VIRUS ONCOGNICOS

Los virus y el desarrollo de tumores. Uno de los aspectos que ms contribuy a

nuestro actual entendimiento de los procesos que estn en el origen del cncer, lo
constituye la idea que la tumorigenicidad poda ser susceptible de explicaciones
simples, basadas en un nmero reducido de genes. Esta idea se origin, entre otros, en
estudios con pequeos agentes virales, como los poliomavirus, el virus de Simio 40
(SV40) y algunos retrovirus como el virus del sarcoma de Rous (RSV), los cuales
podan inducir la transformacin de clulas in vitro y llevarlas al camino de la
malignidad. Esto mostr no slo que algunos aspectos del cncer podan ser
reproducidos en clulas en cultivo, sino que existen virus, con elementos genticos
extraordinariamente simples -un milln de veces ms simples que el genoma de nuestras
clulas- que pueden evocar muchos de los cambios asociados con la transformacin
maligna observada en los tumores humanos.
Entre los virus conocidos hasta ahora, que se asocian con la formacin de neoplasias
tanto en animales como en humanos y que han mostrado tener capacidad oncognica, se
incluyen los virus tumorales de RNA, mejor conocidos como retrovirus oncognicos,
algunos miembros del grupo Herpesvirus, los Papillomavirus humanos, el virus de la
Hepatitis B, los Poliomavirus y los Adenovirus. Si bien estos dos ltimos poseen
oncogenes capaces de transformar clulas en cultivo y pueden inducir tumores en
modelos animales diferentes al husped, hasta ahora no han sido asociados de manera
directa con el desarrollo de tumores en los humanos. Por otra parte, desde hace tiempo
se ha propuesto que algunos retrovirus oncognicos pueden ser estar involucrados en el
desarrollo de algunas cnceres en humanos, como leucemias, linfomas y sarcomas. Esto
debido en especial al hecho de que algunos miembros de este grupo causan la formacin
de tumores similares en animales diversos.
Los primeros reportes de la existencia de agentes capaces de inducir la formacin de
tumores en animales se remontan a principios del siglo pasado, cuando Ellerman y Bang
en Copenhagen en 1908 y Peyton Rous en el Instituto Rockefeller, en Nueva York en
1911, mostraron que exista un agente ultrafiltrable en la leucosis aviar y que se podan
inducir sarcomas en pollos sanos, luego de la inoculacin de filtrados libres de clulas
provenientes de sarcomas de animales enfermos. El agente causal de los sarcomas de
pollos mostr ser un retrovirus oncognico, que se denomino virus de sarcoma de Rous
(RSV) y se convirti en el prototipo de los virus tumorales de RNA.
En esta seccin se revisan algunos aspectos relevantes de los grupos de virus que han
mostrado su capacidad para inducir la formacin de tumores y que por ello, se asocian
con el desarrollo de cncer, tanto en animales como en el hombre.
Retrovirus oncognicos. Los retrovirus aparecen al microscopio electrnico como
partculas casi esfricas de aproximadamente 100 nm de dimetro, con un nucleoide
denso rodeado de una envoltura compuesta de una o dos membranas electro-densas. En
base a su estructura morfolgica fina, los retrovirus se clasifican en partculas tipo A, B,
C y D, siendo las primeras probablemente formas inmaduras de las otras que se
distinguen por la posicin de su nucleoide electro-denso.
Los retrovirus poseen un genoma constituido por dos molculas de ARN, dentro de una
cpside protica y pueden encontrarse bsicamente en dos formas dentro de las clulas;

integrados al genoma celular, en este caso se conocen como virus endgenos, o como
elementos extracromosomales, en cuyo caso se denominan virus exgenos.
Los retrovirus que tienen la capacidad para generar tumores de manera natural y
experimental en animales, pueden dividirse en dos grupos de acuerdo a la velocidad con
la que inducen la aparicin de las neoplasias. El primer grupo formado por los retrovirus
que inducen la formacin de tumores tras infecciones crnicas del husped y slo
despus de largos periodos. A este grupo de virus se les conoce como retrovirus "lentos"
y su mecanismo de accin tiene ms que ver con la inactivacin y/o activacin de genes
celulares durante la integracin del genoma viral. El segundo grupo formado por
aquellos retrovirus que causan la aparicin de tumores de manera masiva y con gran
rapidez, pocas semanas despus de su inoculacin y se conocen como retrovirus
"rpidos", "oncognicos", o "transductores". Estos virus poseen en general oncogenes
transformantes en su genoma, que les confiere la capacidad de inducir tumores de las
clulas que infectan.
Se han identificado ms de 100 oncogenes diferentes, un porcentaje considerable de
ellos con su contra parte viral. La idea de que un gen "acarreado" por un retrovirus
puede inducir un fenotipo transformado, proviene de estudios realizados originalmente
con mutantes condicionales, sensibles a temperatura, del RSV. Cuando las clulas se
mantienen a la temperatura permisiva, estas mantienen el fenotipo transformado, pero
cuando se cambian a la temperatura "restrictiva", lo pierden. Adems, los estudios con
mutantes del RSV, deficientes en su capacidad para transformar clulas, permitieron
definir y asociar las propiedades transformantes, con un fragmento del RNA del genoma
de este virus, el cual fue denominado src, por su capacidad para inducir sarcomas.
El genoma de los retrovirus contiene tres genes necesarios para la replicacin; el gen
"gag" que codifica las protenas internas del corazn (core) de las partculas virales, el
gen "pol" que codifica la polimerasa viral o transcriptasa reversa y, el gen "env", que
codifica las protenas y glicoprotenas de la envoltura. Adems, todos los genomas de
estos retrovirus llevan secuencias no codificadoras en los extremos. Existen secuencias
redundantes (R) y nicas (U), localizadas en los extremos 5' y 3' que se denomina U5 y
U3, respectivamente. Estas regiones se duplican durante la formacin del provirus y
constituyen los dominios llamados "repeticiones largas terminales" o LTR por sus siglas
en Ingls (long terminal repeats) y donde se localizan los principales elementos que
controlan la transcripcin del genoma viral.
Virus de la Hepatitis B. El virus de la Hepatitis B (HBV) ha sido involucrado con el
desarrollo de tumores humanos, en particular con el carcinoma hepatocelular (HCC). Lo
anterior se basa en numerosos estudios que sealan, entre otros, la coincidencia de reas
con alta prevalencia de infecciones por HBV y alto porcentaje de HCC, un gran nmero
de estudios de casos y controles, as como estudios prospectivos que demuestran que las
infecciones crnicas con HBV constituyen factores de riesgo para desarrollar HCC. Esto
es particularmente evidente en reas con alta incidencia de HCC, tales como Taiwan,
Senegal, Africa del Sur, Hong Kong y China.
El virus de la hepatitis B pertenece y es el prototipo de la familia Hepadnaviridae. Estos
agentes comparten diversas propiedades bioqumicas y morfolgica, tienen un elevado
tropismo por el hgado y una clara tendencia hacia las infecciones crnicas. Otros
miembros de este grupo incluyen los virus de la hepatitis del pato y la marmota. En el

caso de este ltimo, existe una gran similitud con el virus humano pues ambos se
asocian con el desarrollo de cncer heptico.
El virus de la Hepatitis B es nico entre los virus Humanos debido a que la forma en
que se detectaba tradicionalmente es mediante la determinacin de un antgeno de
superficie de protena de cubierta (HBsAg), el cual se produce en cantidades
extraordinarias como material no infeccioso, durante la replicacin del HBV. En el
suero de pacientes con infeccin viral y donde es posible detectar el antgeno de la
hepatitis B (HBsAg), se observan principalmente tres tipos distintos de partculas
virales; las ms frecuentes son las partculas esfricas pequeas, de aproximadamente
22 nm de dimetro, las segundas, partculas en forma de filamentos de tamao variable
y que se observan en menor concentracin que las esfricas. Un tercer tipo de partcula,
de mayor dimetro (42nm) y de estructura ms compleja se observa en menor
proporcin.
La prevalencia de las infecciones virales vara entre los distintos pases, por ejemplo va
del 0.1-0.2% en lugares como los Estados Unidos, hasta valores superiores al 10% en
algunos pases de Africa. La transmisin clsica se realiza a travs de la sangre o suero
y se sabe que cantidades pequeas de virus son suficientes para producir una infeccin.
Debido a que el HBV puede estar presente en la sangre en grandes cantidades, no
resulta sorprendente que la mayora de los componentes que se producen a partir de sta
(plasma congelado, paquetes de eritrocitos, factores VIII y IX y albmina), puedan ser
infecciosos.
En los ltimos aos se han desarrollado vacunas contra el virus de la Hepatitis B, las
cuales actualmente son obligatorias para personal que labora en Instituciones de Salud y
para todas aquellas personas que manejen productos y fluidos humanos, en especial
sangre.
Papilomavirus humanos. Los papilomavirus humanos (HPV) constituyen un grupo de
virus con un tropismo estricto por clulas epiteliales, los cuales causan una gran
variedad de proliferaciones cutneas (verrugas de las plantas de los pies, comunes,
planas o juveniles), as como lesiones escamosas de las mucosas, en particular las de las
regiones ano-genitales, orales y de la laringe. Las infecciones persistentes con algunos
tipos de HPV que infectan principalmente las mucosas genitales y, en particular la zona
de transformacin del cuello uterino, constituyen un riesgo elevado para desarrollar
lesiones que progresen hasta carcinomas. Entre ellos, el HPV 16 representa un tipo de
virus particularmente "malo", ya que se asocia con un elevado porcentaje de todos los
tumores del cuello uterino, cerca del 50% de estos tumores contiene secuencias de este
tipo (HPV16). Otros tipos asociados tradicionalmente con el desarrollo de cncer del
cuello uterino y denominados tipos de "alto riesgo", lo constituyen los HPV 18, 31, 33,
35, 45, y 58, entre otros.
A la fecha se conocen unos 200 tipos distintos de HPV, de los cuales aproximadamente
la mitad ha sido clasificada, y se les ha asignado un nmero. Un nmero significativo de
estos genotipos ha sido aislado de una enfermedad hereditaria rara, la epidermodisplasia
verruciforme (EV), la cual predispone a los pacientes que la padecen ,a las infecciones
por estos tipos particulares de HPV. Los carcinomas que se originan de los papilomas
cutneos expuestos al sol, de pacientes con EV, en general contienen DNA del HPV tipo
5 y ocasionalmente de otros tipos como el 8 y el 20.

Las evidencias que involucran las infecciones persistentes de algunos tipos de HPV con
el desarrollo de cncer en humanos son numerosas y entre ellas tenemos; 1) En
prcticamente la totalidad de los tumores del cuello uterino (99.7%) se encuentran
secuencias del DNA viral, 2) la mayora de las ocasiones el genoma viral se encuentra
integrado al genoma celular, con la prdida especfica de una regin viral (E2) y 3) la
gran mayora, si no todos los tumores del cuello uterino y lneas celulares derivadas de
ellos expresan transcritos especficos de la regin E6 y E7.
Los genes E6 y E7 de los HPV de "alto riesgo" han mostrado ser oncogenes capaces de
inmortalizar queratinocitos humanos, entre otras clulas, luego de su introduccin en
ellas por transfeccin. Los cultivos "organotpicos" de estas clulas inmortalizadas
semejan mucho las neoplasias intraepiteliales que se observan en el cuello uterino y si
bien no son capaces de formar tumores en ratones inmunodeficientes, su cultivo
prolongado in vitro permite la aparicin de clonas capaces de hacerlo. Esto muestra que
las infecciones con los HPV de "alto riesgo" pueden inducir la aparicin de tumores, si
se permite un nmero suficiente de divisiones y generaciones celulares que permitan la
aparicin cambios espontneos adicionales o inducidos por el virus.
Los productos de los oncogenes E6 y E7 de los HPV de "alto riesgo" interaccionan con
un nmero significativo de protenas celulares, entre las cuales se encuentran p53 y
pRb, principalmente. Las interacciones de E6 con p53 y E7 con pRb, resultan en su
inactivacin y degradacin, lo cual contribuye de manera significativa a incrementar la
inestabilidad genmica de las clulas que los expresan y a una prdida de sus controles
sobre la replicacin y el ciclo celular. Si bien es clara la contribucin que estos
oncogene tienen en el desarrollo del cncer, es claro tambin que se requieren de otras
lateraciones a nivel celular para que se desarrollen los tumores.
Virus de Epstein-Barr. Las infecciones con el virus de Epstein-Barr (EBV) han sido
asociadas con al menos cuatro tipos diferentes de tumores humanos malignos, en
especial con la forma Africana de linfoma de Burkitt y el cncer naso-faringeo, pero
tambin con linfomas de clulas B en individuos cuyo sistema inmune se encuentra
comprometido despus de transplantes o por SIDA. Tambin se ha propuesto que las
infecciones con EBV contribuyen al desarrollo de linfomas de Hodgkin, donde se
presenta una forma clonal del DNA viral en cerca del 40% de los pacientes positivos a
clulas Reed-Sternberg.
El EBV pertenece al grupo de los Herpesvirus pues presenta todas las caractersticas
morfolgicas de los dems miembros del grupo. Los viriones tienen alrededor de 180 200 nm de dimetro y las partculas infecciosas consisten de tres componentes bsicos;
un componente central en forma de dona, llamado nucleide, una cpside de forma
icosahdrica y una envoltura exterior. El componente central contienen el genoma viral,
una molcula de DNA de doble cadena de aproximadamente 100 x 106 daltones.
Las infecciones por EBV en el hombre se inician en general por la orofaringe, donde el
virus presumiblemente infecta linfocitos B que aparentemente tienen receptores
especficos para el virus, pero son medianamente permisivos a la infeccin. Luego de la
infeccin inicial, el virus se disemina posiblemente por viremia, o por la circulacin de
linfocitos B infectados. Sabemos que la infeccin de linfocitos B con EBV lleva una
rpida transformacin linfoblstica, acompaada de la expresin de marcadores de
superficie e inmortalizacin de estas clulas en cultivo. Si bien los genes transformantes

del EBV no han sido identificados con toda certeza, las protenas EBNA-1 y EBNA-2,
junto con protena latente de membrana (LMP) son candidatos de consideracin.
Si bien todava no se entiende con toda precisin la patognesis de ninguno de los
tumores asociados con las infecciones por EBV, , este virus se constituye como el
primer virus que contribuye al desarrollo de importantes enfermedades proliferativas de
los humanos.
Poliomavirus humanos. Los poliomavirus pertenecen a una familia emparentada con
los papilomavirus, de hecho hasta hace muy poco se consideraban un gnero
perteneciente a la misma familia, los Papovaviridae. Actualmente se sabe que forman
una familia en si mismos, con virus pequeos (38 a 43 nm de dimetro), que presentan
una cpside con una estructura icosahdrica., formada por 72 capsmeros. La cpside
contiene una molcula circular, de DNA de doble cadena, de alrededor de 5000 pares de
bases.
La existencia de poliomavirus humanos fue sugerida desde 1965, cuando se observaron
partculas parecidas a las de poliomavirus, en cortes de cerebro de pacientes con una
enfermedad desmielinizante progresiva, llamada leucoencefalopata multifocal (PML).
Despus de seis aos de esfuerzos intensos, fue posible aislar el virus JC (JCV)de tejido
humano con PML y el virus BK (BKV) de la orina de un receptor de un transplante
renal.
Actualmente, los virus JC y BK constituyen miembros representativos de los
poliomavirus, y en el caso de BKV, ocurren de manera generalizada en el mundo, a
excepcin de algunas poblaciones humanas aisladas.
Algunas de las caractersticas generales de estos virus incluyen las siguientes:
a. La replicacin del genoma circular es bi-direccional y se inicia en un solo punto
del genoma (el origen de replicacin, aproximadamente localizado a 0.67
unidades del mapa.
b. Presenta dos etapas principales de expresin del genoma; la transcripcin
temprana ocurre en una direccin y la tarda en la opuesta, por lo cual se utilizan
ambas cadenas del DNA.
La replicacin de los poliomavirus en clulas permisivas puede ser detectada mediante
los efectos citopaticos que producen, la formacin de placas de lsis, la identificacin de
partculas virales al microscopio electrnico, la deteccin de antgenos virales en las
clulas, o mediante la hemaglutinacin de los eritrocitos.
Los poliomavirus humanos, al igual que los dems poliomaviurs, tienen la capacidad
para transformar la morfologa y algunas caractersticas de crecimiento de ciertas
clulas in vitro. En la actualidad, sabemos que el genoma de estos virus contiene
oncogenes, que de manera similar a los de los retrovirus, son capaces de alterar los
controles que regulan la divisin y el ciclo celular. Algunos de los mecanismos que
permiten a los antgenos T (grande, mediano y pequeos) de poliomavirus, transformar
clulas en cultivo se conocen con detalle en la actualidad e involucran la interaccin con
un nmero elevado de protenas celulares, cuya funcin se ve alterada como
consecuencia de esta interaccin.

Adenovirus humanos. Estos virus son responsables de una gran variedad de

manifestaciones clnicas, que van desde enfermedades respiratorias de la infancia, hasta
grandes brotes de neumonitis en cadetes militares. Los adenovirus fueron descubiertos
de manera simultanea por dos grupos de investigadores que buscaban agentes
etiolgicos de la gripe y las enfermedades respiratorias moderadas en la dcada de los
aos 50.
Las partculas virales miden alrededor de 60 a 90 nm de dimetro y estn formadas por
cpsides icosahdricas, cada una compuesta por 252 capsmeros. Los 12 caspsmeros
que forman los vrtices se llaman pentones, debido a que cada uno de ellos est rodeado
precisamente de cinco subunidades vecinas. Cada pentn tiene una fibra, cuyo tamao
vara de acuerdo al tipo viral. Los capsmeros que no estn en los vrtices se llaman
hexones, debido a que son seis los otros capsmeros que los rodean.
El genoma viral est constituido por una molcula lineal de DNA de doble cadena, de
aproximadamente 35,000 pares de bases, asociada con varias protenas que ayudan a
mantener su integridad. El genoma consiste de regiones tempranas y tardas, en la
primera de ellas estn contenidos los genes E1A y E1B, cuyos productos interactuan con
e inactivan las funciones de las protenas pRb y p53, respectivamente
Los adenovirus presentan algunas propiedades interesantes; permanecen infectivos por
varias semanas a 4oC y, por meses a -25oC. Debido a que carecen de envoltura, son
resistentes a los solventes de lpidos. Estos virus pueden propagarse de manera simple
en cultivos de lneas humanas en cultivo, como HeLa, KB y Hep-2.
La clasificacin de los adenovirus se realiza tradicionalmente en base a sus propiedades
antignicas, que permiten separarlos en diferentes serotipos y agruparlos en funcin de
diversas caractersticas, como la capacidad para aglutinar eritrocitos.
Conclusiones. Los virus contribuyen al desarrollo de tumores mediante una serie de
mecanismos variados, que van desde la estimulacin de la proliferacin celular, la
introduccin de elementos genticos capaces de diversos controles celulares vitales,
hasta la induccin viral de un estado de supresin inmune que permite la aparicin de
tumores, que no estn ligados directamente al virus supresor.
Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia adquirida (HIV) tienen un
riesgo incrementado para desarrollar ciertos tipos de tumores, en particular Sarcomas de
Kaposi y linfomas de clulas B, pero tambin cncer crvico uterino las mujeres. Estos
tumores se desarrollan con mayor frecuencia, aparentemente por el estado de supresin
inmune causada por estos virus. Si bien los ratones transgnicos que expresan el gen tat
desarrollan tumores similares a sarcomas de Kaposi, no se ha documentado hasta ahora
la presencia regular de ese gen en los tumores humanos.
Por otro lado, si bien los virus Herpes simplex (HSV) han sido incriminados como
participes en el desarrollo de algunos tumores en humanos, en especial los de las
regiones anogenitales y orales, principalmente basados en estudios seroepidemiolgicos y de transformacin in vitro de clulas murinas, diversos estudios
recientes han fracasado al tratar de aportar evidencia slidas de su participacin en el
desarrollo de tumores en humanos.

Si bien existen evidencias slidas de que algunos miembros de al menos tres grupo de
virus (poliomavirus como BKV y JCV y adenovirus -particularmente los tipos 12 y 18y los cuales se incluyen en este trabajo) junto con poxivirus, (como el molluscum
contagioso), provocan cambios asociados con la transformacin maligna de las clulas,
ninguno de ellos ha mostrado hasta ahora una asociacin consistente con algn tipo de
tumor en humanos.
Finalmente, en el caso de los humanos es claro que las infecciones ocasionadas por
algunos de los virus mencionados en esta seccin no son suficientes per se para inducir
la formacin de tumores. En general, el hecho que se requieran largos periodos de
latencia entre la infeccin primaria y el desarrollo del tumor y en algunos casos la
necesidad de una interaccin especfica con algunos factores fsicos o qumicos,
sugieren la necesidad de modificaciones adicionales para el desarrollo del tumor. Sin
embargo, debido a que los tumores ligados a infecciones virales constituyen el 15% de
todos los tumores humanos, estos virus se convierten en el segundo factor de riesgo para
desarrollar cncer entre los humanos, solo precedido por el consumo de tabaco.