Вы находитесь на странице: 1из 6

PHYSIOLOGICALLY ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ

ACTIVE COMPLEXES
OF HYDRAZONES КОМПЛЕКСЫ ГИДРАЗОНОВ
K. N. ZELENIN ä. ç. áÖãÖçàç
ÇÓÂÌÌÓ-ωˈËÌÒ͇fl ‡Í‡‰ÂÏËfl, ë‡ÌÍÚ-èÂÚÂ·Û„
The main principles of
producing physiologically
active compounds have ÇÇÖÑÖçàÖ
been demonstrated in this Координационные соединения – главный объ-
ект неорганической химии. Координационная хи-
article for complexes of
мия привлекает внимание специалистов и в области
some hydrazones as органической химии. В настоящее время химия био-
potent cytotoxic and anti- комплексов представляет собой самостоятельную
область знаний – бионеорганическую химию. Сре-
microbial agents, drugs
ди комплексных соединений найдено много физио-
against the blood disor- логически активных соединений, в том числе и ле-
ders, etc. карств. Вопросы химии комплексных соединений
еще мало рассматриваются в школьном курсе.
Школьные учебники не дают сведений и о лекарст-
ç‡ ÔËÏÂ ÍÓÏÔÎÂÍÒÓ‚ венных средствах, принципах их действия.
„ˉ‡ÁÓÌÓ‚ ÔÓ͇Á‡ÌÓ, В статье на конкретном примере продемонстри-
Í‡Í ÍÓÌÒÚÛËÛ˛ÚÒfl ÙË- рована специфика конструирования физиологиче-
ски активных веществ в ряду комплексных соеди-
ÁËÓÎӄ˘ÂÒÍË ‡ÍÚË‚Ì˚ нений.
‚¢ÂÒÚ‚‡ Ò Á‡‰‡ÌÌ˚Ï
‰ÂÈÒÚ‚ËÂÏ: ÔÓÚË‚ÓÓÔÛ- êéëíéÇéâ äãÖíéóçõâ îÄäíéê
ıÓ΂˚Â, ‡ÌÚËÏËÍÓ·- В начале 80-х годов американскими исследова-
телями в плазме крови обнаружен биорегулятор
Ì˚ ÔÂÔ‡‡Ú˚, Ò‰ÒÚ-
трипептид глицил-гистидил-лизин (I). Это вещест-
‚‡ ‰Îfl ΘÂÌËfl Á‡·ÓÎÂ- во является ростовым фактором клеток. Соедине-
‚‡ÌËÈ ÍÓ‚Ë Ë ‰. ние I in vivo образует комплексное соединение с ка-
тионом меди Cu (II), который в микроколичествах
присутствует в плазме. В составе комплекса II три-
пептид выступает как тридентатный лиганд.
Лизин Гистидин Глицин
HOOCCH(CH2)4NHCOCHNHCOCH2NH2
NH2 CH2
I
HN N

Глицил-гистидил-лизин – ростовой фактор

Лизин O
II
N
HN N Cu NH
© áÂÎÂÌËÌ ä.ç., 1996

L
Дентатностью лиганда (от лат. dentis – зуб) назы-
вают количество связей, которым он связывается с
катионом металла-комплексообразователя. В свою
очередь, количество связей, которое образует кати-
он комплексообразователя в составе комплекса, на-
зывается координационным числом. Обычно (но

áÖãÖçàç ä.ç. îàáàéãéÉàóÖëäà ÄäíàÇçõÖ äéåèãÖäëõ 41


необязательно) координационное число в два раза R1 R3
больше заряда катиона-комплексообразователя. O + H2NN
Строение комплекса II исследовано с помощью R2 R4
рентгеноструктурного анализа, который дает гео- Гидразин
метрические параметры молекул. Этот комплекс
представляет собой трициклический тридентатный R1 R3
фрагмент, в котором катион меди связан с тремя + HOH
NN
атомами азота (NNN-окружение). Четвертое коор-
динационное число катиона Cu (II) в плазме занято R2 R4
присутствующим в ней Cl−-анионом (L = Cl−). III
Предполагается, что комплекс II в клетке связыва- Гидразон
ется с белком за счет замены четвертого лиганда –
Чтобы стать тридентатными лигандами, молеку-
Cl−-аниона на некий биолиганд в составе белка
(L-белок). лы гидразонов должны иметь дополнительные за-
местители, содержащие способные к координации
атомы N, O, S и др.
èêéíàÇéèìïéãÖÇõÖ äéåèãÖäëõ
íêàÑÖçíÄíçõï ÉàÑêÄáéçéÇ Тридентатны гидразоны IV и V
Таким образом, медный комплекс II является
метаболитом. Должны существовать его антиме-
таболиты, проявляющие цитотоксическое дейст-
вие (цитотоксичный – ядовитый для клеток; от ци- N N
то – клетка и токсикон – яд). NNH
H
Метаболиты – вещества, принимающие участие
IV
в процессе обмена веществ, а антиметаболиты – ве-
щества, близкие по строению метаболитам и всту- 2-пиридилгидразон
пающие с ними в антагонистические отношения. пиридин-2-карбальдегида
Антиметаболиты – это таким образом измененные
метаболиты, которые в биологических структурах
маскируются под метаболиты, но не выполняют их
функции. Типичным примером пары метаболит–
антиметаболит может служить парааминобензой- NNH
ная кислота и ее антагонисты – сульфамиды (пара- HO H O
сульфаниламид, этазол и др.), являющиеся антими- V
кробными препаратами. Бензоилгидразон
салицилового альдегида
NH2 NH2
Их медные комплексы VI и VII обладают проти-
воопухолевым действием, причем активность по
отношению к некоторым видам злокачественных
COOH SO2NH2 опухолей как in vitro, так и в опытах на животных
Парааминобензойная кислота Парасульфаниламид близка к действию применяемых в клинике препа-
ратов ДДП (VIII) и тиоТЭФ (IX)
Парааминобензойная кислота необходима для
размножения бактерий. Замаскированный под нее NH
парааминосульфаниламид способен вместо нее со- N
единяться с ферментами бактерий и тем самым пре- N Cu N
рывать их размножение.
L
Антиметаболиты ростового клеточного фактора
следовало искать среди комплексов тридентатных VI
лигандов, не принадлежащих к числу пептидов.
Они вскоре были обнаружены американскими уче-
N
N
ными в ряду медных комплексов тридентатных гид-
разонов. O Cu O
Гидразоны – продукты взаимодействия гидрази- L
нов с альдегидами и кетонами VII

42 ëéêéëéÇëäàâ éÅêÄáéÇÄíÖãúçõâ ÜìêçÄã, ‹12, 1996


R2
NH3 NH3 N O
Pt N P S
Cl Cl N NNH NNH
IX HO H S
VIII R1 S
X XI
Цис-дихлордиаммин Триэтилениминфосфор-
платина (ДДП) тиоамид (тиоТЭФ) Тиобензоилгидразон Тиобензоилгидразоны
салицилового альдегида 1,3-дикарбонильных
NNN-окружение катиона меди в комплексном соединений
соединении VI аналогично координационному узлу
биокомплекса I. В координационном соединении
VII катион имеет иное, а именно ONO-окружение.
По данным рентгеноструктурного анализа, коорди- N
NNH
национный узел и в нем представляет собой плос- H S
кий трициклический тридентатный фрагмент, как и XII
в биокомплексе II. Замена атомов азота кислород-
ными атомами не снижает биологического дейст- Тиобензоилгидразон
пиридин-2-карбальдегида
вия. Комплекс VII даже более активен, чем VI, что
можно объяснить его большей липофильностью за
счет замены более полярных пиридиновых колец
менее полярными бензольными при переходе от VI NH
к VII. Липофильность же необходима для проник- NNH
новения в клетку через липидную клеточную мемб- HO H S
рану. Липофильность – проявление сродства к жи- XIII
рам. Присуща неполярным или малополярным Фенилтиосемикарбазон
молекулам. Противоположна липофильности гид- салицилового альдегида
рофильность, то есть склонность к растворению в
воде, характерная для сильно полярных и ионных Не случаен выбор и тиосемикарбазона XIII, ко-
группировок и молекул. торый отличается от гидразона X лишь группой NH.
Давно известны физиологически активные ком-
плексы тиосемикарбазонов. Кроме того, среди тио-
èêéíàÇéåàäêéÅçõÖ äéåèãÖäëõ семикарбазонов много лекарственных препаратов
íàéÄñàãÉàÑêÄáéçéÇ самого различного действия, которое во многих слу-
à íàéëÖåàäÄêÅÄáéçéÇ чаях усиливается в присутствии катионов металлов.
Итак, вариация атомов из окружения комплек- В качестве комплексообразователя нами по пре-
сообразователя в принципе не сказалась на цито- имуществу использовался катион Ni (II). Близкий
токсических свойствах комплексов тридентатных по размеру к катиону меди этот ион более активен,
гидразонов. Исходя из этого, мы обратились к серу- что подтверждается многими примерами.
содержащим тридентатным гидразонам. Представ-
лялось, что комплексы таких гидразонов должны
N
быть не менее прочны, чем их кислородные анало- N
ги. Ведь хорошо известно повышенное сродство ка-
O M S
тионов переходных металлов к атому серы, что при-
водит, в частности, к низкой растворимости их L
сульфидов. В качестве серусодержащих лигандов
XIV M = Ni, L = NH3
мы использовали тиоацилгидразоны X-XIII. Выбор
гидразонов X и XII – аналогов соединений V и IV
XV M = Ni, L = HN(C2H5)2
соответственно, очевиден. Тиобензоилгидразоны XI XVI M = Ni, L = пиридин
взяты потому, что их кислородные аналоги охотно XVII M = Cu, L = NH3
дают комплексы желаемого типа. Сведения о ком- XVIII M = Zn, L = NH3
плексах на базе соединений XI отсутствовали, как, XIX M = Cd, L = NH3
впрочем, и для соединений X и XII: XX M = Pd, L = NH3

áÖãÖçàç ä.ç. îàáàéãéÉàóÖëäà ÄäíàÇçõÖ äéåèãÖäëõ ÉàÑêÄáéçéÇ 43


R1 • соединения неактивны по отношению к грам-
N отрицательным микроорганизмам;
N • малоактивны сами лиганды, комплексы би-
O Ni S дентатных тиобензоилгидразонов, а также паллади-
R2 евый и кадмиевый комплексы (XIX и XX);
L
• остальные комплексы оказывают цитотокси-
XXI R1 = R2 = CH3, L = NH3 ческое действие по отношению к грамположитель-
XXII R1 = R2 = CH3, L = HN(C2H5)2 ным бактериям;
XXIII R1 = H, R2 = C6H5, L = NH3 • вариация лиганда L принципиально не влияет
на избирательность и эффективность;
XXIV R1 = CH3, R2 = C6H5, L = NH3
• наиболее активные из комплексов (XIV–XVII,
Взятые гидразоны образуют комплексы как XXIII–XXIV, XXV–XXVIII, XXX) приближаются
тридентатные лиганды. Мы синтезировали ранее по эффективности к антибиотику тетрациклину.
неизвестные однотипные комплексы XIV–XXIX с
Соединение XVII, как и комплекс XXX, подав-
ONS-окружением (в координационном соединении
ляют рост злокачественных клеток, однако по эф-
XXX – NNS-окружение). В них варьировались ком-
фективности несколько уступают как соединениям
плексообразователь (5 ионов), природа гидразо-
VI, VII, так и применяемому в клинике противора-
на (4 представителя) и дополнительный лиганд L
ковому препарату 5-фторурацилу.
(4 амина).

N ÑÄççõÖ é ëíêéÖçàà à èêÖÑëíÄÇãÖçàÖ


N NH é åÖïÄçàáåÖ ÅàéãéÉàóÖëäéÉé ÑÖâëíÇàü
O M S Мы получили данные рентгеноструктурного
анализа для шести типичных представителей ком-
L
плексов на основе тиобензоилгидразонов салици-
XXV M = Ni, L = NH3 лового альдегида и β-дикарбонильных соединений.
Обращает на себя внимание однотипность коорди-
XXVI M = Ni, L = NH2CH2C6H5 национного узла всех изученных комплексов. Ниже
XXVII M = Ni, L = пиридин показан координационный узел комплексов три-
XXVIII M = Cu, L = NH3, пиридин дентатных гидразонов.
XXIX M = Zn, L = пиридин
N
N O M S(O)
N
Данный координационно ненасыщенный фраг-
N Cu S мент является плоским, лиганд в нем тридентатен и
Cl координирован с металлом атомами кислорода,
азота и серы.
XXX
Совокупность данных биологических испыта-
В нашем распоряжении был широкий набор ний и рентгеноструктурных измерений можно объ-
бактериальных штаммов (22 вида), причем они при- яснить тем, что координационный узел является
надлежали к двум группам: грамположительным и действующим началом комплексов. Ведь из числа
грамотрицательным бактериям – в соответствии с испытанных препаратов те и только те проявляют
предложенным Грамом методом дифференциации однотипное антимикробное действие, в составе ко-
бактерий. Согласно этому методу, грамположитель- торых этот узел присутствует (рис. 1).
ные бактерии (например, стафилококки и стрепто-
кокки) окрашиваются некоторыми красителями, а
грамотрицательные (например, сальмонелла) оста- Липофильная
оболочка
ются бесцветными.
N S N S
Испытаниям были подвергнуты и сами лиганды: M + M +
тиобензоилгидразоны салицилового альдегида, аце- O L1 L2 O L2 L1

тилацетона, бензоилацетона и фенилтиосемикар-


базон салицилового альдегида (X–XIII), а также
комплексы некоторых бидентатных тиобензоилгид-
Рис. 1. Схема предположительного механизма
разонов, которые имеют совершенно иное по срав- действия смешаннолигандных комплексов три-
нению с комплексами (XIV–XXX) строение. Мы дентатных гидразонов. L2 – биолиганд неустанов-
получили следующие результаты: ленной природы.

44 ëéêéëéÇëäàâ éÅêÄáéÇÄíÖãúçõâ ÜìêçÄã, ‹12, 1996


äéåèãÖäëõ íàéÄñàãÉàÑêÄáéçéÇ Комплексы XXXI, XXXII и XXXIII не только со-
äÄä èêéãÖäÄêëíÇÄ хранили эффективность против грамположитель-
ных бактерий, характерную для дополнительных
Такая картина предполагает принципиальную лигандов, но столь же успешно стали подавлять
возможность введения в состав комплексов (рис. 1) штаммы грамотрицательных микроорганизмов.
биологически активных соединений в качестве до- Смешаннолигандный комплекс XXXIV, в который
полнительного лиганда L1 . Это соединение будет входит противотуберкулезный препарат изониазид,
транспортироваться в клетку, а затем в результате сохранил характер противомикробного действия
обмена с биолигандом высвобождаться и осуществ- (отсутствие активности против грамотрицательных
лять свое действие. Речь идет о возможности ис- бактерий, высокая грамположительная активность)
пользования данной разновидности комплексов в и приобрел противотуберкулезное действие, равное
качестве пролекарств. Пролекарства – это химиче- активности изониазида.
ски модифицированная форма лекарственного сред-
ства, которая в биосредах в результате метаболичес- Наконец, синтезирован комплекс XXXV, содер-
ких процессов превращается в само лекарственное жащий в качестве дополнительного лиганда проти-
средство. Область создания пролекарств интенсив- воопухолевый агент – азиридин. “Родоначальный”
но развивается, и такие препараты все шире приме- комплекс XVII имеет умеренное противоопухоле-
няются для направленной доставки лекарств в не- вое действие по отношению к культуре клеток мела-
обходимые органы, ткани и т.д. номы В16, а соединение XXXV является сильным
антиканцерогенным агентом.
Мы синтезировали три комплекса, в состав ко-
торых ввели сульфаниламид (стрептоцид) и его ана-
лог этазол (соединения XXXI, XXXII и XXXIII со- N
ответственно). N
O Ni S
N N
N
O Ni S
NH2 CONHNH2

XXXIV

N
SO2NH2 XXXI N
O Cu S
N
N NH NH
O Ni S
XXXV
NH2
ÉàÑêÄáéçõ, ëÇüáõÇÄûôàÖ ÜÖãÖáé
Обратимся к другой проблеме. Существует груп-
па гемоглобинемий, связанных с изменением гло-
SO2NH2 XXXII биновой части гемоглобина, который лишается
способности связываться с катионом железа. След-
ствием является отравление организма железом.
Распространенным видом гемоглобинемий являет-
N
N ся талассемия. Препарат для лечения талассемии –
деферроксамин. Он образует в плазме комплекс с
O Ni S катионом железа. Деферроксамин не лишен недо-
статков. Он дорог, его можно вводить лишь инъек-
NH2
ционным способом, что создает затруднения. Не-
обходим малотоксичный препарат, обладающий
высоким сродством к катиону железа, способный
N N проникать через мембрану ретикулоцитов, который
можно применять в виде таблеток, а не инъекцион-
H5C2 S NH SO2 XXXIII ным способом. Такой препарат обнаружен в конце

áÖãÖçàç ä.ç. îàáàéãéÉàóÖëäà ÄäíàÇçõÖ äéåèãÖäëõ ÉàÑêÄáéçéÇ 45


70-х годов канадскими исследователями. Им оказал- N
ся изоникотиноилгидразон пиридоксаля (XXXVI),
который способен образовывать с катионом железа
смешаннолигандные комплексы (XXXVII):
NNH
N HO H O
N CH2OH
H3C XXXIX
NNH Изоникотиноилгидразон
HO H O салицилового альдегида

XXXVI Изоникотиноилгидразон пиридоксаля (XXXVI)


наименее токсичен, сравнительно недорог, и его
Изоникотиноилгидразон можно употреблять в виде таблеток. Итак, у дефер-
пиридоксаля роксамина появился достойный конкурент. На при-
мере тридентатных гидразонов рассмотрены аспек-
CH2OH +
ты конструирования физиологически активных
N комплексов, для решения чего потребовался меж-
NH дисциплинарный подход.
N
N
O Fe O
êÖäéåÖçÑéÇÄççÄü ãàíÖêÄíìêÄ
CH3 L
1. Кукушкин Ю.Н. Химия координационных соедине-
XXXVII ний. М.: Высш. шк., 1985. 455 с.
И другие тридентатные гидразоны обладают 2. Хьюз М. Неорганическая химия биологических про-
свойством связываться с железом и выводить его из цессов. М.: Мир, 1983. 414 с.
организма. Способность выводить железо проявля-
ют бензоилгидразон салицилового альдегида (V), а 3. Неорганическая биохимия. В 2 т. / Под ред. Г. Эйх-
горна М.: Мир, 1978. 1447 с.
также ароилгидразоны пиридоксаля (XXXVIII) и
изоникотиноилгидразон салицилового альдегида 4. Зеленин К.Н., Хорсеева Л.А., Алексеев В.В. Физиоло-
(XXXIX). гически активные комплексы гидразонов // Хим.-
фарм. журн. 1992. Т. 26. № 5. С. 30–36.
N CH2OH
H3C Ar * * *
NNH Кирилл Николаевич Зеленин, профессор, зав.
HO H O кафедрой химии Военно-медицинской академии,
XXXVIII доктор химических наук, академик РАЕН, заслужен-
ный деятель науки РФ. Автор более 250 научных
Ароилгидразон публикаций. Область научных интересов: органиче-
пиридоксаля ская химия азотистых соединений и гетероциклов.

46 ëéêéëéÇëäàâ éÅêÄáéÇÄíÖãúçõâ ÜìêçÄã, ‹12, 1996

Оценить