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Qumica Orgnica Avanada (QP-021), Unicamp

Igor D. Jurberg

Aula 11
Reaes inicas
Livros: A) (reviso) Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Organic Chemistry 2nd ed. Oxford University Press, New
York: 2012. B) Carey, F. A.; Sundberg, R. J.; Advanced Organic Chemistry. Part A: Structure and Mechanisms 4th ed.
Kluwer academic/Plenum Publishers, New York, 2000. C) Carey, F. A.; Sundberg, R. J.; Advanced Organic Chemistry.
Part B: Reactions and Synthesis 4th ed. Kluwer academic/Plenum Publishers, New York: 2000. D) Li, J. J.; Name
Reactions: a Collection of Detailed Reaction Mechanisms 2nd ed. Springer: 2003. E) Krti, L.; Czak; Strategic
Applications of Named Reactions in Organic Synthesis Elsevier, Oxford: 2005. F) Curso do Prof. Samir Z. Zard de
"Fundamentos da Quimica Molecular", cole Polytechnique: 2004.
1

Reaes Inicas

2) Adies

HNu
~ 107 (Brgi-Dunitz)

NuH

HNu
X

Reaes Inicas

Nuclefilos e eletrfilos
Nu

R1

R1

R2

R1

R2

R2

R1

R1 O

R1 S

R
R1

R2

EWG

R3

O
R

R1

R1

R1

R2

R2

R2

R3
R1

3
3

R1

R3

O
R1

R4

R2

R1
C

R3

N
2

e.g.: CO2R, COR, CN, NO2, SO2R, etc..

(X = Cl, Br, I, OSO2R, N2, OR2, SR2, NR3)

R X

EWG: grupo atrator de eltrons (electron withdrawing group)

O
R3

R N C

R
2

R
R1

FG
3

R
R1

R2

etc..
R1

R2

Teoria HSAB (hard-soft acid and base)


- Formulado por Pearson em 1963: cidos duros vo reagir preferencialmente
com bases duras; e cidos moles com bases moles;

- O conceito de
reagentes;

mole e duro caracterizam a polarizabilidade dos

- A teoria HSAB particularmente til para explicar a reatividade de nuclefilos


e eletrfilos ambidentes;

- Os resultados de inmeras reaes podem ser racionalizados empregando


esta teoria.

1) R. G. Pearson, Chemical Hardness, 1997, Wiley-VCH. 2) T.-L. Ho, Chem. Rev. 1975, 75, 1.
3) S. Woodward, Tetrahedron 2002, 58, 1017.

Teoria HSAB (hard-soft acid and base)

F. Z. Drwald, Side Reactions in Organic Synthesis, 2005, Wiley-VCH.

Teoria HSAB (hard-soft acid and base)


Exemplos:
Me
O
N
H

Me
H
N

Me
H
N

Me
O
K2CO3 (7 eq.)
DMF, 20C

CO2Bn

N-alquilao

Br

89%

OH

AgBF4 (1 eq.)
acetona,
depois Et3N

O
Br

CO2Bn

N
H

Ph

OH

O-alquilao

N
Ph
90%

Ph

(1.5 eq)

120C, benzeno
N
H

N
95%

N-alquilao

O
O

N
H

OH
(1.25 eq)
PPh3 (1.5 eq.),
DEAD (1.5 eq.)
20C, THF
Reao de
Mitsunobu

Ph
N

O
88%

O-alquilao

F. Z. Drwald, Side Reactions in Organic Synthesis, 2005, Wiley-VCH.

Princpio de Curtin-Hammett
- Nos anos de 1940, acreditava-se que a espcie majoritria do
reagente daria origem ao produto majoritrio da reao: esta idia
no necessariamente correta.
Considere o seguinte cenrio:

B
kC

A1

k2
k1

A2

kD

A1, A2: espcies em equilbrio do material de partida A, tais como: confrmeros,


tautmeros, diasteroismeros, rotmeros, etc.
2 situaes possveis:
A) Equilbrio entre A1, A2 lento em relao reao com B,
i.e. k1, k2 << kC, kD
B) Equilbrio entre entre A1, A2 rpido em relao reao com B,
i.e. k1, k2 >> kC, kD
J. I. Seeman, Chem. Rev. 1983, 83, 83.

Princpio de Curtin-Hammett
C

B
kC

A1

k2
k1

A2

kD

Princpio de Curtin-Hammett: se o equilbrio entre A1 e A2 rpido,


a razo dos produtos C e D no pode ser intuitivamente prevista
sem conhecermos as constantes kC e kD.
Como espcies de alta energia, presentes em somente baixas
concentraes, so frequentemente mais reativas do que
espcies estveis, no incomum que o produto principal de
uma reao venha de uma espcie minoritria, que nem se quer
possa ser observada.
J. I. Seeman, Chem. Rev. 1983, 83, 83.

Princpio de Curtin-Hammett
Exemplos:
A)
Me

Me

Ph

Ph
94:6

majoritario

minoritario

O
lento

O
Br

Ph

Me
Ph

Br rapido

Ph
Me

Ph

N
O

Ph
23:77

minoritario

A) J. I. Seeman et al., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7741.

Ph

N
O
majoritario

10

Princpio de Curtin-Hammett
Exemplos:

Ph
N
H

Ph

rapido

OTMS

B)

Ph

O 2N

O2N

H
Me

H 2O
N
H

sin-4a

Me
produto sin

O
Ph
Ph

k-s [H2O]

Me

Ph

ks

+
Ph

Ph

OTMS

Me

Ph

lento
ka

N
H

OTMS
+
Ph

k-a [H2O]
NO2

Ph
E-7

Ph

O2N

anti-4a

Me
produto anti

OTMS

Ph
Ph

H 2O

N
OTMS

Me

NO2

Ph

Ph

Ph

N
OTMS
HA

Me
Ph
Ph
N

Me
Ph

OTMS

Ph
Ph
Ph

NO 2

NO2

N
Me

HA
A

OTMS
NO2

Ph
estado de repouso
do catalisador

B) D. G. Blackmmond et al., J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 6741.

11

Reaes cido-base

Eletronegatividade (escala de Pauling)

12

Reaes cido-base

C H

BH

pKa

HA
H

H
H

pKa

HA

pKa

HA

A H

45 - 50

~25

CN

NO2

~10

H
H

38

~20
O

~35

N H

16-19

OH

~10

N H
O

Me

Me

H
H

Cl
H2O

30-35

14-16

4-5
OH

NH2
27

EtO

H
OEt

13

OEt

11

<0

H
O
R

~25

Me
H

OH
~25

OEt

10

Valores de pKa em H2O.


Os valores <0 e >14 foram
Extrapolados utilizando
diversos mtodos.

Tabela de pKa do do prof. Evans (Harvard University), veja: http://evans.harvard.edu/pdf/evans_pka_table.pdf

13

Reaes de enolatos: aldol e alquilaes


C-alquilao

O-alquilao
R

Me

Me
R X

O
Me

B
H

Me

Me

Me

Me

Me
Me

H,
-H2O

Me

"Crotonisao"

Exemplo:

H
Me
Crotonaldeido
O

R X

TBSO
Me

O
Me

Me
OH
Me
Aldol

BH

1) Cy2BCl
Et3N, Et2O, 0C
2) iPrCHO -78C

Me

TBSO
Me

Me

Me
O
O
Me

Me
O
Me

Me

CH(iPr)OTBS
Me Cy
H

anti
O
OH
C2

Me

Me

C2

via:

Me

Me
i

Cy

Pr

Me

Me

D. A. Evans et al., Tetrahedron 1992, 48, 2127.

Me Me Me Me
90% rend., 88% de

Zimmerman-Traxler
Acredita-se que o C2 comanda
a estereoseletividade nesse caso
14

Formao de enolatos
Controle Cintico:
O
Me

LDA, 0C, DME, 10 min.


depois TMSCl
Me

OTMS

OTMS
+ Me

74%
99:1

Controle Termodinmico:
O
Me

Et3N, NaI, TMSCl


CH3CN, 20C, 15 min

OTMS
Me

OTMS
+ Me

92%
10:90

Me
Me

Me
Me

pKa ~35

Et3N H pKa ~10

pKa ~20

F. Z. Drwald, Side Reactions in Organic Synthesis, 2005, Wiley-VCH.

15

C-alquilao

Alquilao de enolatos

a) Efeito do grupo de
saida X:

O M

R X

O
R

O
Y = Me, Ms (mesilato)
R S Y Y = p-MeC H , Ts (tosilato)
6 4
O
eletrofilo duro
R I

e/ ou

O-alquilao
R
O

O-alquilao [controle de carga]

C-alquilao [controle orbitalar]

eletrofilo
mole

b) Efeito do contra-ion M :
A razo da C-/O-alquilao aumenta em geral com o carter covalente da ligao O-M:
O-Li > O-Na > O-K
c) Efeito do solvente e de aditivos: A razo da C-/O-alquilao diminui em geral com o
aumento do carter bsico do solvente e/ou dos aditivos eventuais (e.g. teres de
coroa) que podem se complexar ao ction M .
d) Efeitos estricos: o impedimento estrico pode favorisar um modo de alquilao e
desfavorecer o outro.
16

Substituio Nucleoflica Bimolecular (SN2)

NC

Me H

H Me

k
Br

NC

Ph

Br

Ph

a) Necessita em geral de um excelente grupo de saida: a reao frequentemente


irreversvel;
b) Inverso de configurao (inverso de Walden);

c) Sensvel aos efeitos estricos;


d) Meio geralmente neutro ou bsico;
e) Solventes preferidos: polares aprticos;
f) A substituio compete com a eliminao E2.

Eliminao E2
H
NC

H
Br
Ph
17

Substituio Nucleoflica Unimolecular (SN1)


nBu
Me
Ph

Me
Br

n-Bu
+

lento

H
AcO
Br

Ph

rapido n-Bu
Me

Br
Ph rapido

AcO
n-Bu
Me

Ph +

HBr

AcOH

a) Necessita de um excelente grupo de sada, as etapas so frequentemente reversveis;


b) Frequentemente racemizao, mas s vezes inverso parcial ou total, at mesmo
retenso de configurao dependendo das estruturas;
c) Relativamente pouco sensvel aos efeitos estricos;
d) Meio geralmente cido;
e) Solventes preferidos: polares prticos

Eliminao E1
H

f) Compete com a eliminao E1 e rearranjos de Wagner-Meerwein.

n-Bu

AcOH
Ph

18

Substituies Nucleoflicas

Efeito do Solvente:

MeOH

MeO H CN
K

HOMe

KCN

KCl

Me Cl

Me CN

kDMF/MeOH = 10

MeOH

HOMe
MeOH HOMe

KCN

DMF

DMF
DMF
DMF
K
DMF
DMF
O
DMF
Me
N H

CN

Me

Aditivos:
O

MeOH
Me
Me
Me

MeOH
Cl

SN1

Me

Me
Cl H OMe
Me MeOH HOMe

CN

O
K

O
O

O
O

"18-crown-6"
19

Substituies Nucleoflicas
Solventes:

Escolha do Solvente:

Apolares:

Polares:

Aproticos:

Proticos:

acetato de etila (AcOEt)


acetona
acetonitrila (ACN)
N,N-dimetilformamida (DMF)
dimetilsulfoxido (DMSO)
hexametilfosfotriamida (HMPA)
O
Me2N

HMPA

etanol
trifluoroetanol
metanol
isopropanol
acido actico
acido formico
agua
O

NMe2
NMe2

pentano
hexano
ciclohexano
benzeno
tolueno
cloroformio (CHCl3)
diclorometano (DCM)
ter de dietila (Et2O)
tetrahidrofurano (THF)
1,4-dioxano
1,2-dimetoxietano (DME)

Me

O
S

Me
Me

DMSO

N
Me
DMF

H
H

OH

ac. formico

THF

1,4-dioxano
20

b-Cetosteres

Condensao de Claisen:
O
R

EtONa, EtOH

O
R

O
R

OEt

OEt

OEt

OEt

Verso intramolecular:
Condensao de Dieckmann

Estrategia de alquilao regioseletiva:


O
Me

OEt
H

pKa ~ 20

base
R X

O
H , H2O

Me

OEt
R

Me

retroene

O
O

O
Me

-CO2

base
R X

pKa ~ 11

O
Me

Sntese de b-ceto-steres: S. Benetti et al., Chem. Rev., 1995, 95, 1065.

Me

21

Enaminas

mais deficiente
em eltrons do que

mais rico em
eltrons do que

Aminocatlise (um ramo da organocatlise)

22

Reao de Mannich

R5

R1
R3

R2

R1
R4

R5
HN
4
* * R
R3
2
R

Exemplos Selecionados:
A)
OMe
O

OTMS
+

R1

AgOAc (5mol%)
L* (5mol%)
iPrOH (1.1 eq), THF,
-10C 22C

R2

Me

OMe

L* =

NH

NH2

H
N

R1

Me

R2

PPh2

OMe

41-60% rend.
92-94% ee

B)
O

NPMP
+

R1
R2

CO2 Et

N N
N
N N
H
H
(5mol%)
DCM, t.a.

O
R1

NPMP
CO2 Et

R2
31-77% rend.
7:1-19:1 dr
94-99% ee

A) M. L. Snapper & A. H. Hoveyda et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3734. B) S. Ley et al., Org.
Biomol. Chem. 2005, 3, 84.

23

Adio Conjugada (ou adio de Michael)


O
O
Me

base
Me

R1

R2

Me

R1

Me

O
R2

aceptor de Michael

R3
O
O

Me
R3

EWG
R
R

base
H

EWG1
R
R

EWG

produto de adio
conjugada (adio 1,4)

R
R

EWG1
EWG2

Nu

EWG2

EWG 1, EWG2, so grupos atratores de eltrons, que estabilizam a carga negativa em


(EWG = elect ron withdr aw ing group)

24

Adio Conjugada (ou adio de Michael)


Anelao de Robinson
O

O
Me

Me

pTsOH(cat),

Me

OH

Me

Me
Me

N
Me

O
Pro-quiral

S. Luo et al., J. Org. Chem. 2012, 77, 2526.

O2 N

Me
(10 mol%)

Tf OH
neat, t.a.

Me

Me

Me

NH 2
O

quench

O
Cetona de Wieland-Miescher

Exemplo:

transferncia
de prton

Me

Me

+ H , -H

Me
base

Me

Me

CO2H
(5 mol%)

O
95% rend., 92%ee

25

Compostos orgnicos derivados do Mg e Li:


O

LDA

R1
R C H

OLi

Me

Me

R1
R C Li

LDA

R3
pKa ~ 45-50

pKa ~ 20

R3

Mtodo "Clssico":
2 Li
R

LiX
equivalentes sintticos
do nion alquila/ arila:

R3

R2 C X
R3
X = Cl, Br, I

R1
R 2 C Li

Mg

R1
R C
2

R1
R 2 C MgX

FG

R3

Mtodos modernos : troca halognio-metal, orto-metalao, transmetalao, etc..


I

MgBr
i

PrMgBr

THF, -20 C
30 min
CO2Me
quant

CO2Me

Mais rpido c/
EWG e lento c/
EDG.

O
NEt2
MeO

1) secBuLi, TMEDA
2) MeI
THF, -78C
97%

Me

O
NEt2

MeO

Review sobre mtodos modernos: A) Knochel et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4302. B) V. Snieckus,
Chem. Rev. 1990, 879.
26

Compostos orgnicos derivados do Mg e Li:


Cetona:
Li

O
R1

MeLi
R2

O Me
1

quench
NH4Cl

HO Me
R1

R2

ster:
O
R1

MeMgBr
OEt

R1

MgBr

OEt
Me

MgBr

MeMgBr

R1
Me
cetona mais
eletrofilica que o ster

Amida de Weinreb:
O
R1

OMe

HO Me
R1

Me

Me

Li

Nitrila:
MgBr quench
NH4Cl
R1 N OMe
Me
bloqueia adies
subsequentes

MeLi

Me O

Me MeMgBr

O Me

quench
NH4Cl

O
Me

R1

R1

MeLi

N
R1

Li
Me

quench
NH4Cl

R1

Li

Me
Me
O

R1

27

Me

Adies conjugadas com organometlicos:


Me

MeLi

Me
Me

Me
Me

MeMgBr

CuX

exclusiva adio 1,2

Me

Me

OH
Me

Me

MeLi

OH

Me
1,2-

Me 2CuLi
+
organocuprato

+
70:30

Me

mistura de adio 1,2- e 1,4( 1,2- maj orit r io)

Me Me
1,4-

LiX

Me

Me
E
Me
Me
Cu Li
Me

MeLi, CuI(cat)
O
Me

[Me 2CuLi]

Me
Cu Li

Me
Me

O
Me

O
Me

Me
MeLi
Me

OLi

exclusiva adio 1,4

Me
+
Me2 CuLi

28

Carbenos

29

R1

Carbenos

R1

X
Y

X
R

-X
-eliminao

R1
R2

X = grupo nucleofugo
Y = grupo que pode ser substituido em certas condies por uma carga negativa

Reaes "clssicas":
A) Clorofrmio com soda:
Cl
Cl
Cl

NaOH

Cl
Cl
Cl

-NaCl
Na

Cl

Cl

Cl

Cl

B) Reao de Simmons-Smith:
Me
Me
I

Me
I
Me
ZnI
(Zn/ Cu
I
ou Zn/Ag) carbenide
(equiv. sinttico de
um carbeno)

Me

Zn

Me

C) Diazocompostos, sobre aquecimento e luz ou com catalisadores metlicos (tipicamente de rdio e cobre)
Me
EtO2C
EtO2C

ou h
-N2

EtO2C
N N
EtO2C

Rh2(OAc)4 (cat.)
-N2

EtO2C
[Rh]
EtO2C
carbenide
(equiv. sinttico de
um carbeno)

Me

EtO2C
EtO2C

Me

Me

30

Carbenos
Exemplo em Sntese:
O

Me
Me
O
OTBS

N2

O
PivO

Rh2 (HNCOCPh3 )4
(1.5 mol%),
CCl4

75%
O
(2 etapas, incluindo O
uma etapa posterior)
O
PivO
insero C-H estereoespecfica
(via um interm. carbenide)

Me
Me
O

Me
Me
O

OTBS 14 etapas
O
O
O

Cl

O
O

O
Rh 2(HNCOCF 3)4 (10 mol %),
Me PhI(OAc) 2, MgO, C6 H 6, 65C
Me

O
O

77%

Cl

H
NH 2

Me
Me

Me
Me

NH
O

insero N-H estereoespecfica


(via um interm. nitrenide)

O
HOO
HO
HN

O OH

NH OH

7 etapas

OH

H2 N
(-)-Tetrodotoxina

J. Du Bois et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11510.

31