Universidad Central del Ecuador

Facultad de Ciencias Mdicas

Carrera de Medicina
Ctedra de Gentica Clnica
Integrantes:

Meza Calvache Johanna

Rodrguez Aveiga Rafael
Saavedra Verduga David
Sandoval Castaeda MIriam
Silva Jara Alejandro

Informe
Caso Clnico: Holoprosencefalia
1. Procedencia del caso: Hospital de nios Baca Ortiz. Fecha: 08/07/2015. H.C.:
345468
2. Datos de filiacin:
- Sexo: Masculino
- Fecha de nacimiento: 13/02/2014
- Edad: 3 meses
- Lugar de nacimiento: Quito
- Residencia: Quito
- Grupo Sanguneo: O Rh+
3. Historia patolgica personal:
Antecedentes prenatales: Mujer de 15 aos, G:1. A: 0. P: 1. C: 0 HV: 1, grupo
sanguneo 0 Rh positivo. Controles prenatales: 5. Ecos: 2. Vacunas: Ninguna.
Medicacin: Hierro y Acido folico. Enfermedades del embarazo: Ninguna
Antecedentes natales: Recin nacido masculino producto de la primera gesta
que nace a las 36 semanas por parto vaginal distcico. Peso: 1900gr. Talla: 48 cm.
PC: 32.8 cm; ciantico, APGAR menos de 7
Antecedentes posnatales: Sndrome convulsivo crnico, labio leporino y paladar
hendido, hernia umbilical e inguinoescrotal, Neumona.
Antecedentes quirrgicos: Ninguno
4. Historia patolgica familiar: Abuela materna diabetes mellitus, primo materno
labio leporino y paladar hendido

5. Motivo de consulta: Control medico.

6. Enfermedad actual: Paciente con antecedente de hospitalizacion en UCI por
defecto en la formacin del Sistema nervioso central acude a control por
neurologia;Madre de paciente refiere que desde hace 7 horas aproximada presenta
fiebre sin foco acompaado de convulsiones tonico clonico, motivo por el cual se
lo ingresa para realizar estudios y buscar foco infeccioso. Al momento el paciente
se encuentra con evolucion desfaborable.
7. Examen fsico:

Signos vitales: FC: 140 lpm. FR: 40 rpm. T: 39 C. Sat.O2: 86%

Antropometra: Peso: 2750 g. Talla: 60 cm. PC: 40.1cm
Paciente febril e irritable.
Cabeza: Hipotelorismo ocular, nariz de puente bajo, labio leporino y paladar
hendido.
Trax: Se auscultan roncus y sibilancias en ambos campos pulmonares, sin tirajes.
Abdomen: Hernia umbilical
Genito urinario: Micropene y hernia inguinoescrotal
8. Exploraciones complementarias:
Biometra Hemtica: Dentro de los rangos normales.
Quimica sangunea: Na: 155,3 mEq/L, K: 5,95 mEq/L. Cl 121 mEq/L, problemas de
cortisol.
Puncion lumbar: Meningitis bacteriana
TAC cerebral: Se observa ventriculomegalia severa, leve persistencia de fisura
interhemisfrica. Sin hipertensin endocraneana, y sin evidencia de colecciones.
Radiografia de torax: Muestra atrapamiento de aire con edema peribronquial e
infiltrado intersticial

9. rbol genealgico:

10. Patrn de herencia: Autosmico dominante

11. Diagnstico clnico: Se suele sospechar por la exploracin fsica, pero para el
diagnstico definitivo es precisa la Resonancia Magntica. El diagnostico de
holoprosencefalia lobar se suele hacer ms tardo. Su hallazgo ms consistente es
la ausencia de cavum septum pellucidum. Las formas leves se presentan con
microcefalia, microftalmia, hipotelorismo, hipoplasia mediofacial y labio leporino. La
holoprosencefalia habitualmente se asocia a malformaciones craneofaciales y de
otros rganos, como cardiopatas congnitas, acropaquias, polidactilia, sindactilia,
hipoplasia del aparato genitourinario, bazo e hgado accesorios y malrotacin
intestinal. Desde el punto de vista neurolgico, pueden asociar hidrocefalia,
distona, trastornos del movimiento, y disfuncin autonmica.
12. Cdigo CIE10: Q04.2
Cdigo OMIM: 236100

13. Diagnstico fisiopatolgico: Las mutaciones del SHH en el ser humano son de
prdida de la funcin , las anomalas que afectan a la expresin del SHH son
translocaciones que ocurren entre 5 y 256 kb en direccin 5 de la regin
codificante del SHH , esas translocaciones se denomina mutaciones con efecto
de rebote porque no modifican la secuencia codificante , sino que alteran
elementos reguladores lejanos o la estructura de la cromatina , o las dos cosas y
as modifican la expresin del SHH.
14. Diagnostico bioqumico: SHH es una protena
sealizadora segregada
necesariamente para el establecimiento del patrn de desarrollo de la HPE.
15. Diagnostico anatmico-patolgico: La holoprosencefalia se trata de una
patologa que tiene su gnesis en el desarrollo embrionario del sistema nervioso
central, al comienzo de la 3 semana donde aparece la placa neural, la cual se
fusiona y como resultado se forma el tubo neural, el cual en su porcin ceflica
presenta 3 dilataciones que darn origen al prosencfalo, mesencfalo y
romboencfalo . Este trastorno es caracterizado por la ausencia de desarrollo del
prosencfalo y por lo tanto, la falta de divisin del cerebro del embrin para formar
los hemisferios cerebrales bilaterales, causando defectos en el desarrollo de la
cara y en la estructura y funcionamiento del cerebro.
16. Diagnstico gentico cromosmico: Aproximadamente entre el 25 y 50% de
todas las holoprosencefalias se asocian con anomalas cromosmicas. La
distribucin no aleatoria de estas anomalas predice al menos 12 loci diferentes
de HPC, como 7q36,13q32,2p21,18p11.3 y 21q22.3
17. Diagnstico gentico molecular:
En la HPE no sindrmica no cromosmica estn implicados al menos 14 genes: 4
importantes (SHH(7q36), ZIC2(13q32), SIX3 (2p21), TGIF (18p11)) y 10 menores
(PTCH1(9q22), GLI2 (2q14), FOXH1 (8q24), TDGF1(3p21), DISP1 (1q42), NODAL (
10q22), FGF8 (10q24), GAS1 (9q21), DLL1 (6q27),
y CDON (11q23-q24)).
El
anlisis molecular de los 4 genes principales se realiza de forma rutinaria con una
tasa de deteccin de la mutacin del 25%. El anlisis de array-CGH (hibridacin
genmica comparada) muestra un 22% de micro-reordenamientos en la HPE. Sin
embargo, an est por aclarar la complejidad gentica subyacente a la HPE.
18. Diagnstico diferencial: El diagnstico diferencial incluye anencefalia,
hidrocefalia congnita grave, sndrome de Walker-Warburg quiste interhemisfrico
grande, otocefalia y otros defectos de la lnea media.
19. Tratamiento curativo: No existen tratamiento curativo para las anormalidades
cromosmicas, pero hay una serie de tratamientos disponibles para aquellas
personas que las padecen.
20. Tratamiento paliativo: Es sintomtico (es decir, alivia slo los sntomas y no las
causas del trastorno) y de apoyo y requiere un enfoque multidisciplinar incluyendo
a neurlogos, endocrinlogos, fisioterapeutas, terapeutas ocupacionales, etc.
21. Evolucin Clnica: Al quito da de hospitalizado, se atiende llamado de la madre
porque el nio no respira, se observa ciantico, sin frecuencia cardiaca ni
respiratoria, se inician maniobras de reanimacin cardiopulmonar a lo que
responde adecuadamente y se traslada a cuidados intermedios Se resuelve remitir
a nivel III no encontrando cupo. Al sexto da, se observan tirajes supraclaviculares
y subcostales, polipnea, somnoliento con pobre respuesta a estmulos dolorosos,
en mal estado general, haciendo periodos de apnea, saturando a 66%, FC:60;
FR:25; T:35C; TA:60/22. En la noche se encuentra en muy mal estado general,

saturando hasta 11% con marcada palidez mucocutnea, diafortico. Se toman

electrolitos continuos durante este periodo crtico, y se encuentra que a pesar de
recibir manejo con LEV para su correccin, el paciente cursa con hipernatremia,
hiperpotasemia e hipercloremia. Entre este da y el siguiente presenta 3 paros
cardiorrespiratorios ms, a los cuales responde satisfactoriamente a RCP, pero en
el ltimo episodio no se encuentra respuesta y fallece.
22. Pronstico: El pronstico depende del grado de fusin o malformacin del cerebro
as como de las otras complicaciones presentes que afecten la salud del beb. Las
formas ms severas de Holoprosencefalia son, generalmente, fatales mientras que
las ms leves pueden causar nicamente problemas de comportamiento y de
coordinacin motora.Estudios recientes indican que slo el 3% de los fetos con
HPE sobreviven hasta el momento del parto y la gran mayora de estos bebs no
sobreviven ms all de los primeros seis meses de vida.El pronstico para un beb
diagnosticado de HPE depende del tipo de HPE que tenga y la presencia de otras
anomalas asociadas. Los que no estn tan afectados podrn vivir algunos meses
o hasta aos y los menos afectados pueden llegar a la vida adulta.
23. Asesora Gentica: El riesgo de recurrencia en una familia depende de la
identificacin de la causa subyacente .Las madres diabticas presentan 1% de
reiesgo de tener un hijo con este trastorno. El riesgo de rrecurrencia para los
padres de un paciente con una anomala citognica vara en funcin de si uno
de ellos tiene una anomala relacionada con este trastorno. El riesgo de
recurrencia para los padres de un paciente con holoprosencefalia sindrmica
depende del riesgo de recurrencia de este sndrome .En ausencia de historia
familiar de holoproscencefalia o de una causa citogenetica o sindromica de ese
trastorno es necesario examinar detenidamente a los padres y hermanos en
busca de formas mnimas o rasgos sutiles asociados con holoprocensefalia ,
como la ausencia de frenillo o insicisivo superior nico . En el caso de padres con
una historia familiar negativa sin causas identificables de holoproscensefalia y sin
formas mnimas que sugieran la holoprosensefalia autosomica dominante el
riesgo de recurrencia emprico es aproximadamente del 4 al 5 %.
24. Importancia para el mdico general: Muchas enfermedades humanas tienen
etiologa gentica. Las enfermedades heredables se deben a formas
anormales, mutaciones, de genes nicos que se transmiten a travs de los
gametos. Teniendo como antecedente la importancia de este conocimiento bsico
el mdico tiene que enfocarse en realizar una buena historia clnica donde los
antecedentes patolgico familiares sobresalgan cuando se padece una de esta
alteraciones cromosmicas para as poder determinar el riesgo que tiene un
paciente de volver a presentar la misma patologa y en caso de que se presente
un pct con una alteracin poder referir a un especialista para que proporcione
tratamiento paliativo o curativo para mejorar la condicin de vida del paciente.
25. Comentario sobre el caso: En el presente caso, se manifest esta patologa con
alteraciones correspondientes al dficit de cada hormona, como retraso del
crecimiento intrauterino y bajo peso al nacer, micropene, alteraciones
hidroelectroliticas de muy difcil resolucin, como hipernatremia, hiperpotasemia e
hipercloremia y alteraciones tiroideas adems es importante tener presente que
los hijos de madres diabticas tienen un riesgo mayor de padecer el trastorno. En
este caso la madre del paciente no es diabtica, aunque hay antecedentes
familiares de la patologa pero hasta el momento no existen estudios significantes
de esta relacin, y lastimosamente en cuanto al aporte acadmico que se podra
haber hecho con un cariotipo, no se realizo.
26. Glosario de trminos genticos encontrados:

Trisoma: es la existencia de un cromosoma extra en un organismo diploide: en vez

de un par homlogo de cromosomas es un triplete (2n + 1 cromosomas).
Recesivo: rasgo que se expresa solo en homocigotos, heterocigotos compuestos o
hemicigotos.
Promotor: secuencia de ADN localizado en el extremo 5 de un gen en el que se inicia
la transcripcin.
Carga gentica: suma total de muertes y defectos causados por genes mutantes.
Congnito: Presente en el momento del nacimiento, no necesariamente gentico.
Fundamentacin terica
1. Definicin.- La holoprosencefalia (HPE por sus siglas en ingls) es un trastorno del
cerebro que generalmente afecta tambin a la cara. Es un desorden congnito en el
cual el prosencfalo (el lbulo frontal del cerebro del embrin) no crece ni se divide
como es normal- en dos hemisferios.
Cuando el lbulo frontal del cerebro del embrin no se divide para formar los
hemisferios cerebrales (la parte derecha e izquierda del cerebro), se producen
defectos en el desarrollo de la cara y en la estructura y funcionamiento del cerebro.
2. Epidemiologa.- Se estima que ocurre en 1/10.000 de recin nacidos vivos y
muertos y en 1/250 concepciones. La HPE presenta una distribucin mundial.
3. Etiologa.- La etiologa es muy heterognea: desde anomalas cromosmicas
(como la trisoma 13), sndrome conocidos (sndrome de Smith-Lemli-Opitz, sndrome
CHARGE) (ver estos trminos) a factores ambientales (diabetes materna o
hipocolesterolemia durante la gestacin). En la HPE no sindrmica no cromosmica
estn implicados al menos 14 genes: 4 importantes (SHH (7q36), ZIC2(13q32), SIX3
(2p21), TGIF (18p11)) y 10 menores (PTCH1(9q22), GLI2 (2q14), FOXH1 (8q24),
TDGF1 (3p21), DISP1 (1q42), NODAL (10q22), FGF8 (10q24), GAS1 (9q21), DLL1
(6q27), y CDON (11q23-q24)).
4. Patron de herencia: mendeliana/ no mendeliana.- patrn de herencia mendeliana
AUTOSMICA DOMINANTE.
5. Cuadro clnico.
Puede haber muerte espontnea en tero en casos que involucran malformaciones
tan graves del cerebro que son incompatibles con la vida y a menudo causan la
muerte espontnea intrauterina.
Anomalas del cerebro: Un solo ventrculo cerebral que adems es pequeo, no hay
divisin entre los hemisferios cerebrales, ausencia de los bulbos olfatorios o el cerebro
puede ser normal o casi normal.
Defectos faciales: cuando se afecta el desarrollo de la lnea media de la cara, se
producen malformaciones en las orbitas, nariz, labios y paladar, con severidad
variable. El grado de afeccin a la cara, refleja la magnitud del dao en el cerebro. Los
nios cuya afectacin es leve, pueden tener muy pocos sntomas y llevar una vida
normal.
Deformidades faciales severas: ciclopia, etmocefalia, cebocefalia, hendidura o fisura
media del labio superior, ausencia completa de la nariz (arrinia)
6. Clasificacin.

La holoprosencefalia alobar: Es la forma ms grave y ocurre en dos tercios de

los casos. El cerebro, los ventrculos cerebrales y el cerebelo estn
malformados. El dao al cerebro (encefalopata) es muy profundo y se
acompaa en muchos casos de microcefalia (cabeza pequea) y alteraciones

muy importantes de la parte media de la cara, afectando el paladar, la nariz y la

zona interocular (la zona de los ojos) que en grados extremos puede llegar a la
ciclopa (un solo ojo) con incompatibilidad para una larga supervivencia.
La holoprosencefalia semilobar o semi lobulado, ocurre en aproximadamente la
cuarta parte de los afectados, el cerebro est parcialmente dividido. Existe una
fisura entre lo que seran los dos hemisferios del cerebro (interhemisfrica)
incompleta en la zona posterior por lo que lbulos y cuernos occipitales tienen
slo alteraciones leves.
La holoprosencefalia lobar o lobulado, el cerebro se dividi normalmente y las
anomalas son de carcter leve. Aunque divisin entre los hemisferios (fisura
interhemisfrica) est bien desarrollada, existe cierto grado de fusin de las
estructuras cerebrales.
7. Diagnstico clnico.
Se suele sospechar por la exploracin fsica, pero para el diagnstico definitivo es
precisa la Resonancia Magntica. El diagnostico de holoprosencefalia lobar se suele
hacer ms tardo. Su hallazgo ms consistente es la ausencia de cavum septum
pellucidum. Las formas leves se presentan con microcefalia, microftalmia,
hipotelorismo, hipoplasia mediofacial y labio leporino. La holoprosencefalia
habitualmente se asocia a malformaciones craneofaciales y de otros rganos, como
cardiopatas congnitas, acropaquias, polidactilia, sindactilia, hipoplasia del aparato
genitourinario, bazo e hgado accesorios y malrotacin intestinal. Desde el punto de
vista neurolgico, pueden asociar hidrocefalia, distona, trastornos del movimiento, y
disfuncin autonmica.
8. Diagnstico cromosmico.
Entre el 25 y 50% de todas las holoprosencefalias se asocian con anomalas
cromosmicas. La distribucin no aleatoria de estas anomalas predice al menos 12
loci diferentes de HPC, como 7q36,13q32,2p21,18p11.3 y 21q22.3
9. Diagnstico molecular.
En la HPE no sindrmica no cromosmica estn implicados al menos 14 genes: 4
importantes (SHH(7q36), ZIC2(13q32), SIX3 (2p21), TGIF (18p11)) y 10 menores
(PTCH1(9q22), GLI2 (2q14), FOXH1 (8q24), TDGF1(3p21), DISP1 (1q42), NODAL (10
q22), FGF8 (10q24), GAS1 (9q21), DLL1 (6q27), y CDON (11q23-q24)). El anlisis
molecular de los 4 genes principales se realiza de forma rutinaria con una tasa de
deteccin de la mutacin del 25%.
10. Tratamiento.
No existe tratamiento para la holoprosencefalia y el pronstico para los individuos que
la padecen es pobre. La mayora de los que sobreviven no muestran signos de
desarrollo significativos.
Para los nios que sobreviven, el tratamiento es sintomtico y de apoyo y requiere de
un manejo multidisciplinario. Generalmente es el pediatra el que se har responsable
del cuidado que se le deba dar al beb y, cuando sea necesario, les referir a algn
otro especialista.
11. Asesora gentica.
La asesora gentica y el diagnstico prenatal brindan a los padres el conocimiento
para tener la oportunidad de tomar decisiones inteligentes e informadas con respecto
a un posible embarazo y su pronstico.
12. Importancia para el mdico general.

El conocimiento de las manifestaciones, el pronstico y la evolucin de pacientes con

este tipo de malformaciones es de vital importancia para el mdico general no
precisamente por el aspecto curativo sino desde el punto de asesora e informacin a
los padres para un correcto abordaje de este tipo de casos.
13. Preguntas.
Qu tan alentadora es la terapia sintomatolgica-paliativa de la holoprosencefalia?
La terapia paliativa es un gran un recurso proporcionalmente dependiente del nivel de
severidad de las malformaciones del paciente y se fundamenta en un trabajo en
equipo multidisciplinario que busque fundamentalmente en el mejoramiento de la
calidad de vida tanto del paciente como de los padres.
Cul es el tipo de Holoprosencefalia de mayor incidencia?
La holoprosencefalia lobar, es la forma ms comn y de mayor severidad en la cual el
cerebro no logra separarse y se asocia generalmente a anomalas faciales severas
(fusin de los ojos, anomalas del tabique nasal.)
14. Comentarios.
La holoprosencefalia constituye un amplio espectro de malformaciones del crneo y la
cara debidas a una anormalidad compleja del desarrollo del cerebro que tienen en
comn la ausencia del desarrollo del prosencfalo, que es el lbulo frontal del cerebro
del embrin. Durante el desarrollo normal se forma el lbulo frontal y la cara comienza
a desarrollarse en la quinta y sexta semana del embarazo. La holoprosencefalia es
causada por la falta de divisin del lbulo frontal del cerebro del embrin para formar
los hemisferios cerebrales bilaterales (las mitades izquierda y derecha del cerebro),
causando defectos en el desarrollo de la cara y en la estructura y el funcionamiento
del cerebro.
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