y Howard, 1990). La modificacin del paradigma de Geller-Seifter aplicando descargas progresivas, a partir de cero, ha mejorado claramente el paradigma original y es la ms utilizada en nuestros das. Los efectos farmacolgicos
observados con este paradigma se asemejaban,
desde el punto de vista cualitativo, a los descritos con los procedimientos originales.
La prueba del conflicto de Vogel (Vogel y
cols., 1971) es una variante del modelo de ansiedad de Geller-Seifter, y consiste en introducir a
animales, que jams han sido privados de agua,
en una cmara de experimentacin con un tubo
de agua; se les deja que beban durante un tiempo corto y luego se les castiga peridicamente
con descargas elctricas cada vez que prueban el
agua; as se suprime la conducta de lameteo. Las
benzodiazepinas y los barbitricos revierten
esta supresin. La ventaja de este modelo sobre
el de Geller-Seifter reside en su mayor rapidez y
simplicidad; no es necesario tampoco entrenar a
los animales. Sin embargo, el test original del
conflicto de Vogel recurra a la supresin no
condicionada de la bebida y no distingua los
efectos inespecficos, como la sedacin o la ataxia, que confundan la interpretacin de los re-

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

34

Captulo 3

35

Modelos preclnicos de ansiedad

sultados. Por eso, este modelo se ha modificado

an ms al incluir un componente de respuesta
no punida y un tono que seala el comienzo de
la descarga, adems de educar a los animales
para obtener un punto de partida estable (Ford
y cols., 1979). Este modelo suele conocerse
como la prueba de supresin condicionada de la bebida. En las comparaciones con el test de GellerSeifter se ha observado que esta prueba posee la
misma sensibilidad frente a las propiedades ansiolticas de las benzodiazepinas y de los barbitricos. En este captulo se describirn de forma
conjunta los efectos de los distintos tratamientos farmacolgicos sobre el test de Geller-Seifter, el test del conflicto de Vogel o la prueba de
supresin condicionada de la bebida.
El tratamiento con ansiolticos clnicamente
eficaces, distintos de las benzodiazepinas y los
barbitricos, ha dado resultados incoherentes
en las pruebas del conflicto operante. El tratamiento crnico con antidepresivos, frmacos

eficaces para combatir el trastorno de angustia,

motiv un incremento gradual del comportamiento sancionado de bebida sin modificar la
ingestin de agua (tabla 3-1). Curiosamente,
este efecto guarda paralelismo con el inicio lento de la actividad teraputica de los antidepresivos entre los pacientes con trastornos de angustia. Con esta prueba se han descrito propiedades
ansiolticas de los agonistas de los receptores
5-HT1A durante el tratamiento crnico de ratas,
pero no de ratones (tabla 3-2). Ni el tratamiento
agudo ni el crnico con propranolol modific la
respuesta punida en la prueba del conflicto.
Tanto los compuestos antagonistas del cloro
acoplado al receptor del cido -aminobutrico
(GABA) como los agonistas inversos de las benzodiazepinas manifestaron propiedades ansigenas en los tests de conflicto, lo cual se reflej
en un descenso de la respuesta punida; este dato
no debe sorprender, pues es otra prueba ms
de la validez del paradigma. La administracin

Modelo

Test del conflicto operante

Campo abierto
Test del laberinto cruciforme elevado

Interaccin social

Vocalizaciones ultrasnicas inducidas

por el aislamiento
Privacin materna

Compuesto

Especie

Efecto

Referencia

Imipramina
Desipramina
Amitriptilina
Fenelzina
Pargilina
Imipramina
Fenelzina
Imipramina
Imipramina
Maprotilina
Mianserina
Cianopramina
Fluvoxamina
Paroxetina
Clomipramina
Imipramina
Fenelzina
Maprotilina
Paroxetina
Fluvoxamina
Clomipramina

Ratas
Ratas
Ratas
Ratas
Ratas
Ratas
Ratas
Ratas
Ratones
Ratones
Ratas
Ratas
Ratones
Ratas
Ratas
Ratas
Ratas
Ratones
Ratas
Ratones
Ratas

+
+
+
+
+

0
0
0
+/0
+
+
0
+
0
0

+/0
+
0
0

Fontana y Commissaris, 1988

Fontana y cols., 1989
Fontana y cols., 1989
Fontana y cols., 1989
Commissaris y cols., 1995
Dwyer y Roy, 1993
File, 1995; Johnston y File, 1988
File y Johnston, 1987
Cole y Rodgers, 1995
Rodgers y cols., 1997b
Rocha y cols., 1994
Griebel y cols., 1994
Rodgers y cols., 1997b
Cadogan y cols., 1992
File, 1985
Pellow y File, 1987
Johnston y File, 1988
Cutler y cols., 1997b
Lightowler y cols., 1994
Cutler y cols., 1997b
Winslow e Insel, 1990

Paroxetina

Ratas

+, efecto ansioltico; 0, ningn efecto; , efecto ansigeno.

Ladd y cols., 2000

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Tabla 3-1 Efectos del tratamiento crnico con antidepresivos en diferentes modelos animales de ansiedad

36

Parte I

INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD

Tabla 3-2 Efectos del tratamiento crnico con agonistas parciales de los receptores 5-HT1A en diferentes
modelos animales de ansiedad
Modelo

Prueba del conflicto operante

Prueba del laberinto cruciforme elevado

Interaccin social

Vocalizaciones ultrasnicas inducidas por shock

Compuesto

Especie

Efecto

Referencia

Buspirona
Buspirona
Buspirona
Buspirona
Gepirona
Tandospirona
Buspirona
Buspirona
Buspirona
Buspirona
Buspirona
Gepirona
Gepirona
Ipsapirona
Buspirona
Buspirona
Buspirona
Ipsapirona

Ratas
Ratas
Ratas
Ratones
Ratas
Ratas
Ratas
Ratas
Ratas
Ratones
Ratones
Ratas
Ratas
Ratas
Ratones
Ratones
Ratones
Ratas

+
+
+
0
+
+
+

+
0
+
+
0
+
+
0
+

Amano y cols., 1993

Schefke y cols., 1989
Yamashita y cols., 1995
Martin y cols., 1993
Yamashita y cols., 1995
Shimizu y cols., 1987
Sderpalm y cols., 1993
Moser, 1989
File, 1995
Cole y Rodgers, 1994
Rodgers y cols., 1997a
Motta y cols., 1992a
Maisonnette y cols., 1993a
Wright y cols., 1992
Cutler, 1991
Gao y Cutler, 1992
Cutler y cols., 1997a
Baudrie y cols., 1993

+, efecto ansioltico; 0, ningn efecto; , efecto ansigeno; receptor de 5-HT1A, receptor de serotonina de tipo 1A.
a
Animal aislado.

Modelos de base etolgica

Prueba del laberinto cruciforme elevado

La prueba del laberinto elevado en forma de
cruz (o laberinto elevado en forma de X o T) es
uno de los modelos animales ms populares de
ansiedad que se conocen, debido sobre todo a la
facilidad y rapidez de su ejecucin, la necesidad
de un equipo mnimo y la deteccin aparente de
los efectos ansiolticos y ansigenos. El aparato
se compone de un laberinto en forma de cruz,
compuesto por dos ramales abiertos y otros dos
cerrados; toda la construccin se eleva sobre el
suelo. Se introduce el animal en el centro del laberinto y se le observa durante un breve perodo
(en general, 5 minutos). Se mide el porcentaje
de entradas en los ramales abiertos y se expresa
el tiempo invertido en ellos como el porcentaje
del tiempo total pasado en el laberinto (Handley y Mithani, 1984; Pellow y cols., 1985). Esta
prueba surgi tras la observacin de Montgomery (1955) de que las ratas de laboratorio mos-

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

central del factor liberador de corticotropina

(CRF), pptido que coordina la respuesta endocrina, vegetativa, inmunitaria y conductual al
estrs, suprime la respuesta tanto punida como
no punida. El clorodiazepxido y el etanol revierten el efecto supresor del CRF. Los antagonistas de los receptores de CRF1 producen efectos contrarios al CRF, lo que demuestra sus propiedades ansiolticas (p. ej., v. Arborelius y cols.,
1999).
El test del conflicto ofrece algunos inconvenientes. Se trata de una prueba laboriosa, pues
los animales precisan largos perodos de entrenamiento adems de la privacin de agua o de
alimentos. Se ha sealado que los frmacos que
modifican directamente el hambre o la sed confunden la interpretacin de los resultados. El
tratamiento farmacolgico tambin puede influir en la motivacin para este tipo de recompensas. De hecho, los animales tratados con
benzodiazepinas aumentan tanto el consumo de
la recompensa como la tasa de respuesta para su
obtencin (para una revisin extensa y crtica de
este modelo, v. Treit, 1985).

Modelos preclnicos de ansiedad

traban una mayor respuesta medrosa y, en consecuencia, un comportamiento mayor de evitacin tras su exposicin a un callejn abierto de
un laberinto que a otro cerrado. Montgomery
propuso que la exposicin a los callejones abiertos y cerrados provocaba un impulso exploratorio, pero la primera induca ms temor en los
roedores. Por eso, la prueba del laberinto cruciforme elevado se considera un test de conflicto,
porque determina un conflicto de aproximacin-evitacin (es decir, un conflicto entre el
miedo y el impulso exploratorio). Si un tratamiento prolonga el tiempo invertido en los ramales abiertos sin modificar el nmero total de
entradas, su efecto debe interpretarse como ansioltico. Por el contrario, si el tratamiento disminuye la preferencia del animal por los ramales
abiertos sin modificar el nmero total de entradas, el efecto se entiende como ansigeno.
La reticencia de los roedores a explorar los
callejones abiertos del laberinto refleja su aversin natural a las zonas abiertas y la elevacin
del laberinto. Esto se refleja, desde el punto de
vista fisiolgico, en una mayor elevacin de la
corticosterona plasmtica de los animales expuestos a los callejones abiertos que de aquellos
abocados a los ramales cerrados (Pellow y cols.,
1985). El confinamiento a los ramales abiertos
se asoci, adems, con una conducta ms afn a
la ansiedad (p. ej., un aumento de los bloqueos
motores y de la defecacin) que la restriccin
dentro de los ramales cerrados. No est claro si
el estmulo ansigeno principal del laberinto
cruciforme elevado reside en la novedad, el carcter abierto o la altura. Si se reduce la altura
del laberinto, la exploracin de los callejones
abiertos no aumenta; los cambios de iluminacin tampoco modifican en general el comportamiento de los animales sobre estos laberintos
cruciformes elevados. No obstante, si se adosa
una pared transparente de plexigls a lo largo
del borde de uno de los ramales abiertos, aumenta la preferencia por ese ramal. Por eso, se
ha propuesto que el miedo a los espacios abiertos es el principal estmulo ansigeno del laberinto cruciforme elevado (Treit y cols., 1993).
Esta prueba se ha sometido a evaluaciones farmacolgicas extensas y parece sensible a los medicamentos ansiolticos y ansigenos, tanto por
parte de las ratas como de los ratones. As pues, el

37

tratamiento agudo y crnico con ansiolticos clnicamente eficaces prolonga el porcentaje de

tiempo invertido en los callejones abiertos y las
entradas a ellos, mientras que los compuestos ansigenos para los animales y el ser humano reducen el porcentaje de tiempo y las entradas en los
ramales abiertos. De todas formas, la exposicin
a factores estresantes repentinos (inmovilizacin
o descarga elctrica en la pata), que normalmente
excita el temor de los animales, no aumenta las
preferencias por los callejones cerrados del laberinto cruciforme elevado. En cambio, la exposicin a factores estresantes de carcter social o a
situaciones ms extremas (es decir, restriccin
durante una hora) acenta la aversin al callejn
abierto. El efecto ansioltico del tratamiento crnico con antidepresivos se ha detectado, mediante la prueba del laberinto cruciforme elevado,
en algunos, pero no en todos los estudios (v. tabla 3-1). Es ms, el tratamiento crnico con agonistas parciales de los receptores 5-HT1A, con
eficacia clnica, produjo efectos variables en el
laberinto cruciforme elevado (v. tabla 3-2). As, la
buspirona induce efectos ansiolticos en los ratones a dosis altas, pero no a dosis bajas, mientras
que la buspirona y la ipsapirona determinan efectos ansiolticos, ansigenos o nulos en las ratas.
De hecho, uno de los problemas del laberinto
cruciforme elevado es la gran variabilidad en la
sensibilidad farmacolgica entre los laboratorios,
que se ha descrito para algunos compuestos (v.
antes), lo que hace dudar seriamente de la validez
de esta prueba como modelo de ansiedad. La variabilidad en la respuesta farmacolgica durante
esta prueba se ha imputado a las distintas caractersticas del laberinto, como el material que sujeta
los callejones abiertos y el uso de paredes transparentes u opacas en los ramales cerrados, o bien a
los procedimientos analticos utilizados (es decir,
manipulacin previa de los animales, alojamiento
individual o en grupo de los animales, hora del
da de la prueba y presencia del experimentador
durante la misma) (v. las revisiones extensas de
Hogg [1996] y Rodgers y Dalvi [1997]).

Prueba del retraimiento defensivo

Las ratas de laboratorio tienen un miedo innato a los ambientes desconocidos, sobre todo a

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Captulo 3

Parte I

INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD

las zonas abiertas, pero, una vez dentro, comienzan a explorar sus posibles recursos (Blanchard y cols., 1974). La prueba del retraimiento
defensivo parti de los denominados tests de timidez, en los que se registra la latencia para la
aparicin o el desplazamiento de un entorno
protegido (Archer, 1973). Esta prueba consiste
en un campo abierto iluminado de 1 m2 con una
pequea cmara cerrada con un orificio terminal (Takahashi y cols., 1989). Se introduce al
animal dentro de la cmara, con el orificio mirando a una esquina, y se observa durante 10 o
15 minutos. Se anota la latencia hasta que el animal abandona la cmara, el nmero de pases entre la cmara y el campo abierto, y el tiempo
total invertido en la cmara. Cualquier rata no
tratada invierte la mayor parte del tiempo retrada dentro de la cmara, muestra una latencia
larga antes de abandonarla y efecta pocas tentativas para salir al campo abierto. Si se repite la
prueba con ese mismo animal, la conducta de
retraimiento defensivo disminuye, como lo refleja la disminucin en la latencia para abandonar la cmara y en el tiempo total invertido en
ella (Takahashi y cols., 1989). En principio, el
CRF interviene en la mediacin de la conducta
defensiva y en la adaptacin a los ambientes desconocidos. Por eso, la administracin central de
un antagonista de los receptores de CRF disminuye el retraimiento defensivo de las ratas y aumenta la exploracin del campo abierto; el incremento habitual de la exploracin, observado
cuando se explora por segunda vez al animal con
este modelo, se puede bloquear mediante el
pretratamiento central con CRF (Takahashi y
cols., 1989; Yang y cols., 1990). Ms an, la inyeccin local de CRF en el locus coeruleus, el origen de las principales proyecciones noradrenrgicas hacia el prosencfalo, aumenta el retraimiento defensivo, lo que indica que los sistemas
noradrenrgicos centrales tambin podran
contribuir a este comportamiento. La exposicin de las ratas a elementos estresantes agudos,
como una restriccin o el sobresalto causado
por una bocanada de aire, aumenta mucho el retraimiento defensivo en esta prueba (Engelmann y cols., 1996; Yang y cols., 1990). Este incremento de la ansiedad inducido por el estrs
se puede bloquear con antagonistas de los receptores de CRF.

No se han investigado muchos de los ansiolticos utilizados en clnica con este modelo. El
clorodiazepxido, una benzodiazepina, ejerce
efectos ansiolticos en este modelo, que se reflejan en una disminucin de la latencia para la salida de la cmara y del perodo de retraimiento
en su interior. Los -bloqueantes (p. ej., propranolol), que poseen ciertos efectos ansiolticos para el ser humano, reducen el retraimiento
defensivo as como los efectos ansigenos inducidos por la restriccin. En cambio, los agonistas -adrenrgicos aumentan la ansiedad en este
test, lo que respalda una vez ms la participacin
de los sistemas noradrenrgicos en la conducta
de retraimiento defensivo.

Test de interaccin social

El test de interaccin social, ideado por File y
cols., se basa en la observacin de que el tiempo
invertido por parejas de machos de rata en la relacin social activa (p. ej., oler y acicalarse) se
reduce a medida que aumentan la iluminacin o
el desconocimiento del lugar. Al tratarse de supuestas manipulaciones aversivas o ansigenas
para las ratas, File y Hyde (1978) propusieron
que el aumento de la ansiedad deba asimismo
reflejarse en una menor interaccin social. En
esta prueba se mide el tiempo dedicado por una
pareja de machos de rata de peso similar (para
evitar que una rata domine claramente a la otra)
a una relacin social activa. Las condiciones de
la prueba son cuatro: mucha iluminacin en un
lugar desconocido; poca iluminacin en un lugar desconocido; mucha iluminacin en un lugar
conocido, y poca iluminacin en un lugar conocido (v., p. ej., File, 1980). Las ratas que no
haban recibido medicacin alguna mostraron la
mxima interaccin social cuando conocan el
lugar de la prueba y ste estaba poco iluminado.
La interaccin social se redujo al mximo tras
iluminar con intensidad el rea de la prueba y
ubicar a los animales en un lugar desconocido.
Durante este experimento se midi tambin la
actividad locomotora, a fin de distinguir los
efectos sedantes de los ansiolticos y aumentar,
en consecuencia, la especificidad. Esta prueba se
ha validado desde el punto de vista conductual y
se ha comprobado que el descenso de la interac-

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

38

Modelos preclnicos de ansiedad

cin social se corresponde con un aumento de

las medidas conductuales ms tradicionales de la
emocionalidad (es decir, defecacin y bloqueo
motor) y no obedece a un incremento de la conducta exploratoria cuando se examina a los animales en un entorno poco familiar. Los valores
plasmticos de la corticosterona de las ratas ubicadas en entornos desconocidos fueron mayores
que los de aquellas situadas en entornos familiares, y mayores en las ratas examinadas en condiciones de iluminacin intensa en comparacin
con las que recibieron una escasa iluminacin
dentro de un lugar desconocido (no familiar).
Algunos pormenores metodolgicos de este
modelo merecen comentario. La iluminacin
de la celda debe mantenerse baja, porque las ratas alojadas con una luz brillante pierden su
aversin a este estmulo y los cambios de iluminacin ya no influyen en su relacin social. Es
ms, el estrs reduce la interaccin social; por
eso, reviste gran importancia la manipulacin
repetida de los animales antes del experimento.
Durante la prueba de interaccin social, los
efectos ansiolticos de las benzodiazepinas y de
los barbitricos slo aparecen despus del tratamiento subcrnico, una vez que se ha generado
tolerancia a los efectos sedantes de estos medicamentos (File, 1980). Las benzodiazepinas
prolongan el tiempo invertido en la relacin social en un lugar bien iluminado y desconocido,
pero su efecto cuando la luz es pobre y el lugar conocido es mnimo, pues se trata de las condiciones que menos ansiedad generan. El propranolol careci de efecto ansioltico en el test de
interaccin social (File, 1980). El tratamiento
crnico con los antidepresivos clomipramina,
imipramina o fenelzina no indujo efectos ansiolticos en este test (v. tabla 3-1). De hecho, el tratamiento crnico con fenelzina mostr, en realidad,
actividad ansigena. Sin embargo, el tratamiento con paroxetina, un inhibidor selectivo de la
recaptacin de serotonina, durante tres semanas
comport una actividad ansioltica clara, reflejada en el incremento significativo de la interaccin social en condiciones de buena iluminacin. El tratamiento crnico con el agonista de
los receptores de 5-HT1A buspirona produce
efectos ansiolticos o nulos en esta prueba (v. tabla 3-2). Los compuestos ansigenos reducen el
tiempo destinado a la relacin social sin mer-

39

mar, a su vez, la actividad locomotora. La administracin central de CRF redujo significativamente la interaccin social, efecto que se previno mediante el tratamiento previo con una
benzodiazepina.

ultrasnica inducida
Vocalizacin
por el aislamiento de cras de rata
En el aislamiento social, las cras de rata emiten tonos que posiblemente avisan a su madre
para que emprenda su bsqueda. Las propiedades biofsicas de estos sonidos (frecuencia muy
elevada de 35-45 kHz) explican por qu no las
perciben la mayora de los predadores ni los seres humanos. Estas vocalizaciones ultrasnicas
se consideran llamadas de sufrimiento y supuestamente reflejan la ansiedad de las cras (v. las
revisiones de Winslow e Insel, 1991). Gardner
(1985) fue el primero en observar que las vocalizaciones ultrasnicas inducidas por la sujecin
de la cola de las cras de rata disminuan con los
medicamentos ansiolticos diazepam y clorodiazepxido en dosis que no inducan ningn efecto locomotor ni sedante. En estudios posteriores se comprob que las llamadas de auxilio motivadas por el aislamiento disminuan con las
benzodiazepinas, efecto que poda bloquearse
con antagonistas especficos de los receptores
de benzodiazepinas y, a la inversa, los compuestos ansigenos como los agonistas inversos de
las benzodiazepinas aumentaban el nmero y la
potencia de estas llamadas, corroborando as la
nocin de que las vocalizaciones ultrasnicas inducidas por el aislamiento de las cras de rata
constituyen un modelo valioso de ansiedad.
A partir de estas observaciones se ha propuesto que el complejo benzodiazepina-receptor
GABAA participa en la mediacin fisiolgica de
las llamadas de auxilio. Es ms, el aislamiento
durante 25 minutos redujo la unin in vivo al receptor benzodiazepnico, pero no in vitro, en diversas regiones del encfalo, incluida la neocorteza y el hipocampo, lo que sugiere la liberacin
de una benzodiazepina endgena durante el aislamiento.
Otro dato a favor de que las vocalizaciones
ultrasnicas inducidas por el aislamiento de las
cras de rata representan un estado de ansiedad

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Captulo 3

Parte I

INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD

o de mayor emocionalidad proviene de los estudios con cepas puras de rata. Durante el aislamiento, las cras de rata de la cepa reactiva
Maudsley (MR), que se considera ms emocional (v. el subapartado Cepas reactivas y no reactivas de ratas Maudsley, ms adelante en este
captulo) emiten casi cinco veces ms llamadas
ultrasnicas que las menos emocionales de la
cepa Maudsley no reactiva (MNR) (Insel y Hill,
1987). Este dato tambin podra indicar que la
enorme variabilidad en el nmero de llamadas
de auxilio inducidas por el aislamiento entre las
camadas podra obedecer, al menos en parte, a
un origen gentico.
Diversas variables influyen en las vocalizaciones ultrasnicas de las cras de rata, como los
cambios de la temperatura corporal, la locomocin y la coordinacin. Por eso, la vigilancia de
los efectos de cada medicamento sobre estas variables resulta capital para evitar confusiones
con los supuestos ansiolticos. Otro factor de
confusin en este modelo es la variacin de la
frecuencia respiratoria. Las vocalizaciones ultrasnicas son emitidas durante la espiracin y,
en consecuencia, todo cambio de la frecuencia
respiratoria inducido por el medicamento debera alterar, como es lgico, las vocalizaciones.
El uso de este modelo para estudiar los efectos farmacolgicos durante el tratamiento crnico se encuentra limitado, pues las vocalizaciones
ultrasnicas slo aparecen en las dos primeras
semanas de vida. Es ms, el tratamiento farmacolgico crnico puede alterar el desarrollo
normal. Otro inconveniente del empleo de cras
de animales para investigar los efectos farmacolgicos es que pueden ocurrir cambios en los receptores, los factores farmacocinticos y la permeabilidad de la barrera hematoenceflica durante el desarrollo posnatal. En consecuencia, el
desarrollo posnatal de los receptores cerebrales
de CRF (densidad y distribucin) podra explicar el hallazgo contradictorio, segn el cual la
administracin central del CRF disminuye las
llamadas ultrasnicas de auxilio de las cras de
rata, mientras que los antagonistas de los receptores de CRF las aumentan. El efecto del tratamiento crnico con el antidepresivo tricclico
clomipramina se ha investigado en este modelo
(v. tabla 3-1). A diferencia de los efectos teraputicos de la clomipramina, que suelen apare-

cer al cabo de 2-3 semanas de tratamiento, la

administracin aguda de este compuesto redujo
las vocalizaciones ultrasnicas de las cras de
rata. Se observ una tolerancia para este efecto a
las 2 semanas de tratamiento. La explicacin de
estos hallazgos no est clara, pero podra relacionarse con los factores de confusin ya mencionados junto con el uso de ratas inmaduras
para el estudio de los efectos farmacolgicos.

defensiva de los macacos

Conducta
lactantes de la India
Kalin y Shelton (1989) han sido los pioneros
en el estudio de la conducta defensiva de los macacos lactantes de la India (rhesus) en respuesta
a estmulos temerosos. Los autores observaron
que cuando se separaba a un pequeo macaco
(de 6-12 meses de vida) de su madre y se le introduca en una jaula, empezaba a agitarse y a
emitir llamadas de auxilio (vocalizaciones en
forma de cu). Si una persona permaneca fuera de la jaula sin establecer contacto ocular con
el pequeo animal, situacin que ste perciba
como amenazadora, se quedaba en silencio y
totalmente inmvil, manteniendo la misma postura. Sin embargo, si la persona se quedaba mirando fijamente al macaco, ste comenzaba a gruir y poner caras amenazadoras. Estas vocalizaciones en forma de cu parecen activarse por
la separacin del lazo afectivo y ayudan a la madre a encontrar a su beb. El bloqueo motor es
una respuesta frecuente de muchas especies animales a la amenaza, que disminuye la probabilidad de ser atacado; el gruido agresivo cumple
el propsito de defenderse contra el ataque, una
vez que el pequeo ha sido detectado por un
predador.
Tras observar que el bloqueo surge en situaciones amenazadoras, Kalin y cols. (1998) han
propuesto que esta conducta de los macacos lactantes de la India se parece a las respuestas de
los nios con inhibiciones conductuales tras su
exposicin a ambientes poco familiares (Kagan
y cols., 1988). Como los nios ms inhibidos
corren ms riesgo de padecer trastornos de ansiedad, el bloqueo inducido por el miedo puede
constituir un modelo para el estudio de la inhibicin conductual y la aparicin de la ansiedad

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

40

Modelos preclnicos de ansiedad

entre los monos. La propensin al bloqueo vara

mucho entre cada lactante de los macacos de la
India y, al parecer, estas diferencias se mantienen estables con el tiempo (Kalin y Shelton,
1989). Segn un estudio reciente (Kalin y cols.,
1998), los valores basales plasmticos de cortisol
se correspondan de manera positiva con el perodo de bloqueo. Conviene sealar que se han
descrito, asimismo, cifras elevadas de cortisol
salival en nios con inhibicin conductual. Se
ha constatado que las benzodiazepinas reducen
el comportamiento de bloqueo de los monos
lactantes en respuesta a un intruso humano que
no establezca contacto ocular con el pequeo.
Por el contrario, los agonistas inversos de las
benzodiazepinas aumentan el bloqueo en esta
situacin lo que sugiere un efecto ansigeno.
Estos datos respaldan, de nuevo, la nocin de
que el bloqueo puede reflejar la ansiedad de los
macacos lactantes de la India.

Modelos genticos
reactivas y no reactivas de ratas
Cepas
Maudsley
Las ratas Maudsley reactivas (MR) y no reactivas (MNR) se criaron de forma selectiva en
Londres, Inglaterra, all en la dcada de 1960 a
partir de ratas Wistar y reciben ese nombre por
la tasa elevada o reducida de defecacin en
campo abierto, respectivamente (Blizard, 1981;
Broadhurst, 1975). El test de la tasa de defecacin en campo abierto se ha propuesto como
ndice del grado de emocionalidad del animal;
las ratas MR poseen mucha emocionalidad y las
MNR, poca (Blizard, 1981). Segn una gama
amplia de pruebas destinadas a medir la ansiedad o el miedo, o pruebas efectuadas en condiciones extremas, las ratas MR manifiestan un
mayor grado de ansiedad que las MNR, pero
no en condiciones basales. Como los resultados
de los primeros estudios sobre las diferencias
entre las especies se han revisado a fondo en
otro lugar (Blizard, 1981; Broadhurst, 1975), se
repasarn aqu sobre todo las investigaciones
recientes con colonias de ratas Maudsley esta-

41

blecidas en Estados Unidos durante la dcada

de 1960.
Las ratas MR presentan menos actividad en
la prueba de campo abierto y aceptan menos
descargas elctricas que las ratas MNR para la
supresin condicionada de los paradigmas de
alimentacin o de bebida. Es ms, las ratas MR
pasan menos tiempo en los callejones abiertos
del laberinto cruciforme elevado y manifiestan
una conducta menos exploratoria (crianza) que
las ratas MNR en la prueba de la escalera. Durante la prueba de separacin de los lactantes,
las cras de rata MR sufrieron ms que las cras
de rata MNR, a juzgar por el mayor nmero de
llamadas ultrasnicas. Curiosamente, en este ltimo estudio se indica que la mayor ansiedad de
las ratas MR se manifiesta ya en las primeras
fases del desarrollo. Sin embargo, las cepas
Maudsley de rata no se diferencian en todos los
modelos de ansiedad o de emocionalidad animales. No hay ninguna diferencia entre las ratas
MR y MNR en la conducta enterradora defensiva ni en la evitacin activa. As pues, la cepa
MR de rata se diferencia claramente de otras cepas emocionales (p. ej., las ratas romanas con escasa evitacin, que se criaron selectivamente
por su escasa evitacin activa, v. el subapartado
Ratas romanas con conducta de evitacin elevada o reducida, ms adelante). Durante la
prueba de natacin forzada, las ratas MR permanecen ms inmviles que sus compaeras,
menos reactivas, lo que sugiere que tambin
muestran conductas afines a los depresivos. En
conjunto, la mayora de los estudios respalda la
tesis de que las ratas MR tienen mayor emocionalidad y, en consecuencia, representan un modelo animal vlido para examinar la ansiedad de
base gentica. La mayor ansiedad de las ratas
MR no parece vinculada con un dficit de
aprendizaje, porque su capacidad para aprender
las tareas es igual o incluso mayor que la de las
ratas MNR. No obstante, las ratas MR tienen
un profundo dficit de memoria operativa que
parece correlacionarse con una menor unin a
los receptores muscarnicos del sistema nervioso central.
Las cepas de ratas Maudsley proporcionan un
modelo extraordinario para caracterizar la base
fisiolgica, neuroendocrina y neuroqumica de
la ansiedad. Sin embargo, no se ha detectado

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Captulo 3

Parte I

INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD

ninguna diferencia entre las ratas MR y MNR

en los valores plasmticos (basales e inducidos
por el estrs) de corticosterona, lo que indica
que ambas cepas no difieren en su actividad hipotlamo-hipfiso-suprarrenal (HHS). Por el
contrario, las ratas MNR menos emocionales
tienen un tono simptico ms alto (v. la revisin
de Blizard, 1988). As pues, las ratas MNR presentan valores tisulares ms altos de noradrenalina en algunos rganos perifricos, incluidos el
corazn y las glndulas suprarrenales, el intestino delgado y el colon. De todas maneras, la respuesta a diferentes tipos de estrs de las ratas
MR, no as de las MNR, consiste en un aumento de la noradrenalina plasmtica, que refleja su
liberacin por las terminaciones nerviosas perifricas; las concentraciones plasmticas de adrenalina aumentan en ambas cepas en respuesta al
estrs moderado. Se han investigado, asimismo,
los sistemas noradrenrgicos centrales con cepas de ratas Maudsley. Pese a que algunos resultados parezcan contradictorios, las diferencias
entre la reactividad neuronal noradrenrgica
central de las ratas MR, en comparacin con las
MNR, tiene inters por cuanto el sistema noradrenrgico, en particular el locus coeruleus, se ha
visto implicado en el miedo y la ansiedad de los
animales y de la especie humana. No obstante,
para una validacin ms completa de las ratas
MR como modelo de ansiedad, hay que investigar los efectos de otros ansiolticos (es decir, los
agonistas de los receptores 5-HT1A y los antidepresivos) para estos animales, as como los de los
frmacos ansigenos.

romanas con conducta

Ratas
de evitacin elevada o reducida
Las estirpes romanas de las ratas provienen
de la cepa Wistar y se seleccionaron por va psicogentica basndose en su comportamiento de
evitacin activa. Las ratas romanas con evitacin elevada adquieren de forma inusitadamente rpida esta conducta de evitacin activa cuando se presenta una descarga elctrica en una caja
lanzadera dividida en dos compartimientos del
mismo tamao, comunicados por una abertura;
en cambio, las ratas romanas con conducta de
evitacin reducida no adquieren este aprendiza-

je, sino que muestran una conducta de escape o

de bloqueo motor durante la prueba (v. las revisiones de Castanon y Mormde, 1994; Driscoll
y Bttig, 1982). En numerosos estudios conductuales se ha sugerido que las ratas con evitacin
reducida tienen ms ansiedad y reaccionan de
forma ms emotiva que las ratas con evitacin
elevada. Por eso, cuando se coloca a ratas con
evitacin reducida en campo abierto, stas manifiestan signos de ansiedad intensa, como menor actividad locomotora y ereccin postural y
mayor acicalamiento y defecacin que las ratas
con evitacin elevada. Exhiben asimismo mayor
ansiedad que las ratas con evitacin elevada en
otras pruebas que suponen la exposicin a ambientes desconocidos, como descenso de la alimentacin en la denominada prueba de hiponeofagia; menor inmersin de la cabeza medida
de la conducta exploratoria y menor frecuencia de entradas al centro muy iluminado de un
tnel laberntico hexagonal.
Desde el punto de vista fisiolgico, las ratas
con evitacin reducida experimentan una aceleracin de la frecuencia cardaca en situaciones de
estrs no condicionado mayor que las ratas con
evitacin elevada y una bradicardia profunda
cuando se exponen a un estrs emocional condicionado. Se ha sealado, adems, que la liberacin de renina, que puede servir como ndice indirecto de la reactividad simptica, de las ratas
con evitacin reducida examinadas en campo
abierto es mayor que las de las ratas con evitacin elevada (Castanon y Mormde, 1994). La
activacin neuroendocrina durante el estrs es
otra medida importante del estado emocional y,
de hecho, se ha descrito una diferencia entre las
dos estirpes de rata en la activacin del eje HHS
despus del estrs. As, las ratas con evitacin reducida muestran ante los diferentes factores de
estrs una respuesta de corticotropina (ACTH),
corticosterona y prolactina mayor que las ratas
con evitacin elevada. No se ha observado ninguna diferencia entre las dos estirpes de ratas en
el cido ribonucleico mensajero (ARNm) basal
del CRF ni en su incremento inducido por el estrs; sin embargo, las ratas con evitacin reducida expresaron ms ARNm de vasopresina.
Se han observado algunas diferencias neuroqumicas en el sistema nervioso central de las
dos cepas romanas de ratas. Por ejemplo, la

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

42

Modelos preclnicos de ansiedad

transmisin gabargica se ha involucrado en los

trastornos de ansiedad, basndose sobre todo en
las pruebas farmacolgicas. El incremento de la
transmisin gabargica produce efectos ansiolticos, como lo revelan las acciones ansiolticas
conocidsimas de las benzodiazepinas y de los
barbitricos, mientras que los medicamentos
que reducen la transmisin gabargica incrementan la ansiedad. En un estudio se observ
una menor unin de [3H]diazepam a diferentes
reas cerebrales, entre ellas la corteza, el estriado, el hipocampo, regiones talmicas y la protuberancia-bulbo raqudeo, de las ratas con evitacin reducida en comparacin con aquellas con
evitacin elevada. Otros autores han hallado un
descenso del acoplamiento entre el receptor de
GABA y el efector, pero no de la unin a los receptores de GABA o de las benzodiazepinas, en la
corteza de las ratas con evitacin reducida en
comparacin con aquellas con evitacin elevada. As pues, el descenso de los lugares de unin
a las benzodiazepinas o de la funcin de los receptores GABA de las ratas con evitacin reducida podra explicar, al menos en parte, el incremento de la ansiedad.
El tratamiento con diazepam o con propranolol redujo la ansiedad de las dos cepas de rata
en la prueba de la hiponeofagia; las ratas con
evitacin reducida eran ms sensibles a los dos
medicamentos. Se han descrito diversos paradigmas de tratamiento que aumentan el rendimiento de las ratas con evitacin reducida en la
prueba de evitacin activa, como la aplicacin
de una dosis aguda de pentobarbital, la administracin prenatal de diazepam o de flumazenilo,
la manipulacin neonatal y el entrenamiento
duradero. La manipulacin neonatal tambin
disminuye la ansiedad y aumenta la conducta
exploratoria de las ratas con evitacin reducida.
Las ratas con evitacin reducida que se haban expuesto previamente a un factor de estrs
(es decir, la caja lanzadera) experimentaron un
descenso acusado de la actividad locomotora y
un aumento de la respuesta de ACTH cuando
se procedi al experimento posterior en campo
abierto. En cambio, las ratas con evitacin elevada no cambiaron de respuesta en campo
abierto, con independencia de que hubieran
sido sometidas o no al experimento anterior con
la caja lanzadera. As pues, las ratas con evita-

43

cin reducida parecen especialmente vulnerables al estrs y esta cepa podra, en consecuencia, utilizarse como modelo idneo de los sujetos con riesgo gentico para los trastornos de
ansiedad.

Macacos de la India tensos y relajados

A partir de amplios estudios sobre el comportamiento individual de los macacos de la India,
Suomi (1991) y otros han obtenido pruebas slidas a favor de un rasgo hereditario de la ansiedad, que manifiestan cerca del 20 % de los macacos, tanto en las colonias autosuficientes de
reproduccin como en la selva. Estos macacos
muestran comportamientos nerviosos, temerosos y parecidos a la ansiedad al afrontar cualquier reto o novedad, que despiertan el inters y
la exploracin de los dems monos de la colonia.
Por eso, se ha empleado el trmino tenso para
describir las caractersticas conductuales de los
animales medrosos, por oposicin a las de los
dems animales ms relajados. Estas diferencias
en la respuesta a la novedad o a los desafos
emergen en las primeras etapas de la vida y se
mantienen, en principio, estables. Desde el
punto de vista fisiolgico, los monos tensos, tras
exponerse a la novedad, responden con un aumento de la frecuencia cardaca mayor que los
macacos relajados, menos reactivos. La frecuencia cardaca de los animales menos reactivos disminuy al poco tiempo de estar en el medio,
mientras que la de los macacos con un comportamiento reactivo apenas vari. Adems, la exposicin a la novedad no slo desencaden un
mayor aumento de las cifras plasmticas de
ACTH y cortisol de los monos tensos, sino que
estas hormonas del estrs permanecieron elevadas durante ms tiempo que las de los monos relajados. En cambio, en situaciones conocidas,
sin riesgo, las reacciones de comportamiento y
fisiolgicas de los monos tensos y relajados no
diferan claramente. Es ms, cuando los monos
ms reactivos permanecan varias horas en el
medio novedoso o se les introduca una y otra
vez en l, las funciones cardaca y neuroendocrina se normalizaban y desaparecan las diferencias de comportamiento entre ellos y los dems.
En conjunto, estas respuestas conductual y fi-

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Captulo 3

Parte I

INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD

siolgica caractersticas frente a la exposicin

ambiental y la novedad halladas en macacos de
la India tensos e hiperreactivos semejan las de
los lactantes humanos y nios descritas por Kagan y cols. (1988) como inhibicin conductual
ante lo desconocido (v. el subapartado anterior
de este captulo Conducta defensiva de los macacos lactantes de la India). Se cree que los nios con inhibicin conductual corren ms riesgo de padecer trastornos de ansiedad en la vida
adulta.
Cuando los monos tensos son separados brevemente de sus padres o de sus compaeros, exhiben conductas depresivas y activan ms el eje
HHS, adems de reducir los valores de noradrenalina del lquido cefalorraqudeo y aumentar
los de su metabolito 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG). En cambio, los animales ms relajados se adaptan enseguida a estas separaciones.
Los cambios conductuales, fisiolgicos y bioqumicos de los seres hiperreactivos en respuesta a la separacin se pueden revertir administrando antidepresivos tricclicos o inhibidores
selectivos de la recaptacin de serotonina. Las
observaciones de que los macacos ms ansiosos
y medrosos son tambin los ms propensos a los
sntomas depresivos guarda paralelismo con la
estrecha relacin que existe entre los trastornos
de ansiedad y la depresin en humanos (v. Cameron y Schatzberg, cap. 13 de esta obra). Estos
datos coinciden, adems, con un estudio gemelar, en el que se hall que la tendencia a la depresin y al trastorno de ansiedad generalizada
de las mujeres estaba influida, al parecer, por los
mismos factores genticos (Kendler y cols.,
1992). De acuerdo con estos datos, estos investigadores propusieron que el que una mujer
vulnerable sufra una depresin mayor o un trastorno de ansiedad generalizada depende de sus
experiencias ambientales (pg. 716).

Modelos de base etiolgica

Se ha propuesto que la exposicin a un estrs
repetido en la primera poca de la vida constituye un modelo de ansiedad, sobre todo por la relacin existente entre el estrs y la aparicin de

los trastornos de ansiedad. Si bien, por regla general, el estrs se ha asociado con la aparicin de
trastornos afectivos, se ha constatado en diversos estudios que las experiencias negativas de la
primera etapa de la vida, como los malos tratos
o el abandono en la infancia, tambin comportan mayor riesgo de padecer trastornos de ansiedad en la vida adulta (p. ej., v. Arborelius y
cols., 1999). Ms an, se ha sugerido que los
trastornos de ansiedad en humanos obedecen a
una disfuncin de determinados sistemas neuronales enceflicos y hoy contamos con ms
pruebas de que no slo los factores hereditarios,
sino tambin los acontecimientos difciles durante las primeras etapas de la vida, influyen de
manera determinante en el desarrollo de las vas
neuronales.

criados en condiciones
Primates
adversas
Coplan y cols. (1995) han elaborado un modelo de primates con experiencias negativas en
la primera fase de la vida, que podra remedar
los acontecimientos adversos que supuestamente predisponen a los trastornos de ansiedad en
humanos. El modelo se bas en la cra de macacos coronados lactantes en distintas condiciones, pues las madres deban afrontar una demanda variable de forraje. Aquellas con una demanda
reducida de forraje encontraban con facilidad
el alimento, mientras que las madres con una
demanda permanentemente elevada, pero previsible, deban trabajar para obtener el alimento. Un tercer grupo de madres se expona a una
demanda de forraje variable e imprevisible. El
paradigma de demanda variable parece el ms
estresante para el do madre-lactante; stas
son las madres ms ansiosas, quiz por la incertidumbre del ambiente y tambin las que ms
descuidan a los hijos. Los monos lactantes criados por madres con demanda variable manifiestan diversos signos de ansiedad creciente; as,
son ms tmidos, menos sociables y se atemorizan ms ante las novedades que los lactantes con
demanda reducida o alta de forraje (Coplan y
cols., 1995). Estos comportamientos de la descendencia con demanda variable guardan bastantes semejanzas con los de los nios pequeos

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

44

Modelos preclnicos de ansiedad

con inhibicin conductual que tienen ms riesgo de sufrir trastornos de ansiedad en la vida
adulta (v. el subapartado anterior en este captulo Conducta defensiva de los macacos lactantes
de la India).
Los monos adultos jvenes criados por las madres con demanda variable de forraje presentan
algunas diferencias bioqumicas, indicativas de
una disfuncin del sistema nervioso central. Las
concentraciones del metabolito dopaminrgico
cido homovanlico, del metabolito serotoninrgico cido 5-hidroxiindolactico (5-HIAA) y de
CRF en el lquido cefalorraqudeo se hallaban
elevadas de manera significativa, mientras que el
cortisol se encontraba reducido en comparacin
con los monos criados por madres con demanda
alta y baja de forraje. Es ms, los animales criados
por madres con demanda variable exhiban una
respuesta conductual exagerada tras la administracin de yohimbina, un antagonista de los receptores adrenrgicos 2 que estimula la actividad noradrenrgica central. Curiosamente, los
pacientes con trastorno de angustia y TEPT despliegan, tras la administracin de yohimbina,
efectos bioqumicos y cardiovasculares ms intensos que los sujetos sanos, as como un aumento de las crisis de angustia y de las imgenes retrospectivas. La menor respuesta de la hormona
de crecimiento al agonista de los receptores
adrenrgicos 2 clonidina, marcador biolgico
descrito en algunos trastornos de ansiedad, se ha
reproducido entre los monos criados en condiciones de demanda variable de forraje. En cambio, estos mismos monos mostraron hiporreactividad a los efectos conductuales del agonista serotoninrgico m-clorofenilpiperazina (m-CPP),
que exacerba los sntomas de los pacientes con
trastornos de ansiedad, entre otros, el trastorno
de angustia, el trastorno obsesivo-compulsivo y
el TEPT. En conjunto, estos estudios con primates no humanos respaldan la tesis de que el estrs
en las primeras etapas de la vida altera de forma
permanente la funcin noradrenrgica y serotoninrgica central y tambin los sistemas cerebrales del CRF. En vista de las hiptesis sobre la modificacin de los sistemas noradrenrgico, serotoninrgico y del CRF (Arborelius y cols., 1999)
en los trastornos de ansiedad, este fenmeno podra justificar las conductas de ansiedad observadas entre los monos adultos criados en condicio-

45

nes difciles. Los estudios citados sugieren, desde

luego, que el estrs de los primates no humanos
durante las primeras etapas de la vida puede
constituir un modelo animal vlido de la ansiedad. No obstante, para validar de manera ms
completa este modelo sera preciso examinar los
efectos de los compuestos ansiolticos.

Privacin materna
El modelo de privacin materna se ha propuesto para el estudio del estrs inicial de la vida
con ratas de laboratorio. Mediante paradigmas
de separacin diferentes durante las primeras
2-3 semanas de vida se somete a cras de rata a
intervalos diferentes de separacin de las madres. Las ratas privadas de sus madres se asemejan a las denominadas ratas manipuladas, sometidas a manipulacin diaria durante ese mismo
perodo, o a los animales criados dentro de instalaciones cerradas. De adultas, las ratas privadas de la proteccin materna manifestaron algunos signos de ansiedad creciente, como menor
capacidad de exploracin en campos abiertos
desconocidos, mayor conducta de retraimiento
defensivo, mayor supresin de la alimentacin
inducida por la novedad, mayor respuesta de sobresalto y preferencia marcada por el alcohol,
en comparacin con las ratas manipuladas
(Caldji y cols., 2000; Ladd y cols., 2000). Asimismo, la privacin materna determin una respuesta neuroendocrina acentuada de las ratas al
estrs psicolgico agudo, pero no somtico, que
se manifest por un mayor ascenso de las cifras
plasmticas de ACTH y de corticosterona con
respecto al de las ratas no privadas (Ladd y cols.,
2000). La hiperreactividad al estrs podra obedecer a la hipersecrecin observada de CRF hipotalmico, junto al descenso en la unin a los
receptores glucocorticoides y en su expresin
por la corteza hipocmpica y prefrontal medial
de las ratas sujetas a la privacin materna. Ms
an, se han descrito cambios en los sistemas extrahipotalmicos de CRF entre las ratas privadas. Destaca, en particular, el aumento de los lugares de unin al CRF en el ncleo dorsal del
rafe, el origen principal de la inervacin serotoninrgica difusa del prosencfalo, y en el locus
coeruleus, origen de la inervacin noradrenrgi-

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Captulo 3

Parte I

INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD

ca. Todava ms, las ratas privadas de sus madres

liberaron ms noradrenalina hipotalmica en
respuesta a la restriccin y mostraron menor
unin a los receptores adrenrgicos 2 del locus
coeruleus que las ratas manipuladas. Estos datos
revisten especial inters, habida cuenta de la posible participacin de estas vas monoaminrgicas en la patogenia de la ansiedad humana. Se ha
observado, asimismo, un descenso en la unin a
los receptores GABAA y a los lugares de unin a
las benzodiazepinas de diferentes regiones cerebrales, incluido el locus coeruleus, entre las ratas
sometidas a la privacin materna, que podra
contribuir a la mayor ansiedad de estos animales. Dentro del ncleo central de la amgdala,
regin enceflica que presumiblemente contribuye al miedo y a la ansiedad, el nmero de lugares de unin a las benzodiazepinas de las ratas
privadas haba disminuido, y la expresin gnica
de CRF, aumentado (Caldji y cols., 2000; Ladd
y cols., 2000). No se han investigado todava los
efectos de las benzodiazepinas para este tipo de
ratas privadas de sus madres. Sin embargo, el
tratamiento crnico con un inhibidor selectivo
de la recaptacin de serotonina, la paroxetina,
prcticamente normaliz la hiperreactividad
neuroendocrina inducida por el estrs, redujo la
conducta de ansiedad en la prueba del laberinto
cruciforme elevado y en la prueba de retraimiento defensivo, y disminuy su preferencia
alcohlica (Ladd y cols., 2000; P.M. Plotsky, observaciones no publicadas, 1995).

Conclusin
El objetivo de este captulo es ofrecer un
elenco de diferentes modelos animales de ansiedad (es decir, modelos condicionados, modelos
con una base etolgica, modelos genticos y un
nuevo grupo que hemos denominado modelos
con base etiolgica). En conjunto, resulta evidente que los distintos tipos de modelos de ansiedad cumplen diferentes propsitos que aumentan nuestros conocimientos sobre los trastornos de ansiedad. Dado que los trastornos de
ansiedad humanos se atribuyen a factores genticos y ambientales (uno de estos factores son las

experiencias negativas en las primeras fases de la

vida) y que estos trastornos suelen adoptar una
naturaleza crnica, los modelos con una base
gentica y etiolgica, donde los animales manifiestan una ansiedad permanente, cumplen mejor su cometido para investigar la fisiopatologa
de los trastornos de ansiedad que los modelos
condicionados o con una base etolgica. No
obstante, se requiere una validacin farmacolgica ms completa de los modelos genticos y
de base etiolgica, porque slo se han examinado los efectos de unos cuantos frmacos ansiolticos con eficacia clnica. Por otro lado, los modelos condicionados y de base etolgica constituyen herramientas esenciales para analizar el
estado de ansiedad. Se necesitan estos paradigmas para evaluar el grado de ansiedad de los
animales con los modelos genticos y de base
etiolgica. De todas maneras, an se ignora si
los resultados incongruentes del tratamiento
crnico con los agonistas parciales de los receptores de 5-HT1A y los antidepresivos en estos
modelos de ansiedad se deben a factores farmacolgicos, factores de confusin o bien a que estos modelos no miden realmente la ansiedad.
Curiosamente, los animales que manifiestan
gran ansiedad en los modelos genticos responden en determinadas situaciones con una conducta de indefensin, lo que indica que tambin
podran correr ms riesgo de depresin. An
ms, como las experiencias negativas en los primeros momentos de la vida comportan mayor
riesgo de depresin para la especie humana, los
modelos animales de base etiolgica sirven
igualmente para el estudio de la depresin. Este
hecho guarda paralelismo con las observaciones
sobre seres humanos acerca de la frecuencia con
que coexisten los trastornos de ansiedad y la depresin, e indica que los modelos genticos y de
base etiolgica tambin podran resultar vlidos
para el estudio del trastorno mixto ansioso-depresivo en los animales.

Bibliografa

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

46

Modelos preclnicos de ansiedad

47

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Captulo 3

Parte I

INTRODUCCIN A LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

48

Modelos preclnicos de ansiedad

49

Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Captulo 3