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Espectro antibacteriano.

El espectro antibacteriano del trimetoprim


es semejante al del sulfametoxazol, aunque el primero tiene
una potencia de 20 a 100 veces mayor que el segundo. Casi todos
los microorganismos gramnegativos y grampositivos son sensibles al
trimetoprim, pero puede surgir resistencia si se utiliza cada uno en
forma independiente. Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis
y enterococos suelen ser resistentes. Se advierte una variacin notable
en la sensibilidad de Enterobacteriaceae al trimetoprim en diversos
sitios geogrfi cos por la aparicin amplia de resistencia mediada por
plsmidos y transposones.
Efi cacia antimicrobiana de la combinacin de trimetoprimsulfametoxazol.
Chlamydia diphtheriae y N. meningitidis son sensibles
al trimetoprim-sulfametoxazol. Aunque casi todas las cepas de S.
pneumoniae son sensibles, se ha dado un incremento inquietante en el
nmero de casos de resistencia (vase ms adelante en el presente captulo).
Se sabe que de 50 a 95% de las cepas de Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis, S. pyogenes, el grupo viridans de estreptococos,
E. coli, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri,
especies de Enterobacter, Salmonella, Shigella, Pseudomonas pseudomallei,
Serratia y especies de Alcaligenes son inhibidas por el frmaco.
Tambin muestran sensibilidad especies de Klebsiella, Brucella abortus,
Pasteurella haemolytica, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica
y Nocardia asteroides. Las cepas de Staphylococcus aureus
resistentes a meticilina a pesar de que tambin lo son al trimetoprim o
al sulfametoxazol por separado, pueden ser sensibles a ambos en combinacin.
La interaccin sinrgica entre los componentes del preparado
se advierte incluso en caso de microorganismos resistentes a una sulfonamida
o con resistencia a ella y resistencia moderada al trimetoprim.
Sin embargo, se produce un grado mximo de sinergismo cuando los
microorganismos son sensibles a ambos componentes. La actividad de
trimetoprim-sulfametoxazol in vitro depende del medio en el cual se
valora; por ejemplo, concentraciones bajas de timidina anulan casi por
completo la actividad antibacteriana.
Mecanismo de accin. La actividad antimicrobiana de la combinacin
de trimetoprim-sulfametoxazol se debe a su accin en dos fases de la va
enzimtica en la sntesis del cido tetrahidroflico. La sulfonamida inhibe
la incorporacin de PABA en el cido flico y el trimetoprim evita
la reduccin del dihidrofolato a tetrahidrofolato (fi g. 43-2). Esta ltima
es la forma de folato esencial para las reacciones de transferencia de un
solo carbono, por ejemplo, la sntesis de timidilato a partir de desoxiuridilato.
La toxicidad selectiva contra los microorganismos se logra de
dos maneras. Las clulas de mamfero utilizan folatos preformados que
obtienen de alimentos pero no los sintetizan. An ms, el trimetoprim
es un bloqueador altamente selectivo de la reductasa de dihidrofolato de
microorganismos inferiores, y se necesita 100 000 veces ms frmaco

para inhibir la reductasa humana respecto a la necesaria para inhibir la


bacteriana. La situacin mencionada tiene vital importancia porque la
funcin enzimtica es crucial para todas las especies.
La interaccin sinrgica entre la sulfonamida y el trimetoprim
es predecible con base en sus mecanismos de accin respectivos. Se
advierte una proporcin ptima de las concentraciones de ambos, en
cuanto a sinergismo, y es igual a la proporcin de las concentraciones
inhibidoras mnimas de cada uno por separado. Si bien la razn anterior
vara segn la bacteria, la ms efi caz para el mximo nmero de
microorganismos
es de 20 partes de sulfametoxazol por una de trimetoprim.
De este modo, la combinacin se prepara para alcanzar una concentracin
in vivo de sulfametoxazol 20 veces mayor que la de trimetoprim.
Son importantes las propiedades farmacocinticas de la sulfonamida escogida
para combinar con trimetoprim porque se busca una constancia
relativa de las cifras de ambos compuestos en el cuerpo.
Resistencia bacteriana. La resistencia bacteriana al trimetoprim-sulfametoxazol
es un problema que est aumentando pronto, aunque es
menor en relacin con uno u otro de los frmacos solos. La resistencia
suele deberse a la adquisicin de un plsmido que codifi ca una reductasa
de dihidrofolato alterada. La aparicin de resistencia es un problema
para el tratamiento de muchas infecciones bacterianas. En una encuesta
de nios con otitis media en Memphis, Tennessee, 29% de los aislados
fueron resistentes a penicilina y 25% de stos tambin lo fue a trimetoprimsulfametoxazol (Centers for Disease Control and Prevention,
1994a). En otro estudio, cerca de 50% de los aislados de Shigella sonnei
provenientes de los Pases Bajos fue resistente (Voogd et al., 1992). El
surgimiento de S. aureus y Enterobacteriaceae resistentes a trimetoprimsulfametoxazol es un problema especial en enfermos de SIDA que
reciben el frmaco para profi laxia de neumona por Pneumocystis jiroveci
(antes Pneumocystis carinii) (Martin et al., 1999).
Absorcin, distribucin y excrecin. Los perfi les farmacocinticos
del sulfametoxazol y del trimetoprim estn estrechamente
relacionados (aunque no de manera perfecta) para
alcanzar una proporcin constante de 20:1 en sus concentraciones
en sangre y tejido. La proporcin en sangre suele
exceder de 20:1 y la que se halla en tejidos suele ser menor.
Despus de una sola dosis oral de la combinacin, el trimetoprim
se absorbe con mayor rapidez que el sulfametoxazol. La
administracin concomitante de ambos al parecer torna lenta
la absorcin del sulfametoxazol. Por lo comn, en cuestin
de 2 h se alcanzan cifras mximas de trimetoprim en sangre
en casi todos los enfermos, en tanto que las de sulfametoxazol
se logran unas 4 h despus de una sola dosis oral. Las
vidas son de alrededor de 11 y 10 h, respectivamente.
Cuando se administran 800 mg de sulfametoxazol con 160

mg de trimetoprim (la proporcin habitual de 5:1) dos veces


al da, las concentraciones mximas de ambos en plasma son
de 40 y 2 g/ml, que son las ptimas. Las cifras mximas resultan
semejantes (46 y 3.4 g/ml) despus de goteo intravenoso
de 800 mg de sulfametoxazol y 160 mg de trimetoprim
en un lapso de una hora.
El trimetoprim se distribuye y concentra rpidamente en
tejidos y, en promedio, 40% queda ligado a protenas plasmticas
en presencia de sulfametoxazol. El volumen de distribucin
del primero es casi nueve veces mayor que el del
segundo. El frmaco penetra fcilmente en lquido cefalorraqudeo
y esputo; en bilis tambin se identifi can concentraciones
grandes de cada componente. En promedio, 65% del
sulfametoxazol est ligado a protenas plasmticas.
Alrededor de 60% del trimetoprim y 25 a 50% del sulfametoxazol
administrados se excretan por la orina en cuestin
de 24 h. Se ha observado que 66% de la sulfonamida no est
conjugada. Tambin se excretan metabolitos del trimetoprim.
Las velocidades de excrecin y las concentraciones de ambos
compuestos en orina disminuyen en grado relevante en personas
con uremia.
Aplicaciones teraputicas. Infecciones de vas urinarias. El tratamiento
de infecciones no complicadas de las vas urinarias inferiores
a base de trimetoprim-sulfametoxazol suele ser muy efi caz contra bacterias
sensibles. El preparado produce un mejor efecto teraputico que
uno u otro de sus componentes por separado cuando los microorganismos
infectantes pertenecen a la familia Enterobacteriaceae. Una sola
dosis (320 mg de trimetoprim y 1 600 mg de sulfametoxazol en adultos)
ha sido efi caz en algunos casos de infecciones agudas no complicadas
de vas urinarias, pero tal vez se necesita un mnimo de tres das de
administracin para lograr efi cacia (Zinner y Mayer, 2000; Stamm y
Hooton, 1993).
La combinacin al parecer muestra efi cacia especial en infecciones
crnicas y recurrentes de vas urinarias. Quiz resulten efi caces dosis
pequeas (200 mg de sulfametoxazol y 40 mg de trimetoprim diariamente,
o dos a cuatro veces dichas dosis, una o dos veces por semana)
para disminuir el nmero de infecciones recurrentes en las vas urinarias
en adultos. El efecto anterior tal vez dependa de concentraciones teraputicas
de trimetoprim en secreciones vaginales. Es posible eliminar a
Enterobacteriaceae que rodean al orifi cio uretral o disminuir su nmero
en grado extraordinario, y con ello aminorar la probabilidad de una reinfeccin
ascendente. Tambin se han observado niveles teraputicos de
trimetoprim en las secreciones prostticas y la combinacin con sulfametoxazol
resulta efi caz para combatir la prostatitis bacteriana.
Infecciones bacterianas de vas respiratorias. El trimetoprim-sulfametoxazol
resulta efi caz en exacerbaciones agudas de bronquitis crnica.
La administracin de 800 a 1 200 mg de sulfametoxazol en combinacin

con 160 a 240 mg de trimetoprim, dos veces al da, parece ser


efi caz para disminuir fi ebre, purulencia, volumen de esputo y fl emas, as
como la cuantifi cacin bacteriana en stos. El trimetoprim-sulfametoxazol
no debe utilizarse para tratar la faringitis por estreptococos porque
no los erradica, pero muestra efi cacia contra la otitis media aguda en nios
y contra la sinusitis aguda de maxilar superior en adultos, causadas
por cepas sensibles de H. infl uenzae y S. pneumoniae.
Infecciones de tubo digestivo. La combinacin que se seal puede
administrarse en lugar de la fl uoroquinolona para combatir la shigelosis,
dado que muchas cepas del agente causal son resistentes a la ampicilina;
sin embargo, se ha vuelto cada vez ms frecuente la resistencia al
trimetoprim-sulfametoxazol. Tambin es un frmaco de segunda eleccin
(los medicamentos preferentes son ceftriaxona o una fl uoroquinolona)
contra la tifoidea, pero la resistencia se ha vuelto un problema
creciente. En adultos, el trimetoprim-sulfametoxazol parece ser efi caz
en dosis de 800 mg del segundo, y de 160 mg del primero cada 12 h,
durante 15 das.
La combinacin mencionada parece ser efi caz en el tratamiento
de portadores de cepas sensibles de Salmonella typhi y otras especies de
Salmonella. Un plan posolgico propuesto consiste en 800 mg de sulfametoxazol
y 160 mg de trimetoprim dos veces al da, durante tres
meses; sin embargo, hay datos de su inefi cacia. La vesiculopata crnica
puede acompaarse de una alta incidencia de imposibilidad de eliminar
el estado de portador. La diarrea aguda por cepas sensibles de E. coli
enteropatgena puede evitarse o tratarse con la combinacin de los dos
frmacos o el trimetoprim solo (Hill y Pearson, 1988). Sin embargo,
la antibioticoterapia (con trimetoprim-sulfametoxazol o con cefalosporina)
de la enfermedad diarreica debida a E. coli O157:H7 enterohemorrgica
puede aumentar el riesgo de sndrome hemoltico-urmico,
quiz al incrementar la liberacin de toxinas de Shiga por las bacterias
(Wong et al., 2000).
Infeccin por Pneumocystis jiroveci. La combinacin de dosis altas
de los dos frmacos (trimetoprim, 15 mg/kg/da y sulfametoxazol,
100 mg/kg/da en tres o cuatro dosis) resulta efi caz contra la infeccin
grave por el microorganismo mencionado en sujetos con sndrome de
inmunodefi ciencia adquirida (Thomas y Limper, 2004). La combinacin
quiz sea equivalente a la pentamidina en el tratamiento de dicho
cuadro. Desde el comienzo de la teraputica contra Pneumocystis, hay
que administrar glucocorticoides como frmaco coadyuvante en individuos
con PO2, menor de 70 mmHg o un gradiente alveoloarterial mayor
de 35 mmHg (Lane et al., 1994). Sin embargo, la incidencia de efectos
adversos es grande con tales regmenes (Sattler y Remington, 1981;
Lane et al., 1994). Se ha utilizado con buenos resultados en individuos
con SIDA y neumona menos grave (PO2 mayor de 60 mmHg) (Medina
et al., 1990) una dosis oral menor, como la combinacin de 800 mg de
sulfametoxazol y 160 mg de trimetoprim, dos veces al da. La profi laxia

con los dos frmacos a las dosis mencionadas, una vez al da o tres veces
por semana, evita la neumona causada por dicho microorganismo en
los enfermos con el sndrome referido (Schneider et al., 1992; Gallant
et al., 1994). Las reacciones adversas son menos frecuentes con dosis
profi lcticas menores de la combinacin que se estudia. Los problemas
ms comunes son erupciones, fi ebre, leucopenia y hepatitis.
Profi laxia en enfermos neutropnicos. Varios estudios han mostrado
la efi cacia de la teraputica de dosis bajas a base de 150 mg/m2 de
superfi cie corporal de trimetoprim y 750 mg/m2 de superfi cie corporal
de sulfametoxazol en la profi laxia de la infeccin por P. jiroveci (vase
Hughes et al., 1977). Se observ adems proteccin notable contra la
sepsis por bacterias gramnegativas al usar la combinacin (800 mg de
sulfametoxazol ms 160 mg de trimetoprim) dos veces al da, en individuos
fuertemente neutropnicos. La aparicin de bacterias resistentes
puede limitar el uso de la mezcla como profi lctico en la proporcin
mencionada (Gualtieri et al., 1983).
Infecciones diversas. Las nocardiosis han sido tratadas con buenos
resultados mediante la combinacin mencionada, pero se ha sabido de
fracasos. Se considera que el tratamiento ms indicado en la brucelosis
es la combinacin de doxiciclina y estreptomicina o gentamicina,
pero trimetoprim-sulfametoxazol puede ser un sustitutivo efi caz de la
combinacin con doxiciclina. El trimetoprim-sulfametoxazol tambin
se ha utilizado con buenos resultados en el tratamiento de enfermedad
de Whipple, infeccin por Stenotrophomonas maltophilia, y los parsitos
intestinales Cyclospora e Isospora. La granulomatosis de Wegener
puede mostrar respuesta, dependiendo de la etapa de la enfermedad.
Tambin se ha usado trimetoprim-sulfametoxazol contra cepas de S. aureus
resistentes a meticilina.
Efectos adversos. No hay datos de que la administracin
de trimetoprim-sulfametoxazol en las dosis recomendadas
induzca defi ciencia de folato en personas normales. No obstante,
es relativamente pequeo el margen entre la toxicidad
para las bacterias y la correspondiente a seres humanos cuando
las clulas del paciente muestran defi ciencia de folato.
En tales casos, la combinacin mencionada puede causar o
desencadenar megaloblastosis, leucopenia o trombocitopenia.
En el uso diario, la combinacin parece ser poco txica.
Cerca de 75% de los efectos adversos se manifi estan en la
piel. Sin embargo, se ha sealado que trimetoprim-sulfametoxazol
causa incluso tres veces ms reacciones dermatolgicas
que el sulfi soxazol solo (5.9 en comparacin con 1.7%)
(Arndt y Jick, 1976). La dermatitis exfoliativa, el sndrome
de Stevens-Johnson y la necrlisis epidrmica txica (sndrome
de Lyell) son infrecuentes y afectan ms bien a personas
de edad avanzada. La nusea y el vmito son las reacciones
gastrointestinales ms frecuentes y la diarrea es infrecuente.
La glositis y estomatitis son relativamente comunes. A veces

surge ictericia leve y transitoria y al parecer posee las caractersticas


histolgicas de la hepatitis colestsica alrgica.
Las reacciones del sistema nervioso central (SNC) consisten
en cefalalgia, depresin y alucinaciones que se sabe son
producidas por sulfonamidas. Las reacciones hematolgicas,
adems de las mencionadas, incluyen varios tipos de anemia
(aplsica, hemoltica y macroctica); trastornos de la coagulacin,
granulocitopenia, agranulocitosis, prpura, prpura
de Henoch-Schnlein y sulfahemoglobinemia. Puede haber
perturbacin permanente de la funcin renal con el uso de
trimetoprim-sulfametoxazol en personas con nefropata, y en
individuos con funcin renal normal se ha observado una disminucin
reversible en la depuracin de creatinina.
Los enfermos de SIDA a menudo manifi estan hipersensibilidad
al recibir trimetoprim-sulfametoxazol (Gordin et
al., 1984). Estas reacciones adversas comprenden exantema,
neutropenia, sndrome de Stevens-Johnson, sndrome de
Sweet e infi ltrados pulmonares. Es posible continuar el tratamiento
por medio de desensibilizacin por va oral rpida
(Gluckstein y Ruskin, 1995).