PAPEL

DEL TEJIDO ADIPOSO BLANCO,

MARRN Y PERIVASCULAR EN LAS
COMPLICACIONES VASCULARES ASOCIADAS A
LA OBESIDAD
Manuel Romn Benito de las Heras

Introduccin
La obesidad es una enfermedad crnica de origen multifactorial que ha
aumentado de forma considerable en los pases desarrollados en las ltimas
dcadas, siendo en la actualidad una epidemia mundial. La Organizacin Mundial
de la Salud (OMS) considera obesos a aquellas personas que tengan un ndice de
masa corporal (IMC) superior a 30 kg/m2 y ha estimado que en el 2015 habr 2300
millones de adultos con sobrepeso y 700 millones de obesos. Adems est
aumentando de forma preocupante la obesidad infantil y as en 2010, alrededor de
40 millones de nios menores de cinco aos tenan sobrepeso. La obesidad se ha
convertido en un problema de salud pblica no slo por el aumento de la
estigmatizacin social, el problema econmico que supone o el fallo en la calidad
de vida, sino tambin por el riesgo asociado que presentan dichos pacientes a
desarrollar otras patologas como la diabetes tipo 2, dislipidemias, hgado graso,
aterosclerosis,

enfermedad

cardiovascular,

enfermedad

de

Alzheimer,

enfermedades seas y con frecuencia algunos tipos de cnceres especialmente

digestivos. Esto ocurre, al menos en parte, como resultado de la resistencia a la
insulina inducida por la obesidad y el hecho de que el tejido adiposo no slo sirve
como reservorio de energa sino como un rgano endocrino secretor de hormonas,
citoquinas y protenas que afectan a la funcionalidad de las clulas y tejidos a lo
largo de todo el organismo.

Papel del tejido adiposo blanco, marrn y perivascular...|301

La obesidad se acompaa de un riesgo cardiovascular elevado por la

coexistencia de otros factores de riesgo, particularmente dislipemia, hipertensin,
insulinorresistencia y diabetes. De hecho, estos factores de riesgo estn
ntimamente ligados a un exceso de tejido adiposo, y ms especficamente a una
particular distribucin corporal del mismo. Esta forma de distribucin de la grasa
en el obeso s est claramente relacionada de manera independiente con la
morbimortalidad cardiovascular a travs de un sndrome metablico aterognico.
ste es el motivo por el que adquiere especial trascendencia clnica la medida, no
slo de la cuanta total de la grasa corporal, sino de su distribucin, habida cuenta
que tal distribucin tiene ms impacto en el riesgo cardiovascular que la obesidad
por s misma.
Una de las alteraciones metablicas ms deletreas de la obesidad es la
dislipemia que con frecuencia la acompaa y resulta altamente aterognica. Su
patrn fenotpico habitual es la hipertrigliceridemia preprandial, la hiperlipidemia
no HDL postprandial, el aumento real en la produccin de partculas densas y
pequeas de LDL, as como la baja produccin de colesterol HDL.
En mamferos, el tejido adiposo est compuesto al menos por dos tipos muy
distintas de grasas como son el tejido adiposo blanco (TAB) y el tejido adiposo
marrn o pardo (TAM) que presentan diferencias en cuanto a su morfologa,
distribucin, genes y funcin. El tejido adiposo blanco es el principal reservorio de
energa y libera un gran nmero de hormonas y citoquinas que modulan el
metabolismo del organismo y la resistencia a la insulina. El desarrollo de la
obesidad no slo depende del balance entre la ingesta y el gasto energtico sino
tambin del balance entre el tejido adiposo blanco, como principal reservorio
energtico, y el tejido adiposo marrn, especializado en el gasto energtico en
forma de termognesis a travs de la protena mitocondrial desacoplante 1 (UCP-
1). Adems el TAM podra afectar al metabolismo del organismo y alterar la
sensibilidad a la insulina al igual que modificar la susceptibilidad a desarrollar
obesidad.

302|Manuel
Benito

Tejido adiposo blanco

Morfologa y distribucin del tejido adiposo blanco. Implicacin en el
riesgo cardiovascular
El adipocito del TAB tiene una forma variable, aunque clsicamente es
esfrica de tamao entre 25-200 m. Adems, tiene un ncleo perifrico y plano y
un citoplasma delgado que contiene una nica gota lipdica grande que ocupa el
90% del volumen. Presenta escasas mitocondrias y un pequeo retculo
endoplasmtico liso y rugoso. TAB se compone de los adipocitos que se mantienen
unidos por un tejido conectivo laxo que est adecuadamente vascularizado e
inervado. Adems de los adipocitos, TAB contiene macrfagos, leucocitos,
fibroblastos, adipocitos, las clulas progenitoras y clulas endoteliales. La
presencia de los fibroblastos, los macrfagos, y otros leucocitos, junto con los
adipocitos, da cuenta de la gran variedad de protenas que son secretadas por TAB
bajo condiciones variables.
El tejido adiposo blanco est distribuido a lo largo de todo el organismo y
tiene diferentes compartimentos que varan en cuanto al tamao celular del
adipocito a la actividad metablica y a su papel potencial en la resistencia a la
insulina y otras complicaciones vasculares asociadas a la obesidad. En humanos,
se diferencian dos depsitos principales de tejido adiposo blanco: el depsito
subcutneo correspondiente al tejido adiposo que se localiza bajo la piel, y el
depsito visceral. Hay dos tipos de tejido adiposo visceral: el mesentrico y el
omental. El primero se encuentra envolviendo al intestino, el segundo se extiende
desde la parte inferior del estmago, recubriendo el abdomen y es el que
normalmente se emplea en el estudio de la grasa visceral. Hace tiempo que se sabe
que el tejido adiposo visceral y el subcutneo presentan numerosas diferencias
anatmicas, celulares y moleculares; por ejemplo, la irrigacin de ambos tejidos es
diferente, y los niveles de RNA mensajero (mRNA) de leptina en el tejido adiposo
subcutneo estn incrementados respecto del visceral. Estos tejidos tambin son
diferentes en cuanto a la capacidad de movilizacin de cidos grasos, la grasa
omental es ms sensible a los efectos lipolticos de las catecolaminas y menos
sensible a los efectos antilipolticos de la insulina; por tanto, este tejido tiene una

Papel del tejido adiposo blanco, marrn y perivascular...|303

mayor capacidad de movilizacin de cidos grasos que el depsito subcutneo.

Adicionalmente hay descritas numerosas diferencias entre el tejido adiposo
visceral y subcutneo referentes a la secrecin de adipoquinas. En este sentido,
una obesidad perifrica se caracteriza por una acumulacin de tejido adiposo
subcutneo y es ms frecuente en mujeres. Este tipo de obesidad no se ha asociado
a un mayor riesgo de sufrir patologas asociadas. Sin embargo, la obesidad central
o abdominal es ms frecuente en hombres y consiste en una acumulacin de tejido
adiposo visceral. Este tipo de obesidad se ha asociado, mediante estudios
epidemiolgicos, con un mayor riesgo de sufrir enfermedades tales como
resistencia a la insulina, diabetes de tipo II e hipertensin, aumentando
considerablemente el riesgo cardiovascular.

El tejido adiposo blanco como reservorio de energa

En primer lugar, el tejido adiposo blanco es un rgano que constituye el
mayor reservorio energtico del organismo. La energa es almacenada en los
adipocitos en forma de triglicridos. La principal fuente de triglicridos procede de
los quilomicrones y las protenas de muy baja densidad (VLDL) circulantes. En los
humanos, el almacenamiento de los cidos grasos en el tejido adiposo depende
prcticamente de la liberacin de los mismos desde las lipoprotenas por accin de
la lipoprotena lipasa (LPL). Tal es el protagonismo de esta enzima en el
metabolismo lipdico, que se describe una accin proaterognica de la LPL,
expresada por el macrfago, y una accin antiaterognica de la LPL, expresada en
el tejido adiposo y msculo. Por tanto, esta enzima estara implicada en las
alteraciones lipdicas de la obesidad. Su actividad aumenta en el perodo
pospandrial y se inhibe en el ayuno y est incrementada en el tejido adiposo tanto
de humanos como de animales de experimentacin obesos. Sin embargo, la
capacidad de respuesta de la LPL a la insulina y a la alimentacin en pacientes
obesos est disminuida.
Otro de los procesos metablicos que se producen en el tejido adiposo es la
liplisis, donde los triglicridos almacenados en el tejido adiposo son hidrolizados
a cidos grasos y glicerol. El paso limitante de la liplisis est controlado por la
lipasa sensible a hormonas (HSL). Dicha hormona presenta una intensa regulacin.
As, la activacin de los receptores adrenrgicos produce un aumento de los

304|Manuel
Benito

niveles intracelulares de AMPc y estimula la fosforilacin activadora (P-Ser 552),

catalizada por la protena quinasa activada por AMPc (PKA) de la HSL. Sin
embargo, la activacin de los receptores 2 adrenrgicos, favorece la reduccin de
los niveles intracelulares de AMPc, produciendo una menor activacin de PKA y
por tanto, de HSL. As, las catecolaminas tienen un efecto dual sobre la liplisis, y
su efecto neto depende del balance entre los receptores 2 y adrenrgicos.
Otra de las hormonas inhibidoras de la liplisis, es la insulina, que induce la
activacin de PI3K y de la fosfodiesterasa III, que a su vez produce la inactivacin
de AMPc. En adipocitos de pacientes obesos, la liplisis basal est aumentada y
falla la liplisis estimulada por catecolamina adems de existir un descenso en la
expresin de HSL. Se ha descrito que alteraciones en la liplisis inducidas por
catecolaminas puede tener un papel importante en el desarrollo de la obesidad en
humanos, as como sus complicaciones metablicas y vasculares asociadas. La
capacidad lipoltica parece tener un componente hereditario, aunque tambin
puede verse afectada por el propio sobrepeso y por el grado de actividad fsica.
Asimismo, se ha descrito defectos de la HSL en familias de obesos y polimorfismos
de los genes para HSL y para los receptores adrenrgicos 2 y 3 en asociacin a la
obesidad humana. Los adipocitos de pacientes obesos se caracterizan por
presentar niveles altos de receptores adrenrgicos 2 y un ratio elevado de
receptores adrenrgicos 2/. Adems, en modelos animales se ha demostrado
una correlacin positiva entre el grado de obesidad y el ratio de receptores
adrenrgicos 2/.

El tejido adiposo blanco como rgano endocrino

El tejido adiposo blanco no solo es un rgano de reservorio de energa sino
tambin un rgano secretor de ciertas molculas que tienen una accin endocrina,
paracrina y autocrina. Algunas de estas molculas secretadas por los adipocitos
estn implicadas en la regulacin del peso corporal (leptina, adiponectina), en la
respuesta inflamatoria generada localmente en una situacin de obesidad (TNF-,
IL-6 e IL-1), en la funcin vascular (Ang II y PAI-1) o reproductora (estrgenos,
entre otras).

Papel del tejido adiposo blanco, marrn y perivascular...|305

La leptina es una hormona secretada principalmente por los adipocitos

teniendo un papel relevante en la regulacin del peso corporal a travs de sus
efectos centrales, sobre el apetito y perifricos, sobre el gasto energtico. La
concentracin de leptina circulante disminuye en condiciones de ayuno o
restriccin calrica y aumenta en respuesta a la ingesta, principalmente en
respuesta a glucosa. Sin embargo, la gran mayora de pacientes obesos presentan
concentraciones elevadas de leptina y estn aumentados en relacin al grado de
adiposidad y de hiperinsulinemia, lo que ha llevado al concepto de
leptinorresistencia.

Esta

hiperleptinemia

se

ha

involucrado

en

la

insulinorresistencia del obeso a travs de alteraciones en la fosforilacin del

receptor de la insulina.
Otra de las hormonas secretadas por los adipocitos que participa en el
control de la ingesta es la adiponectina (Acrp30/AdipoQ). Es una adipocitoquina
implicada en la regulacin del metabolismo energtico del organismo, ya que
estimula la oxidacin de cidos grasos, reduce los triglicridos plasmticos y
mejora el metabolismo de la glucosa mediante un aumento de la sensibilidad a la
insulina. En diversos estudios, se ha observado hipoadiponectinemia en pacientes
con obesidad, diabetes mellitus y arteriopata coronaria. Adems de sus
propiedades antidiabetognicas, la adiponectina posee un efecto antiaterognico y
tambin tiene una relacin inversa con otros factores de riesgo como la presin
arterial, el colesterol total y las lipoprotenas de baja densidad (LDL). Los estudios
transversales de poblacin muestran que concentraciones bajas de adiponectina
estn relacionadas con un aumento del perfil de riesgo metablico y
cardiovascular.
Recientemente, se ha identificado una nueva molcula, la resistina,
secretada por los adipocitos maduros y que podra ser el nexo de unin entre la
obesidad y el desarrollo de resistencia a la insulina. En roedores parece estar clara
su implicacin en la resistencia a la insulina. Sus niveles circulantes se incrementan
durante la obesidad, su bloqueo mejora la homeostasis de la glucosa y su
administracin ejerce un efecto negativo sobre los tejidos diana de la insulina. En
humanos, sin embargo, el papel de la resistina no est ni mucho menos esclarecido,
y los trabajos publicados son bastante contradictorios. Parece que esta hormona

306|Manuel
Benito

podra ejercer algn papel en la respuesta inflamatoria debido a su mayoritaria

expresin en clulas mononucleares. Se requieren, por tanto, nuevos estudios para
determinar el papel de esta molcula tanto en la obesidad como en la resistencia a
la insulina.
Diversas citoquinas proinflamatorias son secretadas por distintos tipos
celulares incluidos los adipocitos. Tienen una accin paracrina o autocrina en el
propio tejido y participan en la respuesta inflamatoria local que se produce en los
adipocitos de pacientes obesos. Se ha descrito que los niveles de TNF- en el
adipocito estn correlacionados positivamente con el tamao de los depsitos
adiposos. Adems, la expresin del RNA mensajero del TNF- est aumentada en el
tejido adiposo de distintos modelos murinos de obesidad y diabetes y de pacientes
obesos, relacionndose dicho aumento con el desarrollo de resistencia a la insulina
(58, 59). Por un lado, el TNF- activa la liplisis e inhibe los niveles de LPL y
GLUT-4 como un mecanismo que trata de reducir el tamao excesivo de los
depsitos grasos. Sin embargo, los niveles altos de TNF- en el tejido adiposo
podra deberse a alguna de las alteraciones metablicas asociadas a la obesidad
como es la resistencia a la insulina. As, el TNF- aumenta los niveles de cidos
grasos libres, reduciendo la sensibilidad a insulina, y tiene un efecto inhibidor
directo en la accin de la insulina en el hgado, incrementando la produccin de
glucosa heptica. Sin embargo, las acciones biolgicas del TNF- podra estar
influenciadas por la expresin de dos receptores: p60 TNFR (TNF-R1) y p80 TNFR
(TNF-R2). La expresin de TNF-R1 est positivamente correlacionada con el ndice
de masa corporal y el tamao de los adipocitos, mientras que la expresin de TNF-
R2 muestra asociaciones positivas con la concentracin circulante de insulina y
triglicridos. As, interfiriendo la va de sealizacin del TNF- se protege la
resistencia a la insulina inducida por obesidad.
La neutralizacin del TNF- usando un anticuerpo monoclonal reduce los
niveles de glucosa del modelo murino diabtico KKAy y mejora el control glicmico
en pacientes con diabetes tipo 2. Del mismo modo, el tratamiento con un
anticuerpo anti-TNF- durante seis semanas redujo la hiperglucemia en el ayuno,
la intolerancia a la glucosa y mejor la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo
blanco visceral, principalmente en el compartimento gonadal, del ratn BATIRKO

Papel del tejido adiposo blanco, marrn y perivascular...|307

de 52 semanas, que presenta un aumento de la adiposidad asociado a una

lipoatrofia marrn severa. En este modelo, el tratamiento con anti-TNF- redujo la
activacin de NF-B en ambos tejidos adiposos, y la expresin de molculas
controladas por dicho factor de transcripcin tanto en el tejido adiposo blanco
gonadal, en el tejido adiposo marrn as como en la aorta. Adems, las alteraciones
vasculares, como la resistencia a la insulina vascular, y disfuncin vascular fueron
revertidas por el tratamiento con anti-TNF-.
El angiotensingeno y el inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1)
son molculas secretadas tambin por los adipocitos y cuya expresin gnica est
aumentada en situaciones de obesidad, teniendo un efecto deletreo sobre la
funcin vascular. Adems, otro componente del sistema renina-angiotensina que
tambin tiene el adipocito es la angiotensina II, que posee un efecto estimulante
sobre la diferenciacin del tejido adiposo y tiene su implicacin en la regulacin de
la adiposidad debido a sus acciones lipognicas. En relacin a la secrecin de PAI-1
por el tejido adiposo, se ha observado una mayor produccin en la grasa visceral
que en la grasa subcutnea. En este sentido, los niveles de PAI-1 estaban
aumentados en la obesidad central relacionndose con las alteraciones vasculares
asociados a la misma.

Papel del tejido adiposo blanco en la inflamacin generada en la

obesidad y en las alteraciones vasculares asociadas
En una situacin de obesidad asociada a una resistencia a la insulina, tanto
el exceso de dieta como la propia obesidad producen una acumulacin de lpidos
en los adipocitos, inicindose un estrs en la clula y la activacin de la va de las
JNK y del factor nuclear de transcripcin B (NF-B). Estas vas de sealizacin
inflamatorias regulan la fosforilacin de protenas y distintos eventos celulares
transcripcionales que conducen a un aumento por parte del adipocito en la
produccin de molculas proinflamatorias, incluidas el TNF-, IL-6, leptina y
resistina, de quimioquinas tales como la protena quimioatractante de monocitos
(MCP-1), y de otros mediadores proaterognicos, como por ejemplo PAI-1.
Molculas de adhesin endotelial (ej.: ICAM-1 y VCAM-1), y molculas
quimioatractantes (ej.: CCX) se unen a integrinas y receptores de quimioquinas

308|Manuel
Benito

(CCR), respectivamente, y favorecen el reclutamiento de monocitos y otras clulas

inflamatorias al tejido adiposo.
Los monocitos una vez en el interior se diferencian a macrfagos y
amplifican la respuesta inflamatoria produciendo muchas de las mismas citoquinas
y quimioquinas inflamatorias mencionadas previamente (Figura 1). Un nmero
reciente de artculos han sugerido tambin que los linfocitos T podran
desempear un papel importante en la produccin de citoquinas proinflamatorias
y en el reclutamiento de macrfagos al tejido adiposo en obesos. Al igual que los
monocitos, las clulas T que circulan a travs del organismo, infiltran los tejidos
perifricos en respuesta a las seales de quimioquinas y citoquinas. El infiltrado de
linfocitos precede a la poblacin de monocitos en respuesta a dieta grasa y podra
proporcionar mediadores proinflamatorios que promueven el reclutamiento y la
activacin de macrfagos (Figura 1).
Los linfocitos T citotxicos del linaje CD8 estn muy enriquecidos en el
tejido adiposo de ratones sometidos a dieta grasa, resultando consistente con el
aumento significativo de clulas CD8 en pacientes obesos. As, ratones deficientes
en CD8 fueron parcialmente resistentes a desarrollar obesidad inducida por dieta
rica en grasas, mientras que la transferencia de clulas CD8 agravaba la
inflamacin del tejido adiposo.
Adems de los propios adipocitos y las clulas inflamatorias, otros tipos
celulares podra participar en dicha respuesta inflamatoria. As, el tejido adiposo
est vascularizado, con mltiples capilares en contacto con cada adipocito. En este
sentido, para la expansin de la grasa, la microcirculacin podra desempear un
papel clave en la inflamacin del tejido adiposo. As, en un endotelio normal que es
antiadherente, los leucocitos no se adhieren, mientras que despus de la
administracin de dieta rica en grasas se ha demostrado que dicho endotelio
expresa molculas de adhesin y une leucocitos. Las clulas endoteliales del tejido
adiposo podran aumentar la expresin de protenas de adhesin, como ICAM-1,
VCAM-1, E-selectina o P-selectina en respuesta a un aumento de la adiposidad y
favorecer as la adhesin de clulas inflamatorias como linfocitos T y monocitos.

Papel del tejido adiposo blanco, marrn y perivascular...|309


Figura 1. Contribucin del tejido adiposo blanco en la obesidad y las complicaciones metablicas y
vasculares asociadas. En una situacin de obesidad se produce una acumulacin de lpidos en los
adipocitos, inicindose un estrs en la clula y la activacin de la va de las JNK y del NF-B,
generndose una inflamacin local en el adipocito blanco. sta puede exportarse a travs de la va
portal al hgado y finalmente, a otros tejidos perifricos, como el territorio vascular donde podra
producir aterosclerosis, hipertensin y resistencia vascular a la insulina.

El aumento de la adiposidad no slo activa la respuesta inflamatoria en el
adipocito sino tambin a travs de la va portal en el hgado (Figura 1). Esto
sugiere que la acumulacin lipdica en los hepatocitos o esteatosis podra inducir
una respuesta inflamatoria subaguda en el hgado, que es similar a la inflamacin
en el tejido adiposo que sigue a la acumulacin lipdica en el adipocito. Las
molculas proinflamatorias producidas en la grasa abdominal a travs de la
circulacin portal podran ser las responsables del inicio de la inflamacin
heptica. Adems en el propio hepatocito graso se produce la activacin de NF-B
y un aumento de la expresin de citoquinas, incluidas el TNF-, IL-6 e IL-1.

310|Manuel
Benito

Las citoquinas proinflamatorias participan en el desarrollo de la resistencia

a la insulina y activan a los macrfagos hepticos residentes llamadas clulas
Kupffer. El hgado est densamente poblado por clulas Kupffer que representan
aproximadamente el 5% del total de las clulas. En la obesidad con el aumento de
la adiposidad no aumenta el nmero de clulas Kupffer sino su activacin. En el
hgado, al igual que en el tejido adiposo hay distintos tipos de clulas que
participan en el inflamacin y en la resistencia a la insulina a nivel local del
hepatocito como son las clulas inmunes y las clulas endoteliales. Por tanto, los
mediadores proinflamatorios y proaterognicos que son producidos por el tejido
adiposo y el hgado y asociados a las clulas inmunes generan una inflamacin
sistmica que produce resistencia a la insulina en el msculo esqueltico y otros
tejidos perifricos. En el tejido vascular, adems de producir resistencia a la
insulina vascular, podran contribuir a iniciar el proceso aterognico (Figura 1).

Tejido adiposo marrn

Morfologa y distribucin del tejido adiposo marrn (TAM)
El tejido adiposo marrn est formado por adipocitos marrones y clulas
progenitoras de adipocitos. As, el adipocito marrn tiene una forma poligonal con
un ncleo oval y centrado en un citoplasma grande que contiene mltiples y
pequeas gotas lipdicas. Posee un gran nmero de mitocondrias y un retculo
endoplasmtico poco desarrollado. Adems, se encuentra altamente vascularizado
e inervado. Originalmente, se pens que el TAM estaba presente en los seres
humanos slo durante el perodo neonatal. Sin embargo, datos recientes han
demostrado que los adultos conservan algunos depsitos metablicamente activos
de TAM que responden al fro y a la activacin simptica del sistema nervioso.
Dichos depsitos son UCP-1 positivos y son detectados por tomografa por emisin
de positrones (PET). Actualmente, en humanos, el tejido adiposo marrn se ha
descrito que est localizado en depsitos de la regin cervical, supraclavicular,
paravertebral, mediastinal, para-artica y suprarrenal.
Adems, tambin se han localizado pequeos grupos de adipocitos
marrones en el interior del msculo esqueltico en adultos humanos. Por otro lado,

Papel del tejido adiposo blanco, marrn y perivascular...|311

recientes datos han mostrado que los adipocitos marrones encontrados en el

interior de otros depsitos de tejido adiposo blanco no son derivados del linaje
myf5, como son los clsicos adipocitos marrones del tejido interescapular de los
roedores, y se denominan clulas beige. Dichas clulas son positivas para UCP-1,
con alta capacidad respiratoria, con caractersticas de tejido adiposo blanco y
marrn y con una alta sensibilidad a la hormona polipeptdica irisina. En este
sentido, se habra mostrado previamente que la irisina secretada por el msculo
esqueltico y que se incrementa con el ejercicio, induce la marronizacin del
tejido adiposo blanco subcutneo. Sin embargo, esta protena tiene poco efecto en
los clsicos adipocitos marrones aislados del depsito interescapular. Todo ello,
sugiere que la respuesta a la irisina podra ser una caracterstica selectiva de las
clulas beige localizadas en el interior de los depsitos de tejido adiposo blanco
subcutneo.
El tejido adiposo marrn adems de estar implicado en la termognesis,
recientes estudios han demostrado que pudiera estar implicado en la liberacin de
triglicridos y en la utilizacin de glucosa, adems de servir como fuente de
adipoquinas y poseer distinta funcin inflamatoria comparada con el tejido
adiposo blanco.

Relacin del tejido adiposo marrn con la obesidad y sus

complicaciones vasculares y metablicas
La activacin del tejido adiposo marrn reduce la adiposidad y protege al
ratn de la obesidad inducida por la dieta rica en grasas. As, la prdida de la masa
del tejido adiposo marrn, como puede ser una lipoatrofia marrn severa por una
delecin del receptor de la insulina en ese tejido, o la prdida de UCP-1 confiere
susceptibilidad a desarrollar obesidad en ratones. En los ltimos aos, se ha
descrito que la cantidad de TAM estaba inversamente correlacionada con el ndice
de masa corporal en humanos, especialmente en personas de avanzada edad.
Adems, se ha demostrado recientemente que el tejido adiposo marrn podra
proteger frente a mltiples enfermedades relacionadas con el envejecimiento. As,
individuos con depsitos de TAM ms pequeos son ms susceptibles a acumular
tejido adiposo blanco y aumentar su peso corporal y tener un mayor riesgo de
desarrollar enfermedades metablicas y vasculares asociadas a dicha obesidad.

312|Manuel
Benito

Tejido adiposo marrn y la termognesis

Una de la principales funciones del tejido adiposo marrn es la activacin de
la termognesis a travs de la activacin de la protena desacoplante 1 (UCP-1),
generando calor a partir de los cidos grasos. En la termognesis, el tejido adiposo
marrn utiliza, en primer lugar, los lpidos almacenados como sustrato para
generar calor. Esta fase temprana de la termognesis corresponde con la liberacin
de norepinefrina del sistema nervioso simptico activando la liberacin de cidos
grasos de las gotas de triglicridos. Algunos de estos cidos grasos activan a UCP-1.
Los cidos grasos remanentes son importados a la mitocondria y all se realiza la
termognesis con la disipacin de energa en forma de calor debido a la accin de
UCP-1. Como el tejido adiposo marrn es un pequeo porcentaje del total del peso
corporal, para mantener una termognesis sostenida es necesario importar y
quemar triglicridos circulantes.

Tejido adiposo marrn y metabolismo lipdico y glucdico

El tejido adiposo marrn adems de estar implicado en la termognesis,
recientes trabajos han demostrado que podra tener un papel destacado en el
metabolismo lipdico y glucdico (Figura 2). En primer lugar, el tejido adiposo
marrn podra estar implicado en la eliminacin de triglicridos. As, las
lipoprotenas ricas en triacilglicridos (TAG) transportan lpidos en la circulacin,
donde una porcin de los cidos grasos puede ser liberada por la LPL. Otros
rganos perifricos, como el tejido adiposo blanco y el msculo esqueltico captan
cidos grasos, mientras que las partculas remanentes ricas en colesterol son
eliminadas por el hgado. Adems, niveles elevados de triglicridos y de partculas
remanentes ricas en colesterol, como ocurre en la dislipidemia diabtica,
representan factores de riesgo para desarrollar enfermedades cardiovasculares.
Se ha descrito que el aumento de la actividad del tejido adiposo marrn por
exposiciones cortas al fro podra controlar el metabolismo de las TRL en ratn,
regulando la eliminacin de dichas lipoprotenas y el exceso de lpidos circulantes
y as disminuyendo los niveles de triacilglicridos y aumentado ligeramente los
niveles de HDL (Figura 2). As, los cidos grasos son eficientemente introducidos
en el propio tejido adiposo marrn debido a un programa metablico que empuja a
las TRL a una captacin muy eficiente de los cidos grasos. Este proceso asociado

Papel del tejido adiposo blanco, marrn y perivascular...|313

con un aumento de la expresin de VEGF, conduce a un incremento de la

permeabilidad para las lipoprotenas, permitiendo que los triglicridos salgan de
los capilares.

Figura 2. Contribucin del tejido adiposo marrn en la obesidad y las complicaciones metablicas y
vasculares asociadas. Una de las posibles causas que inducen el desarrollo de la obesidad podra ser
una disminucin de la cantidad y actividad del tejido adiposo marrn. En esta situacin se
producira una alteracin de funciones que realiza el tejido adiposo marrn en el metabolismo
lipdico, glucidico as como el perfil de expresin de citoquinas y adipoquinas, favorecindose la
obesidad y las complicaciones metablicas y vasculares asociadas a la misma.

La activacin del tejido adiposo marrn por norepinefrina no slo activa la
liberacin de los cidos grasos de los triglicridos dentro del propio tejido adiposo
marrn junto con una mayor produccin de VEGF, tambin aumenta la expresin
de la LPL. Por tanto, LPL degrada los triglicridos y permite que los cidos grasos
puedan estar disponibles a travs de transportadores de membrana plasmtica
como el CD36. Adems, se ha demostrado en humanos que la activacin del TAM
por exposicin al fro, incrementa su metabolismo oxidativo, reduciendo el
contenido de triacilglicridos y contribuyendo de forma decisiva al gasto

314|Manuel
Benito

energtico. Por tanto, la activacin de TAM sera capaz de corregir las

hiperlipidemias y mejorar los efectos deletreos de la obesidad y la dislipidemia
como pueden ser la resistencia a la insulina o el proceso aterognico.
Recientemente, se ha descrito que el tejido adiposo epicrdico (TAE) podra ser un
depsito de tejido adiposo marrn activo que es capaz de modificar los niveles de
lpidos circulantes alterados, aumentado as los niveles de HDL y disminuyendo los
niveles de triglicridos.
Por otro lado, tambin se ha descrito que el tejido adiposo marrn, podra
tambin estar regulando el metabolismo glucdico. Dicho tejido tiene una alta
captacin de glucosa debido probablemente a una intensa combustin de glucosa
en la mitocondria, ms que por accin de la insulina. La mitocondria del tejido
marrn utiliza el piruvato para la combustin siempre que UCP-1 est activo por
los cidos grasos. Asimismo, los transportadores de glucosa, GLUT-1 y GLUT-4,
podran estar implicados en la captacin de glucosa por parte del TAM ya que la
actividad y expresin de ambos transportadores est aumentada tanto por fro
como por norepinefrina.

Tejido adiposo marrn como rgano endocrino

El tejido adiposo marrn es un rgano endocrino al igual que el tejido
adiposo blanco. Secreta distintas citoquinas, hormonas y otros factores, como TNF-
, adiponectina y leptina al igual que el tejido adiposo blanco. Sin embargo, hay un
gran nmero de molculas que son exclusivamente secretadas por el tejido
adiposo marrn, las llamadas BAToquinas (adipoquinas derivadas de TAM).
Muchas de estas BAToquinas, incluida el factor de crecimiento fibroblstico
(FGF21), son requeridas en la adaptacin al fro y en la estimulacin adrenrgica.
Adems, FGF21 puede actuar tambin de forma directa sobre el tejido adiposo
marrn, independientemente del control adrenrgico, lo que permitir abrir
nuevas vas para explorar mecanismos de control de la grasa corporal. Otras
protenas secretadas tambin por el TAM, como adipsina, FGF2, IGF-1,
prostaglandinas y la adenosina, desempean tambin funciones autocrinas.
Adems, el tejido adiposo marrn secreta otros factores como IL-6 y
factores neurotrficos, como el BDNF y el factor de crecimiento nervioso (NGF), los

Papel del tejido adiposo blanco, marrn y perivascular...|315

cuales podran tener papeles nicos en el TAM con respecto al TAB. La secrecin
de NGF se produce principalmente por la proliferacin de preadipocitos marrones,
que promueve la inervacin simptica del tejido, y a su vez permite una mayor
estimulacin por norepinefrina en los adipocitos marrones. Otros factores
paracrinos, adems de los neurotrficos, sintetizados por el TAM son el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF), el angiotensingeno y el xido ntrico. La
expresin de VEGF con sus receptores, FLK-1 y FLK-4, es alta en la proliferacin y
madurez de adipocitos marrones, manteniendo alto el nivel de vascularizacin de
este tejido. Tanto la noradrenalina como la exposicin al fro inducen un aumento
de la expresin de VEGF en TAM. Por otro lado, tanto la xido ntrico sintetasa
inducible (iNOS), como la endotelial (eNOS), se expresan en el TAM y la
noradrenalina induce un aumento en la produccin de xido ntrico (NO) que
inhibe la oxidacin mitocondrial y promueve un rpido aumento en el flujo
sanguneo.
A diferencia del tejido adiposo blanco que rpidamente es infiltrado por
clulas inflamatorias en respuesta a la obesidad inducida por dieta grasa, el tejido
adiposo marrn no parece acumular tanto infiltrado de macrfagos (Figura 2).
Esto puede deberse, a que el TAM tiene un mayor nmero de mitocondrias que le
permite metabolizar los cidos grasos a travs de la -oxidacin. Sin embargo, en
el TAB, la capacidad para metabolizar los lpidos estara superada, teniendo efectos
lipotxicos y desencadenando la respuesta inflamatoria y facilitando el infiltrado
de macrfagos y clulas inmunes. En este sentido, otro grupo reciente ha
demostrado que los macrfagos del tejido adiposo marrn no tienen el mismo
perfil de expresin de citoquinas y quimioquinas que los macrfagos del tejido
adiposo blanco.

Tejido adiposo perivascular

Morfologa y distribucin del tejido adiposo perivascular (TAPV)
El tejido adiposo perivascular se encuentra rodeando la arteria coronaria (o
tejido adiposo epicrdico), la aorta (tejido adiposo periartico) y otros vasos
sistmicos as como el lecho microcirculatorio de las mesentricas, msculo, rin

316|Manuel
Benito

y tejido adiposo a excepcin de la circulacin cerebral. Se une al exterior de la capa

adventicia sin ninguna estructura laminar o barrera organizada que separe a las
dos. Dependiendo del lecho vascular, TAPV puede tener ms o menos
caractersticas de tejido adiposo blanco o marrn. As, se ha descrito que el TAPV
de la arteria abdominal sera prcticamente tejido adiposo blanco, el TAPV de las
arterias coronarias humanas tendra un fenotipo intermedio entre adiposo blanco
y marrn y el TAPV de la arteria artica torcica sera muy similar al tejido adiposo
marrn. La vascularizacin y la inervacin del TAPV tambin varan de forma
considerable con la localizacin y podra ayudar a explicar las distintas
caractersticas funcionales de este tejido.

Papel del tejido adiposo perivascular en la obesidad y en las

complicaciones vasculares asociadas
El TAPV est constituido por los adipocitos, fibroblastos, clulas madre,
clulas que penetran el vaso vasorum y clulas inflamatorias infiltradas como
macrfagos y linfocitos T, pudiendo ser estas ltimas relevantes en determinadas
situaciones patolgicas.
El tejido adiposo perivascular que se extiende desde la capa adventicia es
un modulador clave de la funcin vascular tanto en sujetos delgados como en
animales delgados de experimentacin. Sin embargo, en una situacin de obesidad,
el tejido perivascular aumenta su tamao, creando un entorno de hipoxia que
podra disminuir la produccin de adiponectina que tiene efectos protectores
frente a la aterognesis y otras complicaciones vasculares (Figura 3). Adems, en la
obesidad as como en el sndrome metablico TAPV pierde su capacidad
vasoreguladora porque hay una menor liberacin de adipoquinas vasodilatoras y
simultneamente se liberan ms factores que promueven la vasoconstriccin. As,
el tejido adiposo perivascular tiene propiedades anticontrctiles y algunos
estudios encuentran que stas se pierden en la obesidad (Figura 3).
Tambin se ha descrito, que el aumento de TAPV podra estar relacionado
positivamente con la cantidad de tejido adiposo intra-abdominal. Por tanto, en una
situacin de obesidad y aterosclerosis, el TAPV adems de expandirse puede ser
infiltrado por clulas inmunes, como macrfagos y linfocitos T. La acumulacin de

Papel del tejido adiposo blanco, marrn y perivascular...|317

linfocitos T favorecera la expansin del tejido adiposo debido a la estimulacin de

la adipognesis por produccin de 15d-PGJ2 y activacin de PPAR-. Sin embargo,
los macrfagos no afectan a la expansin del TAPV, pero producen citoquinas que
alteran la secrecin de adipoquinas de dicho tejido. As, la produccin de leptina,
de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias, adems de especies reactivas de
oxgeno y cidos grasos no esterificados est aumentada en el TAPV de pacientes
obesos y de animales de experimentacin obesos (Figura 3).

Figura 3. Contribucin del tejido adiposo perivascular en las complicaciones vasculares asociadas a
la obesidad. El tejido adiposo perivascular interacciona con el endotelio, las clulas de msculo liso
vascular y las clulas inmunes. Igualmente, se producen ciertos mediadores que estaran
implicados en las posibles alteraciones vasculares asociadas a la obesidad, tales como la
hipertensin y la aterognesis.

Sin embargo, se ha descrito que las propiedades inflamatorias del tejido
adiposo epicrdico son independientes de la obesidad. En este sentido, estudios

318|Manuel
Benito

recientes tambin han demostrado que el TAPV que est alrededor de la arteria
aorta torcica es muy similar al TAM en cuanto a su morfologa y el perfil de
expresin gentico en ratones. Adems, el tejido adiposo perivascular de la aorta
torcica junto con el tejido adiposo marrn son ms resistentes a la inflamacin
inducida por un dieta rica en grasas en un modelo murino (Figura 3). Sera
interesante, comprobar si el tejido adiposo perivascular en pacientes obesos con y
sin enfermedad cardiovascular tiene una morfologa y un perfil gentico parecido
tambin al TAM como ocurre en los modelos murinos estudiados. As, podra
resultar beneficiosa la activacin del fenotipo tejido adiposo marrn en el tejido
adiposo perivascular con el fin de prevenir enfermedades vasculares asociadas a la
obesidad, como hipertensin y la aterognesis.

Nuevas perspectivas en el tratamiento de la

obesidad
Las primeras indicaciones para el tratamiento de la obesidad junto con la
restriccin calrica es el ejercicio fsico de manera dosificada y con cargas
adecuadas a la condicin fsica de cada paciente obeso. Existen considerables
evidencias que la restriccin calrica aumenta la esperanza de vida y reduce el
riesgo de desarrollar diabetes, enfermedad cardiovascular, desrdenes
degenerativos y algunos tipos de cncer. Los dos mecanismos principales que
estaran implicados en los efectos anti-envejecimiento y anti-obesidad de la
restriccin calrica, seran:
(1) una menor produccin de radicales libres mitocondriales, y
(2) un aumento de la produccin de protenas resistentes al estrs celular.
Adems de la restriccin calrica, hay evidencias que muestran que un
balance energtico mantenido durante varios meses, donde se incluya un aumento
del gasto energtico suele resultar efectivo en la disminucin de la adiposidad. Esta
reduccin se produce principalmente en la grasa visceral, que es la que posee
receptores y actividad lipoltica mayor que el tejido adiposo de otras regiones.
Adems, personas con un buen estado fsico tienen la liplisis en reposo mayor que
los inactivos. Otro aspecto que mejora el ejercicio fsico en pacientes obesos es el

Papel del tejido adiposo blanco, marrn y perivascular...|319

perfil lipdico. En primer lugar, eleva las HDL y por tanto disminuye el cociente
LDL/HDL y el riesgo cardiovascular. Adems, el ejercicio aumenta el tamao de las
partculas de LDL y HDL resultando un perfil lipdico menos aterognico que las
partculas pequeas de LDL y HDL, propias de los pacientes obesos. Asimismo, un
ejercicio fsico regular tambin disminuye los niveles de triacilglicridos en
aquellos individuos con valores inicialmente altos, a travs de una mejora en la
sensibilidad a la insulina. Tambin el ejercicio fsico produce distintas
adaptaciones metablicas que pueden resultar beneficiosas para el tratamiento de
la obesidad. Se produce un aumento del potencial oxidativo y as, se favorece que
se metabolicen ms lpidos e hidratos de carbono de forma aerbica, produciendo
adaptaciones perifricas muy deseables. Por tanto, el ejercicio fsico normaliza el
perfil metablico y permite la disminucin de la morbimortalidad por estas causas.
Para poder combatir esta epidemia mundial que es la obesidad y evitar as
las complicaciones metablicas y vasculares que estn continuamente creciendo,
adems de los tratamientos establecidos, tanto la restriccin calrica, el ejercicio,
los distintos frmacos o la ciruga, hay que aunar esfuerzos para avanzar en el
conocimiento del tejido adiposo marrn y su prometedor potencial teraputico
frente a la obesidad y las complicaciones asociadas. Se ha descrito que la respuesta
adaptativa del tejido adiposo marrn a un moderado e intermitente estrs a travs
de la activacin simptica, podra aumentar la proliferacin y diferenciacin de
clulas progenitoras de adipocitos marrones, adems de incrementar la masa
mitocondrial y la expresin de UCP-1 en tejido adiposo marrn. Todos estos
efectos, junto con la estimulacin de tejido adiposo marrn en los depsitos de
tejido adiposo blanco o en el msculo esqueltico, podran aumentar el gasto
energtico y reducir el estrs oxidativo y la adiposidad visceral y en consecuencia,
una mayor resistencia a desarrollar obesidad y enfermedades metablicas y
vasculares asociadas a la misma.
Curiosamente, el trasplante de tejido adiposo marrn (0.1-0.4 g) a la
cavidad visceral de un ratn es capaz de prevenir la ganancia de peso y mejorar la
homeostasis glucdica en el ratn obeso sometido a dieta grasa. Por otro lado,
como se han identificado que los depsitos de tejido adiposo marrn en humanos
estn compuestos por adipocitos beige; estos resultados podran abrir nuevas vas

320|Manuel
Benito

de investigacin para determinar si este tipo de clulas podran tener cierto

potencial teraputico. As, la irisina, una molcula circulante endgena que media
algunos beneficios que produce el ejercicio y adems activa a los adipocitos beige
en roedores, podra representar uno de los caminos aplicables a humanos.
Finalmente, dada la capacidad del tejido adiposo marrn en el gasto
energtico y los efectos sobre el metabolismo lipdico y glucdico, as como su
potencial resistencia a la inflamacin junto con el tejido adiposo perivascular; las
nuevas perspectivas del tratamiento de la obesidad podran centrarse en el diseo
de nuevos frmacos o distintos regmenes o terapias que incrementen la cantidad y
funcin del tejido adiposo marrn no slo para luchar contra la obesidad sino
tambin para prevenir la diabetes tipo 2 y otros desrdenes metablicos y
vasculares (Figura 4).

Figura 4. Nuevas perspectivas en el tratamiento de la obesidad. Basado en los conocimientos
actuales como futuras aproximaciones tanto in vivo como ex vivo para el tratamiento de la
obesidad. Todas ellas estn destinadas a producir la activacin del tejido adiposo marrn o la
diferenciacin de clulas progenitoras o beiges en adipocitos marrones o promover la termognesis
en el msculo con el fin de favorecer la termognesis, el gasto energtico, la reduccin de la
adiposidad visceral as como un mejor control de la glucosa y el perfil lipdico, todo ello reduciendo
la obesidad y las complicaciones vasculares asociadas.

Papel del tejido adiposo blanco, marrn y perivascular...|321

Abreviaturas
AMPc, AMP cclico; BAToquinas, adipoquinas derivadas del tejido adiposo
marrn; FGF, factor de crecimiento de fibroblastos; GLUT, transportador de la
glucosa; HSL, lipasa sensible a hormonas; IL, interleuquina; ICAM, protena de
adhesin; IMC, ndice de masa corporal; IGF, factor de crecimiento insulnico; NO,
xido ntrico; NOS, xido ntrico sintasa; JNK, quinasa N Jun terminal; LDL, low
density lipoproteins; LPL, lipoprotena lipasa; NFB, factor nuclear kappa B; NGF,
factor de crecimiento nervioso; PAI, inhibidor del activador del plasmingeno;
PET, tomografa de emisin de positrones; PKA, protena quinasa activada por
AMPc; TAB, Tejido adiposo blanco; TAE, tejido adiposo del epicardio; TAM, Tejido
adiposo marrn o pardo; TAPV, Tejido adiposo perivascular; TG o TGA,
triacilglicridos; TNF, factor de necrosis tumoral; TNFR, receptor del TNF; UPC1,
protena desacoplante 1; VCAM, protena de adhesin; VEGF, factor de crecimiento
vascular endotelial; VLDL, very low density lipoproteins.

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