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ANTINEOPLSICOS

I. INTRODUCCION.

El cncer no es una enfermedad, sino ms bien muchas enfermedades. Pues a saber


existen ms de 100 tipos diferentes de cncer. Cada uno de ellos posee unas
caractersticas particulares, que en algunos casos son completamente diferentes al
resto de los otros cnceres, pudiendo considerarse enfermedades independientes,
con sus causas, su evolucin y su tratamiento especfico.Todos los cnceres
empiezan en las clulas. Las clulas son las unidades bsicas que forman los
tejidos del cuerpo. Para entender mejor qu es el cncer, es necesario saber cmo
las clulas normales se vuelven cancerosas.( 2)

El cuerpo est compuesto de muchos tipos de clulas. Estas clulas crecen y se


dividen para producir nuevas clulas conforme el cuerpo las necesita. Dichas
clulas poseen la capacidad de invadir el rgano donde se originaron, de viajar por
la sangre y el lquido linftico hasta otros rganos ms alejados y crecer en ellos.
Cuando las clulas envejecen, mueren y stas son reemplazadas por clulas
nuevas. (1)

Pero a veces, este proceso ordenado de divisin de clulas se descontrola. Clulas


nuevas se siguen formando cuando el cuerpo no las necesita. Cuando esto pasa, las
clulas viejas no mueren cuando deberan morir. Estas clulas que no son
necesarias pueden formar una masa de tejido. Esta masa de tejido es lo que se
llama tumor. No todos los tumores son cancerosos. ( 2)
El nombre del cncer depende del rgano o tipo de clula donde empez u
origin. Por ejemplo, el cncer que empieza en el estmago se llama cncer de
estmago. Algunos cnceres no forman tumores. Por ejemplo, la leucemia es un
cncer de la medula sea (el tejido esponjoso dentro de los huesos).

Divisin Celular Normal

Nuestro organismo est constituido por un conjunto de clulas, slo visibles a


travs de un microscopio, que se dividen peridicamente y de forma regular con
el fin de reemplazar a las ya envejecidas o muertas, y mantener as la integridad y
el correcto funcionamiento de los distintos rganos. (1)(2)

El proceso de divisin de las clulas est regulado por una serie de mecanismos
de control que indican a la clula cuando comenzar a dividirse y cuando
permanecer esttica. Cuando estos mecanismos de control se alteran en una
clula, sta y sus descendientes inician una divisin incontrolada, que con el
tiempo dar lugar a un tumor o ndulo. (2)

Cuando las clulas que constituyen dicho tumor no poseen la capacidad de


invadir y destruir otros rganos, hablamos de tumores benignos. Pero cuando
estas clulas adems de crecer sin control sufren nuevas alteraciones y adquieren
la facultad de invadir tejidos y rganos de alrededor (infiltracin), y de
trasladarse y proliferar en otras partes del organismo (metstasis), se denomina
tumor maligno, que es a lo que llamamos cncer. (2)(7)

No en todos los cnceres aparece un ndulo. En las leucemias las clulas


alteradas crecen e invaden la mdula sea (tejido que se encarga de la formacin
de las clulas de la sangre). Con el tiempo, las clulas salen al exterior e invaden
la sangre y otros rganos. (2) (7)

No se puede comparar el proceso por el que pueden estar pasando dos personas
que tienen un mismo diagnstico de cncer. Sus sntomas, tratamientos y
evolucin pueden ser totalmente diferentes.

La evolucin de cada cncer est sujeta a mltiples factores que van a


interactuar entre s. Estos factores varan dependiendo tanto del tumor
como del paciente.
Recuerde que NO EXISTEN ENFERMEDADES, SINO ENFERMOS.

Las caractersticas de las clulas de un tumor maligno son:

1. Displasia: los mecanismos reguladores que mantienen el equilibrio de las


clulas son incapaces de controlar su divisin, produciendo un cmulo de clulas.
Normalmente da lugar a un bulto o tumor.
2. Neoplasia: las clulas presentan variaciones en su forma, tamao y funcin.
Estas clulas dejan de actuar como deben y adquieren nuevas propiedades que
configuran el carcter maligno (cncer).

3. Capacidad de invasin: el cncer puede extenderse por el organismo,


utilizando para ello diferentes vas. Las ms comunes son:

La propagacin local. Las clulas tumorales invaden los tejidos vecinos,


infiltrndose en ellos.

La propagacin a distancia. Ocurre cuando algn grupo de clulas


malignas se desprende del tumor original donde se gener para trasladarse
a otros lugares del organismo. Fundamentalmente, se propagan por los
vasos sanguneos y linfticos, para despus desarrollar tumores malignos
secundarios.

Mecanismos y teoras de la carcinognesis


Los estudios sobre el cncer profesional son complicados porque no
existen cancergenos completos; las exposiciones en el trabajo
aumentan el riesgo de desarrollar cncer, no significa que este desarrollo
futuro de cncer sea seguro. Adems, pueden transcurrir 20-30 aos
(mnimo 5) entre la exposicin profesional y la induccin posterior del
cncer, y algunos ms hasta que ste sea clnicamente detectable y se
produzca la muerte. Esta situacin, que se da tambin con los
cancergenos no profesionales, es compatible con las teoras actuales
sobre la causalidad del cncer.Se han propuesto varios modelos
matemticos de carcinognesis (Ej: Armitage y Doll 1961), pero el ms
compatible con los conocimientos biolgicos actuales es el de
Moolgavkar.En l se plantea la hiptesis de la mutacin ocasional de una
clula madre sana (inicio); si una exposicin concreta estimula la
proliferacin

de

clulas

intermedias

(promocin),aumentan

las

posibilidades de que al menos una clula experimente una o ms nuevas


mutaciones y produzca un cncer maligno (progresin). As, las
exposiciones profesionales pueden aumentar el riesgo de desarrollar
cncer al causar mutaciones en el ADN o por diversos mecanismos
epigenticos de promocin (los que no implican lesiones en el ADN),

incluido el aumento de la proliferacin celular. La mayor parte de los


cancergenos profesionales descubiertos hasta este momento son
mutgenos y, por tanto, parecen ser iniciadores del cncer. Esto explica
el largo perodo de latencia necesario para que tengan lugar nuevas
mutaciones; en muchos casos, es posible que stas no se produzcan
nunca y que, por tanto, no se desarrolle el cncer. En los ltimos aos ha
aumentado el inters por las exposiciones profesionales (Ej: benceno,
arsnico, herbicidas fenoxi) que no parecen ser mutgenas, pero que
pueden actuar como promotoras. La promocin se puede producir en una
fase relativamente tarda del proceso cancergeno y, por tanto, los
perodos de latencia de los promotores pueden ser ms cortos que los de
los iniciadores. Sin embargo, las pruebas epidemiolgicas sobre la
promocin

del

cncer

siguen

siendo

muy

limitadas

en

estos

momentos.(4)

La malignidad de un tumor viene determinada por la agresividad de sus


clulas, que le confiere una mayor o menor capacidad de invasin. La
interaccin de factores gneticos y estmulos ambientales provoca
alteraciones en las clulas, que frecuentemente llevan a una proliferacin
celular anormal. El sistema inmune presenta diversos mecanismos
celulares y moleculares que le permiten reconocer y eliminar las clulas
transformadas, en estos eventos hay interaccin de distintas molculas
como las del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), el receptor
de antgenos de linfocitos T (TCR), molculas de adhesin, antgenos
tumorales y citoquinas. Sin embargo, en algunas ocasiones, la respuesta
inmune no es lo suficientemente efectiva para controlar el crecimiento
celular anormal, lo que trae como consecuencia el desarrollo de un
tumor. El papel que desempea el sistema inmune en el control de
tumores fue propuesto inicialmente por Thomas y Burnet en 1957, con la
teora de la "vigilancia inmunolgica". Esta teora postula que, dentro de un
organismo, continuamente se estn generando clulas malignas, pero que stas

son identificadas y destrudas rpidamente por el sistema inmune. La importancia


de la vigilancia inmunolgica ha sido comprobada por el incremento en la
aparicin de tumores en animales timectomizados y en humanos que presentan
inmunosupresin. A pesar de la inmunovigilancia, las clulas tumorales poseen
mecanismos de evasin a la respuesta inmune, que permiten su crecimiento.
Algunos de los mecanismos hasta ahora identificados son:

a) Escasa inmunogenicidad de los antgenos tumorales.


b) Velocidad de crecimiento tumoral que supera la respuesta inmune.
c) Ausencia o enmascaramiento de los antgenos del CMH clase I.
d) Activacin de una respuesta inflamatoria local que impide el reclutamiento
de las clulas efectoras contra el tumor.
e) Secrecin de factores que inhiben la activacin de la respuesta inmune.

MOLECULAS INMUNORREGULADORAS

Para que se produzca una respuesta inmune celular eficiente contra tumores, se
requiere primero que los determinantes antignicos sean expresados por las
clulas tumorales; luego que los antgenos sean eficientemente presentados por
las molculas del CMH, posteriormente que el reconocimiento de estos
antgenos estimule la respuesta de los linfocitos T (CD4+ y CD8+), linfocitos B y
macrfagos y finalmente que las clulas efectoras sean capaces de llegar al sitio
del mismo. Para que los primeros pasos puedan realizarse, es necesaria la
participacin de varios tipos de molculas, como son las del CMH, el TCR, las
molculas de adhesin y antgenos tumorales. (6)

a)

Molculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)

En humanos, los genes que codifican para las molculas del CMH se localizan en
el cromosoma 6 y codifican para dos grupos de protenas membranales: las de
clase I (HLA-A, B, C) y las de clase II (HLA-DP, DQ, DR). Una caracterstica
de estas molculas es que presentan un gran polimorfismo, por lo que cada
persona posee un grupo nico de alelos de CMH. La deduccin de la estructura
tridimensional de la molcula HLA-A1 mediante cristalografa de rayos X,
confirm que las protenas del CMH sirven como molculas presentadoras de
antgenos procesados (clase I para los endgenos y clase II para los exgenos)
presentndolos en la superficie de las clulas.

b)

Receptores de antgenos de los linfocitos T.

El TCR es una molcula de dos cadenas polipeptdicas que reconocen al


complejo CMH ms el antgeno (CMH/Ag). Se conocen dos isotipos del TCR: el
TCR-ab, presente en la mayora de los linfocitos T; y el TCR-g/d., presente en un
pequeo porcentaje de la poblacin de linfocitos T. Los genes que codifican
para el TCR se encuentran conformados por varios segmentos, los cuales se
rearreglan durante el desarrollo ontognico de los linfocitos T (segmentos V, D, J
y C para las cadenas beta y delta o V, J y C para las cadenas alfa y gamma. Uno
de los 100 segmentos de la regin variable V se rearregla con uno de los 75
segmentos de la regin de unin J para el locus alfa, o con uno de los dos
segmentos de la regin de diversidad D y con uno de los 12 segmentos de la
regin de unin J del locus beta. Eventos similares ocurren para los loci g/d. El
rearreglo y unin de los segmentos, as como el posterior procesamiento del
ARNm, produce finalmente un linfocito T maduro con un TCR con un molde VJ-C- o V-D-J-C en cada una de las subunidades proteicas. El TCR forma un
complejo molecular con la molcula CD3, interaccin que es necesaria para la

iniciacin y evolucin de los eventos de diferenciacin y proliferacin de los


linfocitos. (6)

c) Linfocitos T

La reactividad de los linfocitos T, por pptidos asociados a molculas del CMH,


depende de la seleccin de los linfocitos TCR+ con especificidad para clase I o
II. Durante la ontogenia intratmica los timocitos (CD4- CD8) son seleccionados
positivamente. El proceso de maduracin involucra seales intracelulares
apropiadas y concluye con la formacin de linfocitos T maduros CD8+
(citotxicos) o CD4+(Cooperadores), TCR-a/b+.En este proceso, los linfocitos T
con TCRs que reaccionan contra antgenos propios son eliminados. La
predisposicin de los linfocitos T con TCR- a/b CD4+ y CD8+ contra antgenos
extra e intracelulares, se determina en la seleccin intratmica por interacciones

de las glicoprotenas CD4 y CD8 con molculas del CMH. Los linfocitos T
CD8+ que interactan con molculas clase I, tienen una funcin citoltica y
eliminan clulas tumorales o infectadas por virus, ya que estn involucrados en la
respuesta a antgenos endgenos. Los linfocitos T CD4+ reaccionan con
molculas clase II y funcionan como clulas inductoras mediante la secrecin de
interleuquinas, en la respuesta celular a antgenos exgenos. Una poblacin
pequea de linfocitos T CD4- CD8, expresa el receptor TCR- g/d. La mayora de
los linfocitos T que expresan este tipo de receptor, se localiza en los tejidos
epiteliales, por lo que se cree que tienen un papel importante en los mecanismos
primarios de defensa. La similitud del TCR- g/d. con el TCR-ab sugiere que los
dominios g/d interactan con antgenos presentados por el CMH. De ser as, las
cadenas g/d pueden interactuar con elementos de restriccin de polimorfismo
limitado. Hay evidencias que apoyan la idea de que el reconocimiento de los
antgenos por este tipo de linfocitos no est restringido por molculas del CMH;
sin embargo, algunos experimentos realizados con ratones transgnicos
contradicen estas evidencias. La funcin precisa de los linfocitos T RCT-g/d.+
an se desconoce. Se ha reportado que estos linfocitos pueden secretar, "in vitro",
una variedad de citoquinas: interleuquinas 2 y 4 (IL-2, IL-4), interfern- gamma
(INF- g), factor de necrosis tumoral (TNF) y factores estimuladores de colonias
(CSGGM), y tienen una actividad citoltica inespecfica, lo que sugiere que
pueden estar involucrados en la respuesta de tipo inflamatoria. Los linfocitos T
con TCR-g/d.+ pueden tener una participacin importante en el rechazo a
tumores. Los linfocitos T g/d+ con actividad antitumoral han sido obtenidos de
pacientes con linfoma de Burkitt, linfoma de clulas B, leucemia linfoctica
crnica (LLC), carcinoma de pulmn, tumor de Wilms, sarcomas y melanomas.

d) Mecanismos de adhesin celular.

La adhesin celular se regula por eventos bioqumicos que resultan de la


activacin celular. La expresin de molculas de adhesin aumenta en clulas de

memoria, las cuales son responsables de la localizacin preferencial en tejidos y


superficies epiteliales. Las molculas CD4 y CD8 tienen una funcin dual por
una parte funcionan como como molculas de adhesin, lo que facilita la
activacin de los linfocitos T; y por otra parte funcionan como molculas
transductoras de seales, en asociacin ntima con el complejo TCR/CD3. La
unin de los linfocitos T a las clulas endoteliales y su infiltracin en los tejidos,
involucra diferentes clases de molculas de adhesin celular en las que se
encuentran las integrinas (LFA-1), CD4 y las selectinas (MEL-14, LAM-1). La
activacin de los linfocitos T induce la disminucin de la expresin de MEL-14 y
su retencin en los tejidos despus del reto antignico. Los antgenos endoteliales
inducidos por IL-4, IL-1 y TNF sugieren que las citoquinas liberadas en el sitio
de inflamacin son, en parte, responsables de la migracin de los linfocitos T
activados en estos sitios. La unin y el crecimiento de clulas metastsicas en
varios tejidos, est relacionada con factores de crecimiento parcrino rganoespecfico derivados de clulas endoteliales. (6)

MECANISMOS DE ESCAPE TUMORAL A LA RESPUESTA INMUNE

A pesar de que el sistema inmune es altamente eficiente en su respuesta contra el


cncer, existen mecanismos a nivel molecular y de regulacin de citoquinas, que
son generados por los propios tumores y les permiten evadir dicha respuesta y
desarrollarse en el organismo. Entre stos pueden mencionarse:

a) La falta de expresin de antgenos tumorales.


b) Una disminucin de la expresin de las molculas de clase I del CMH.
c) La disminucin de la expresin de genes que codifican para las protenas
TAP1/TAP2 (protenas transportadoras de antgeno)
d) La secrecin de bajos niveles de citoquinas.
e) La secrecin de IL-10, citoquina supresora que inhibe la activacin de los
linfocitos T CD8+citotxicos y clulas asesinas naturales -NK-) y/o la
liberacin de receptores solubles de TNF-alfa.
f) La falta de respuesta de los linfocitos T citotxicos a IL-2;

g) La inhibicin de la expresin de IL-7.


h) La falta de correlacin entre la presencia de anticuerpos antitumorales y el
desarrollo del tumor.

CITOQUINAS

Las citoquinas son molculas solubles involucradas en la regulacin de la


respuesta inmune. Cada citoquina es producida por ms de un tipo celular y cada
clula es capaz de producir diversos tipos de citoquinas, en una forma finamente
regulada. Estas protenas presentan diversos efectos pleiotrpicos y diversas
citoquinas comparten algunas funciones. Normalmente estos factores solubles
funcionan por mecanismos autcrinos o parcrinos. Casi todos los genes de
citoquinas han sido clonados y secuenciados, por lo que es posible adquirirlas en
forma de protenas recombinantes y utilizarlas para determinar sus propiedades
antitumorales. Las citoquinas presentan diversos mecanismos de accin a travs
de los cuales pueden provocar el rechazo de tumores, ya sea:

a) Actuando directamente contra la clula tumoral (citlisis, citostasis, dao


vascular y diferenciacin celular).
b) Aumentando la expresin de molculas del CMH clases I y II, molculas
de adhesin y otros antgenos (algunas de ellas especficas o asociadas a
tumores).
c) Reclutando, expandiendo y estimulando clulas efectoras contra el tumor;
tal es el caso para los mecanismos de accin del rechazo tumoral.

ACTIVIDAD

ANTITUMORAL

QUE

PRESENTAN

ALGUNAS

CITOQUINAS.
a) Interleuquina 1
Inicialmente fue definida por su participacin en los procesos de inmunidad e
inflamacin. Esta citoquina tambin participa en la regulacin de la
hematopoiesis mediante la activacin de clulas pluripotenciales e induce la

produccin de factores estimulantes de colonias y sus receptores. En estudios


preclnicos con monos tratados con 5-Fluorouracilo (5-FU), la aplicacin de IL1-beta disminuy el tiempo de neutropenia severa causada por el frmaco, por lo
cual se piensa que puede ser usada en pacientes inmunosuprimidos postquimioterapia.
b) Interleuquina 2
Juega un papel importante en la activacin de la respuesta inmune contra
tumores; tiene mayor actividad antitumoral, "in vitro" e "in vivo". Se ha
demostrado que la aplicacin de IL-2 estimula la actividad citotxica de
linfocitos T contra tumores y permite que se lleve a cabo el rechazo de tumores.
En experimentos con clulas tumorales poco inmunognicas transfectadas con el
gen de IL-2, se suprime en forma marcada el crecimiento "in vitro". El grado de
supresin del crecimiento se correlaciona directamente con la cantidad de IL-2
producida por la clula tumoral. En estos modelos se observ adems que las
clulas efectoras que participan en el rechazo de los tumores son del fenotipo
CD4+. La administracin de IL-2 recombinante en pacientes con cncer puede
provocar fases de remisin. En pacientes con leucemia mieloctica crnica
(LMC), la aplicacin de IL-2 posterior al trasplante de mdula sea (TMO)
mostr elevacin en la actividad de clulas asesinas naturales (NK) con
reactividad hacia las clulas tumorales. Estos pacientes tuvieron una mejor
respuesta que aquellos que no mostraron elevacin de sus niveles de NK.
La activacin y propagacin inducida con IL-2 sobre linfocitos no especficos,
resulta en la generacin de clulas con actividad citotxica o linfocitos asesinos
activados por linfoquinas (LAK), que tienen la capacidad de atacar a las clulas
tumorales "in vitro". En pacientes con melanoma metastsico y carcinoma renal,
el tratamiento con IL-2 y clulas LAK autlogas produjo disminucin en el
tamao de los tumores.(21) Sin embargo, la frecuencia de respuesta completa en
estos pacientes fue slo del 15 al 20%.
Los linfocitos infiltrantes de tumores (LIT) son clulas con mayor especificidad
hacia las clulas tumorales y que pueden ser aisladas a partir de las clulas que
infiltran los tumores como parte de la respuesta inflamatoria. En pacientes con

melanoma metastsico, el tratamiento con IL-2 y LIT result en un 50% de


mejora. (6)
C) Interleuquina 3
Induce el crecimiento de progenitores hematopoiticos. En pacientes con cncer,
el uso de IL-3 posttransplante de mdula sea, o bien en otro tipo de pacientes
inmunosuprimidos, aumenta el nmero de linfocitos, neutrfilos, eosinfilos,
basfilos, plaquetas y reticulocitos. Estos efectos tambin se observan en
pacientes con sndromes mielodisplsicos. Es por esta propiedad que IL-3, junto
con otras citoquinas, se utiliza principalmente como auxiliar para reducir el
tiempo de recuperacin en pacientes inmunosuprimidos. (6)
d) Interleuquina 4
Es una citoquina que estimula linfocitos B y macrfagos; produce inhibicin del
crecimiento tumoral, pero el mecanismo parece ser diferente a la inhibicin
causada por IL-2. En tumores productores de IL-4, el crecimiento se suprime
considerablemente tanto en ratones atmicos como en normales. En ratones
atmicos, las clulas infiltrantes del tejido tumoral se han identificado como
macrfagos activados y eosinfilos, pero no linfocitos. No est claro si estas
clulas son efectoras o no, aunque una de las principales actividades de IL-4 es la
induccin de macrfagos con actividad antitumoral. (6)
e) Interleuquina 7
Es un factor de crecimiento para clulas pre-B; induce proliferacin sobre
timocitos y aumenta la respuesta inmune. Adems, aumenta la expresin del
receptor de IL-2 (IL-2R), la produccin de IL-2 y la generacin de linfocitos T
citotxicos. Esta citoquina es importante en el tratamiento del cncer, ya que
participa en las fases iniciales de la respuesta inmune promoviendo la actividad
de clulas inmunocompetentes y su respuesta a citoquinas en una forma similar
pero independiente de IL-1 e IL-6.
Se ha investigado la actividad de esta citoquina; en modelos experimentales,m la
estimulacin de IL-7 genera una actividad celular especfica contra sarcomas
poco inmunognicos; en experimentos de transfeccin con el gen de IL-7 en
clulas de sarcoma, retarda el crecimiento tumoral in vivo. Al igual que en otros

modelos, el retardo dependi de la cantidad de citoquina producida por la clula


tumoral. Si bien se desconoce el mecanismo de inhibicin del crecimiento, el
anlisis de las clulas infiltrantes de estos tumores mostr un aumento en el
nmero de clulas CD4+, CD8+ y monocitos. As entonces, el gen de IL-7
parece tener un efecto antitumoral similar al de IL-2. La IL-7 tambin se ha
probado simultneamente con IL-2, observndose mayor actividad de las clulas
citotxicas estimuladas con estas citoquinas, comparada con la estimulacin de
cualquiera de las dos citoquinas solas. (6)

e) Interfern (INF).

Se trata de una familia de molculas que promueven la maduracin de los


linfocitos T e incrementan la expresin de molculas de CPH clases I y II, de
adhesin y probablemente algunos antgenos tumorales.
Esta propiedad de los interferones podra ser la responsable de un aumento en la
inmunogenicidad y susceptibilidad de los tumores al dao producido por
linfocitos T y la subsecuente generacin de rechazo. Adems, los INFs son
capaces de estimular linfocitos T, macrfagos y clulas asesinas, as como de
inhibir la proliferacin celular y la replicacin viral. Todos los miembros de esta
familia han demostrado capacidad antitumoral. El INF-alfa se ha usado en el
tratamiento de las leucemias de clulas velludas, produciendo un 90% de
respuesta, con 70% de los pacientes a su total normalizacin. Sin embargo,
generalmente las remisiones completas en mdula sea en estos pacientes son
bajas y muchos pacientes sufren recadas, aunque responden a un segundo
tratamiento con INF-alfa. La actividad antitumoral del INF-gamma (producido
por clulas linfoides), se ha evaluado en pacientes con enfermedad de Hodgkin,
linfoma no-Hodgkin, leucemia mieloctica crnica, leucemia T del adulto, cncer
de ovario, melanoma y carcinoma renal. Pero, a pesar de sus buenos resultados
en tumores hematolgicos (respuestas de ms del 50%), no se ha informado su
uso como agente teraputico en otros tipos de cncer. (6)

Factor de necrosis tumoral (TNF).

El TNF-alfa es una citoquina producida por macrfago/monocito, con un amplio


espectro de actividades. Esta citoquina inicialmente se defini como un factor
presente en el suero de ratones y tiene la capacidad tanto de producir necrosis
hemorrgica en tumores a travs del bloqueo en el suplemento sanguneo al
tumor, como de facilitar el influjo de clulas inflamatorias en el tejido tumoral.
Esta citoquina tiene, adems, un efecto citoltico directo sobre la clula tumoral.
En estudios con ratones desnudos se ha observado que el crecimiento de tumores
transfectados con el gen de TNF-alfa es ms lento. Este retardo en el crecimiento
es mediado directamente por el TNF-alfa, ya que el uso de anticuerpos anti-TNFalfa restituy la velocidad de crecimiento de los tumores. En estos modelos
experimentales, los linfocitos T no parecen intervenir en la inhibicin del
crecimiento, pero s son importantes para que se lleve a cabo rechazo completo
del tumor (31). Los macrfagos tienen una participacin importante, ya que el
tratamiento con anticuerpos anti-MAC-1 (anti-CR3), restituye la velocidad del
crecimiento tumoral. Por estas caractersticas, se pens que el TNF-alfa poda ser
un buen candidato en la inmunoterapia contra el cncer en humanos; sin
embargo, en estudios preclnicos la aplicacin del TNF-alfa recombinante causa
una alta toxicidad y raramente muestra una actividad teraputica, a menos que
sea inyectado directamente en el tejido tumoral. No se ha establecido el potencial
antitumoral del TNF-alfa "in vivo", como droga nica. Esta citoquina parece
tener un papel en el rechazo a tumores, al actuar con otras citoquinas (figura 1);
por ejemplo, en pacientes tratados con IL-2, la respuesta antitumoral correlacion
con niveles altos de TNF-alfa. Por otra parte esta citoquina es un buen marcador
predictivo de complicaciones en pacientes con transplantes de Mdula Osea.
Factores estimuladores de colonias (CSG).Estos son citoquinas que tienen la
capacidad de estimular el crecimiento de colonias de granulocitos/monocitos. Es
una familia constituida por tres miembros que se han utilizado principalmente en
el establecimiento de la supresin causada por la quimioterapia. El CSG-G

estimula el crecimiento de colonias de granulocitos. Su capacidad antitumoral se


ha evaluado principalmente en modelos experimentales con ratones. En tumores
transfectados con el gen de CSG-G, el crecimiento tumoral se suprime aun en
bajas concentraciones de la citoquina. La clula efectora en este caso parece
ser el neutrfilo. En estudios clnicos, la aplicacin de CSG-G en pacientes con
carcinoma de clulas pequeas de pulmn, disminuye la fiebre y neutropenia
causadas por la quimioterapia. Otro miembro de la familia es el CSG-GM, el cual
estimula el crecimiento de colonias de granulocitos y activa granulocitos
maduros. El CSG-GM se utiliza para disminuir el tiempo de neutropenia y el
nmero de infecciones en pacientes con leucemia a quienes se les ha realizado
transplantes de mdula sea. El tercer miembro de la familia es el CSG-M,
tambin llamado CSG-1, que estimula el crecimiento de colonias de monocitos.
Estudios clnicos de CSG-M en pacientes con melanoma metastsico mostraron
que produce monocitosis y trombocitopenia moderada, con aumento tanto en el
nmero de monocitos en sangre, como, posiblemente, en su actividad.En cultivos
"in vitro", el tratamiento de monocitos humanos con CSG-M aumenta la
fagocitosis, as como la actividad citotxica dependiente de anticuerpos sobre
clulas tumorales.
Muchos investigadores consideran la posibilidad de usar ms de una citocina en
la inmunoterapia contra el cncer. En pacientes con cncer metastsico, las dosis
bajas de IL-2 e INF-gamma por va subcutnea son menos txicas y tan efectivas
como las altas de IL-2 por va intravenosa. En modelos animales la combinacin
de IL-7 con IL-2 ofrece mejores resultados en tumores que el uso individual de
cada citoquina. An se desconocen muchas de las actividades biolgicas de estas
molculas, ya que pueden actuar en forma sinrgica o antagonista y pueden tener
efectos diferentes dependiendo de la secuencia de aplicacin y la concentracin
usada. En el contexto global de la respuesta inmune contra cncer, hay que
considerar que la respuesta inmune local tiene un papel muy importante. (6)

II. DISCUSION DEL CASO CLINICO

Una mujer de 56 aos presenta NIC III por lo que le recomienda una
conizacin en frio. Comenta que hace quince aos le practicaron un PAP que
revelo lesin escamosa intraepitelial, adems fue infectada hace mucho con
el VPH. Tiene cinco hijos. Por falta de recursos recin se realiza la ciruga al ao
del diagnostico, parte del tejido extrado es llevado a patologa para anlisis
histolgico, los resultados son congruentes con CIS. Le practican una
histerectoma total. Luego de la histerectoma se manda una muestra al
laboratorio el que informa clulas invasivas con compromiso en ganglios
aledaos, al parecer hay compromisos en la vejiga. La paciente va a comenzar
con ciclos alternados de radioterapia y cisplatino a la dosis de 60 mg/m2 IV
una vez cada 3 semanas. El peso de la paciente es 72 Kg. y su talla es 1.60 m.
DESARROLLO
El cncer crvico uterino (CECU) es la lesin maligna, del aparato genital
femenino, ms frecuente en Amrica Latina y el Caribe, se calcula que en la
regin de las Amricas se presentan alrededor de 68 000 casos nuevos de este
tipo de cncer cada ao.1 Actualmente se cree que ciertos tipos de HPV son el
factor etiolgico central en la aparicin del cncer del cuello del tero y de sus
lesiones precursoras.
Hoy en da se conocen ms de 75 sero-tipos diferentes de HPV, pero slo
algunos pueden ser un factor causal necesario, aunque insuficiente para el
desarrollo del CECU. De acuerdo con su potencial o riesgo oncognico los virus
de HPV se clasifican en: 2
a) Bajo riesgo: 6, 11, 41, 42, 43, 44.
b) Riesgo medio: 31, 33, 35, 39, 51, 52.
c) Alto riesgo: 16, 18, 45, 46.
Una porcin considerable de mujeres (40 60 % probablemente) tienen HPV,
pero solamente una dcima parte de este porcentaje va a necesitar atencin
clnica.3 En la mayora de los casos la infeccin por el virus del papiloma
humano ocurre por microtraumas durante el coito con una persona infectada.

Recordemos que tambin se plantea la posibilidad de infeccin por el uso de una


toalla, el uso de un servicio sanitario y la va perinatal.
El cncer asociado con HPV se encuentra en las reas cervicales, vulvar, anal,
perineal, uretral, peneano, larngeo, oral, lingual, paranasal, esofgico, bronquial,
de la cornea, conjuntiva y en la piel. Con esto, por supuesto se abre todo un
campo de discusin en cuanto a qu podemos hacer para prevenir esta afeccin.
El cncer cervical es claramente una enfermedad multifactorial y los virus del
papiloma no son suficientes en s mismos para la induccin del tumor, siendo
necesarios otros factores y cofactores adicionales como el tabaquismo, algunos
microorganismos, deficiencias nutritivas, antioxidantes, retinoides y de modo
muy especfico la deficiencia del sistema inmunolgico, algunos de estos al
actuar sinrgicamente podran en un tiempo de alrededor de 25 aos, evolucionar
hasta la enfermedad maligna pasando por las lesiones intraepitaliales.
La primera nomenclatura descrita en la historia de la Ginecologa fue la
propuesta por Papanicolaou en 1928, despus en 1967 Richart y otros
describieron la clasificacin que se conoce como neoplasia intraepitelial cervical
(NIC). En diciembre de 1988, se reunieron diferentes sociedades de patlogosgineclogos y acordaron una nueva nomenclatura conocida como Sistema
Bethesta.
TABLA. Nomenclatura en citologa cervical.
Sistema PAP
Clase I

Normal

Clase II

Normal
Displasia leve

Clase III

Clase IV
Clase V

Displasia
moderada
Displasia
severa

Richart

Bethesta

NIC I

HPV

NIC II

Bajo grado

NIC III

Alto

y/o

grado

Cncer in situ
Ca in situ
Cncer invasor
Sistema Bethesta
Bajo grado HPV, NICI + HPV, NICI sin HPV
Alto grado NIC II, NIC III, Ca in Situ

CONIZACIN EN FRIO: La conizacin por bistur, tambin llamada conizacin

en frio, es una de las alternativas utilizadas en el tratamiento de las


anormalidades del crvix. Es el nombre dado a un procedimiento quirrgico en el
cual se extirpa una parte del crvix en forma de cono. Este procedimiento es el
menos utilizado hoy en da, desde la aceptacin de la criociruga, la conizacin
por asa diatrmica, y el laser como tcnicas mas apropiadas para el tratamiento
de los problemas precancerosos mas comunes del crvix. Este procedimiento
permite diagnosticar definitivamente el origen de la anormalidad reflejada en la
prueba de Papanicolaou, y muchas veces logra curar al mismo tiempo la
enfermedad cuando se establece un seguimiento adecuado. Sin embargo, en
algunos casos, podra afectar ms tarde la fertilidad de la paciente. Algunas de las
indicaciones para la conizacin en frio mediante bistur incluyen:

1. Aquellos casos en que existe una prueba de Papanicolaou anormal de alto


grado y sin embargo el examen colposcpico es completamente normal.
2. Cuando existen lesiones identificadas mediante la colposcopia que
envuelven la parte profunda del canal endocervical, imposibilitando su
tratamiento adecuado mediante la conizacin por asa diatrmica.
3. Aquellos casos en que el legrado endocervical demuestra lesiones
significativas.
4. Cuando la prueba de Papanicolaou muestra clulas anormales de tipo
glandular que requieren una biopsia ms amplia. En estos casos puede
estar indicada la conizacin mediante bistur.
5. Cuando se sospecha la presencia de una lesin cancerosa microinvasora.

Generalmente, la conizacin mediante bistur se considera un procedimiento


quirrgico menor de tipo ambulatorio en el cual la paciente regresa a su casa el
mismo da de la ciruga y no requiere hospitalizacin. Ya que se lleva a cabo bajo
anestesia general, se recomienda estar en ayunas por 6-8 horas antes del mismo.
Se le pedir que firme un documento de consentimiento informado. La muestra
obtenida se enva al patlogo para ser examinada y verificar que el rea anormal

ha sido eliminada totalmente y que no exista un cncer invasor del cuello de la


matriz.

En estudios no aleatorizados, el xito del tratamiento (es decir, ausencia de


enfermedad residual en el seguimiento) de la conizacin con bistur es del 90 al
94% (Bostofte 1986; Larson 1983; Tabor 1990) en estudios no aleatorizados.
Radioterapia: La radioterapia es el uso de determinado tipo de radiacin
llamada radiacin ionizante para matar clulas tumorales y as disminuir el
tamao de los tumores e incluso lograr que desaparezcan. Aunque est
relacionada principalmente con el tratamiento de las enfermedades oncolgicas,
no debe olvidarse su aplicacin y utilidad en otros procesos no oncolgicos,
tumorales o no (tumores benignos, enfermedades inflamatorias, malformaciones
arteriovenosas, degeneraciones maculares, queloides, prevencin de estenosis
coronarias, etc). Las radiaciones puede ser utilizadas como tratamiento nico,
asociado a quimioterapia o bien servir para reducir el tamao de ciertos tumores
para que luego puedan ser extirpados mediante ciruga.
El cisplatino es un agente quimioterpico muy empleado en el tratamiento de
diversos procesos oncolgicos.

Peso 72 kg
Talla es 1.60 m.

IMC < 16
IMC= 17-20
IMC< 25
IMC> 27,5-30
IMC=30-35
IMC> 35

IMC= 28.12
La paciente est con un sobrepeso moderado
DIAGNSTICO
Displasia severa.

Desnutricin
Peso bajo
Peso Normal
Sobrepeso moderado
Obesidad
Obesidad mrbida

1.- REALICE UNA REVISIN EPIDEMIOLGICA SOBRE EL CNCER


DE CERVIX EN NUESTRO PAS Y ANALICE SU RELACIN CAUSAL
El cncer cervicouterino sigue siendo un problemaimportante de salud pblica
entre las mujeres delmundo en desarrollo, especialmente en Amrica Latina.
Aunque esta enfermedad puede evitarse engran medida, los esfuerzos colectivos
para prevenirlano han logrado disminuir su carga en la Regin de lasAmricas.
(1)
En 2000, se calcul que habra 470.606 casos nuevos y233.372 defunciones por
carcinoma del cuello uterino(cncer cervicouterino) al ao entre las mujeres de
todoel mundo. Adems, se calcul que ms del 80 porciento de esta carga se
presentara en los pases menosdesarrollados, donde esta enfermedad es la
principalneoplasia maligna entre las mujeres.(2)
De acuerdo a los informes de la Agencia Internacional Contra el Cncer 231,000 mujeres mueren cada ao por cncer de cuello uterino en el mundo. El
CCU es la forma ms frecuente de cncer de las mujeres del tercer mundo: de los
460,000 casos nuevos de CCU que ocurrieron en el ao 2,000, 370,000 (80%) se
presentaron en los pases en desarrollo.
En Latinoamrica la tasa de incidencia de cncer cervical ms alta fue reportada
en Belem, Brasil con 64,8/100.000 habitantes, seguida por Trujillo, Per con
53,5/100.000 habitantes y por Cali, Colombia con 34,4/100.000 habitantes, segn
la ltima publicacin de incidencia del cncer en los cinco continentes.Esta alta
incidencia del cncer cervical, se deben a que no se desarrollan los programas de
deteccin masiva por la citologa exfoliativa, cido actico o lugol, con
eficiencia, y reflejan las diferencias econmicas sociales.(2)
Los datos recientes de mortalidad de la OPS (1996-2001) indican una mortalidad
por cncercervicouterino estandarizada por edades (TMEE)persistentemente alta
en Nicaragua, El Salvador yPer. Si bien las tasas de mortalidad en algunos
otrospases parecen menores, ningn pas en particularmuestra una tasa tan baja
como la de Canad, donde,en 2000, se registr una tasa de mortalidad por

cncercervicouterino estandarizada por edades de 1,17defunciones por cada


100.000 mujeres. (2)
El cncer de cuello uterino es un problema importante de Salud Pblica en
Latinoamrica, donde constituye cerca del 30% del total de neoplasias en la
mujer, afectando sobre todo al grupo etario en edad reproductiva y
econmicamente menos favorecido. En el Per, se ha estimado la incidencia de
cncer cervical en 40/100 000, constituyendo la principal causa de muerte en
mujeres. (3)
El cncer de crvix uterino, en nuestro pas, constituye un problema social y de
salud, especialmente en mujeres que provienen de estratos socioeconmicos
bajos y a pesar de las polticas y programas orientados a disminuir su
morbimortalidad.
Se estima que ms del 80% de los casos y muertes atribuibles al cncer del cuello
uterino ocurre en las regiones en desarrollo. Las tasas crudas de incidencia son de
16,6 casos nuevos por 100.000 mujeres-ao en las regiones menos desarrolladas
y de 13,6 por 100.000 en las ms desarrolladas; mientras que las de mortalidad
son de 9,5 y 6,4 muertes por 100.000, respectivamente. Luego de comparar sus
tasas estandarizadas por edad, los pases con menos desarrollo tienen 1,8 veces
ms incidencia y 2,8 veces ms mortalidad que los ms desarrollados. (4)
El Registro de Cncer de Lima y el de la ciudad de Trujillo han coincidido en
que el CCU tiene en la mujer peruana, una de las incidencias ms altas del
mundo. En base a esos buenos registros la Agencia Internacional de
Investigacin en Cncer ha estimado que el nmero de casos esperados de CCU
en la poblacin femenina del Per en el ao 2000 fue de 4,101, y que este
nmero se incrementar a 4,738 en el ao 2,005. El impacto econmico de esta
carga asistencial - absolutamente evitable -, no ha sido evaluado ni ha merecido
la atencin que debiera. (5)

TABLA 1
CANCER DE CUELLO UTERINO 2000 - 2020
PROYECCIONES DE ACUERDO A LA IARC
(AGENCIA INTERNACIONAL DE INVESTIGACIN EN CNCER)
Ao

Tasa Incidencia
x 100,000

Poblacin
femenina

Nmero
de casos

2000
2005
2010
2015
2020

31.704
34.119
37.03
40.252
43.838

12.935.295
14.019.312
15.071.454
16.080.230
17.036.317

4,101
4,783
5,581
6,473
7,469

La curva de las tasas especficas de incidencia por grupo de edades muestra un


crecimiento exponencial a partir de la edad de 30-35 aos en la TEE de 13.5
hasta alcanzar una mxima de 97.58 en las edades de 55-59 aos, y hacer un
plateau que promedia una tasa de 80 en los 5 ltimos quinquenios. El Riesgo
Acumulado, esto es la probabilidad de desarrollar cncer de cuello uterino para
las mujeres en Lima es de 4.01% que significa que una de cada 25 mujeres que
viven hasta los 85 tendran la posibilidad de desarrollar CCU. (6)

TABLA 2
CANCER DE CUELLO UTERINO: INCIDENCIA POR EDADES
Edad
(aos)
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84

Nmero
de mujeres
369,676
314,753
272,234
231,751
183,799
141,306
112,613
89,671
79,302
58,069
41,275
28,375
19,263

Nmero
de casos CCU

Tasa
x 100,000

20
76
147
259
314
370
320
350
245
200
144
83
72

1.8
8.05
18.01
37.35
56.83
87.2
94.96
130.3
102.5
113.0
117.0
96.0
126.0

El estado de progreso de la enfermedad se presenta en las tablas 3, 4 y 5. En ellas


puede verse la distribucin por estadios clnicos de 11,620 casos de cncer
invasor de cuello uterino, segn el Reporte Anual de la FIGO, 2001 y el de 1,198
casos de la misma patologa atendidos en INEN el ao 2000. En la casustica
multinacional analizada por la FIGO, 42.99% de casos presentaban enfermedad
confinada al cuello uterino. Lo que contrasta con el 8.93% de casos de CCU
estadio I que presenta la serie de registro hospitalario del INEN-2000. Los
estadios ms avanzados de la enfermedad - II y III - conformaron el 53.9% de
casos del registro de la FIGO, y el 84.8% de las enfermas de CCU atendidas en el
Instituto de Enfermedades Neoplsicas de Lima. (6)
TABLA 3
CANCER INVASOR DE CUELLO UTERINO
DISTRIBUCIN POR ESTADOS - FIGO ANNUAL
REPORT 2001
Estadio
Ia
Ib
II
III
IV
Total

Nmero de casos

Porcentaje

1,100
3,896
3,768
2,402
454
11,620

9.46
33.52
32.42
20.67
3.90
100.00

TABLA 4
CANCER INVASOR DE CUELLO UTERINO
DISTRIBUCIN POR ESTADOS
REGISTRO HOSPITALARIO DE CNCER DEL
INSTITUTO DE ENFERMEDADES NEOPLSICAS - 2000
1,545 CASOS

Estadio

Cncer in Situ
Cncer Invasor
No clasificados
IA
IB
II
III
IV

Porcentaje

15
85
8.1
1.8
5.1
33.0
32.6
4.8

Nmero de casos
I.N.E.N.
Todo el Pas

4.8
1,314
126
28
79
511
505
75

615
3,485
332
74
209
1,533
1,336
196

TABLA 5
CANCER INVASOR DE CUELLO UTERINO
REGISTRO HOSPITALARIO DE CNCER, INEN, 2000

Estado

Nmero de casos

Ia
Ib
II
III
IV
Total

Porcentaje

28
79
511
505
75
1,314

2.13
6.01
38.88
38.43
5.70
100.00

Las tasas de supervivencia al cncer cervicouterinoson significativamente ms


bajas en los pases endesarrollo. En un estudio multinacional realizado
porInternational Agency forResearchonCancer (IARC),las tasas de supervivencia
relativa a cinco aos parael cncer cervicouterino, estandarizadas por
edades[SREE], variaron entre 28 y 64,9 por ciento en 10poblaciones tomadas de
cinco pases en desarrollo,entre ellos Cuba. Los anlisis pusieron de
manifiestodiferencias

significativas

entre

pases

en

desarrollo

ypases

desarrollados en cuanto a las tasas desupervivencia relativa al cncer


cervicouterino. Lasupervivencia decreciente a mayor edad fue msnotable para el
cncer cervicouterino en los 10registros que se examinaron, tomados de cinco
pasesen desarrollo. Adems, entre 1986 y 1991, en las regiones conpases en
desarrollo,

la

proporcin

de

cncercervicouterino

localizado

fue

considerablementeinferior que la observada en Estados Unidos (54%),con


excepcin de Cuba, con 44%. Esto indica que lamenor supervivencia en los
pases en desarrollo sedebi en parte a que la enfermedad ya estabaavanzada al
momento del diagnstico. (6) (7)
SOBREVIDA POR ESTADOS CLNICOS
CNCER INVASOR DEL CUELLO UTERINO

Estadio

I
II
III
IV
Total

Nmero de
Pacientes Tratadas
12,142
10,285
8,206
1,378
32,052

Sobrevida a 5 aos
Nmero Porcentaje
4,441
2,752
1,267
70
8,538

81.6
61.3
36.7
12.1
26.63

Mientras la mortalidad por todas las causas en el Per viene descendiendo


progresivamente, la mortalidad por cncer se viene incrementando, hasta
constituirse en la segunda causa de muerte, segn las cifras oficiales del
Ministerio de Salud. Aceptando que existe sub-registro; sobre un total de 14, 844
muertes por cncer a nivel nacional, registradas por el Ministerio de Salud
(MINSA) en el ao 2003, hubo 6,947 muertes de varones y 7,892 muertes de
mujeres. Igualmente, entre 16,598 muertes por cncer registradas en el MINSA
durante el ao 2004, a los varones les correspondi 7,718 muertes y 8,880 a
mujeres.(8)

Desafortunadamente no se cuenta con registros de personas atendidas a nivel


nacional tanto en el MINSA como en EsSalud y por ello no se puede obtener
tasas de incidencia, aunque se calcula que anualmente existen en el Per 35,500
nuevos casos de cncer. Vale la pena comentar aqu, que el aumento observado
en la tasa de mortalidad por cncer, es una clara indicacin que la incidencia
tambin est en aumento.
Durante el ao 2004, el MINSA ha registrado en los establecimientos de las
diferentes regiones 74,521 atenciones por cncer, de las cuales 48,386
corresponden a mujeres y 26,135 a varones.(8)
Durante el ao 2005 el nmero total de atenciones aument a 84,153, siendo
56,350 en mujeres y 30,503 en varones. Es interesante confirmar que en este
mismo perodo el INEN ha registrado un total de 233,595 atenciones por cncer
correspondientes al ao 2004 y un total de 237,481 atenciones por cncer en el
ao 2005. En las cifras del MINSA, son las mujeres las que mayormente
consultan por cncer.
En los establecimientos de salud del MINSA, a nivel de las regiones, se registra
que la neoplasia de origen incierto es la ms frecuente, lo que claramente
evidencia deficiencias en el diagnstico. Entre las mujeres, los motivos de
atenciones ms frecuentes por cncer son: Cuello uterino, mama, tumores de
origen incierto, estmago, piel, ovario, boca, linfoma no Hodgkin, tiroides, colon

y pulmn; en tanto que entre los varones los cnceres que motivan mayor nmero
de atenciones son: tumores de origen incierto, prstata, estmago, linfoma no
Hodgkin, piel, boca, pulmn, colon, hgado y vas biliares y tiroides. (8)
EsSalud, durante el perodo de 1998 a 2004, ha generado 109,040 consultas por
cncer definitivo, correspondiendo la mayor carga a los cnceres de mama,
prstata, colon-recto-ano, cuello uterino, linfoma no Hodgkin, estmago, rganos
genitales femeninos, trquea-bronquios-pulmn, piel, tejidos mesoteliales y
blandos, y otros lugares.
Segn la Unidad de Epidemiologa en la Internacional Agency
forResearchonCancer (IARC) en Lyon, Francia, se dise varios
estudios de epidemiologa molecular en unos 25 pases del mundo. Las
conclusiones principales de estos estudios se pueden resumir as:
1- Una prevalencia de 99,7% de VPH en cncer de cuello uterino tanto
del tipo escamoso como del adenocarcinoma en todas las regiones
geogrficas estudiadas y en pases con alta incidencia de cncer de
cuello uterino, como los pases latinoamericanos y africanos, en pases
de bajo riesgo como Espaa, y pases de riesgo intermedio como
Filipinas y Tailandia, nos llev a concluir que el VPH es no slo la
causa central sino tambin necesaria de este cncer.
2- Se propuso una clasificacin epidemiolgica de los varios tipos de
VPH asociados con el cncer de cuello uterino: 15 tipos fueron
clasificados como de alto riesgo o tipos oncognicos (VPH 16, 18, 31,
33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82), 12 tipos fueron
clasificados de bajo riesgo (VPH 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81
y CP6108) y 3 tipos como probablemente carcinognicos (VPH 23, 53
y 66) .
3- Dos de los tipos oncognicos de VPH (16 y 18) son los responsables
de 70% de los cnceres de cuello uterino a nivel mundial, y de 65% en

Amrica Latina. Siguen en orden descendente de frecuencia VPH 45,


31, 33, 52, 58 y 35. Estos 8 tipos de VPH son responsables de 90% de
los cnceres de cuello uterino a nivel mundial.
4- El VPH es una causa necesaria pero no suficiente de cncer de cuello
uterino pues slo una pequea proporcin de mujeres infectadas con
VPH evolucionan a cncer de cuello uterino. Nuestros estudios
identificaron los siguientes cofactores que aumentan el riesgo de
progresar de infeccin hacia cncer: tabaco, paridad alta, uso
prolongado de contraceptivos orales y coinfecciones con herpes genital
y Chlamydia trachomatis. (9)
Aunque la evidencia epidemiolgica ha sugeridoque el VPH es causa necesaria
para el desarrollodel cncer de cuello uterino, no ha podido demostrarque sea
tambin causa suficiente Porel contrario, diferentes cofactores que ayudan a
definir grupos de riesgo se involucran en elproceso de carcinognesis formando
parte de lared de causalidad y, dependiendo de su accin, pueden clasificarse en
directos

(aquellos

que

pormecanismos

propios

ayudan

la

transformacincelular) e indirectos (aquellos que aumentan elriesgo de infeccin


por VPH).
Dentro del grupo de factores directos se encuentran el tabaquismo, la influencia
hormonal, lainfeccin por Chlamydia trachomatis, el tipo de HLA, la
inmunosupresin y la susceptibilidad gentica. Loscarcingenos del tabaco
pueden encontrarse en elmoco cervical de las mujeres fumadoras y, por tanto,el
consumo de tabaco es una variable obligatoria enlos estudios de causalidad. La
asociacin entre eluso de contraceptivos orales y el carcinoma cervicalno es
consistentey pierde significacin cuandose ajusta por la presencia de infeccin
por VPH. (10)
La C. trachomatisactuara como cofactor del VPHconsiderndose de alto riesgo a
sus tipos I, D yG. La dieta y la actividad fsica no han mostradoasociacin causal.
Otros agentes virales comoherpes simple tipo 2, citomegalovirus y el virus

deEpstein-Barr tampoco han mostrado asociacincausal con el cncer de cuello


uterino.
Los factores indirectos ms frecuentementeestudiados son el inicio temprano de
la actividadsexual, el nmero de compaeros sexuales, el tenerun compaero
sexual de alto riesgo, el antecedentede enfermedades sexualmente transmitidas,
el estadocivil y el antecedente de citologa anormal. (10)
Relaciones Sexuales
Desde hace cerca 160 aos se comprob que el principal responsable de la
aparicin del carcinoma del cuello uterino es el acto sexual comprobados
inicialmente por Rigoni Stern en 1848, Gagnon 1950; Nix y otros, en ms de
130,000 (ciento veinte mil) monjas; en ninguna de ellas hallaron carcinoma del
cuello uterino; pero se desconocen porque mecanismos:
Para que se inicien las alteraciones patolgicas del epitelio de cuello uterino no
se requieren largo tiempo de actividad sexual. Hein y Cols, realizaron citologa
exfoliativa seriada en 403 adolescentes de 12 a 16 aos sexualmente activas; en
14 (3.5 %) hall displasia; en 21 determin el tiempo de actividad sexual: 15
tenan actividad sexual de menos de 2 aos y 6, entre 2 a 4 aos. Por el corto
intervalo coital que haba hallado alteraciones decidi la revisin de los
extendidos: 12 adolescentes inicialmente diagnosticadas como displasia tenan
caractersticas citolgicas de infeccin por el papiloma virus humanos y 2
displasia severa. Esto sugiere que cuando hay circunstancias adecuadas se
requiere de corto tiempo para la aparicin de las primeras alteraciones de la
neoplasia maligna del cuello uterino.(11)
Papiloma Virus Humano (PVH)+
El PVH a pesar de ser el primer inculpado de desarrollar el carcinoma del cuello
uterino, no se le detecta en la totalidad de los canceres del cerviz. Reid reporta
presencia de PVH en neoplasia intracervical e invasivo en solamente 49 %;
publican presencia del PVH en displasia 40 % e invasivo 90 %; otro autor

informa 95% (IARC). Jones investig por 3 aos mujeres con alteraciones
citolgicas del epitelio uterino con infeccin por el PVH 16: progres a in situ
29.5 %, desapareci 29.5 % y permaneci inmodificado 41 %: con el PVH 16;
progres a in situ 5.9 % y desapareci 41.2 %.
Los tipos de PVH 6 y 11 ocasionan los condilomas y los tipos 16 y 18 se hallan
entre el 70 % a 75 % en las displasias y cncer invasivo; tambin se han hallado
en el carcinoma del cuello uterino otros tipos de PVH: 31. 33, 35, 45, 51, 52, 56
y 58 y otros.(11)
Las lesiones preneoplsicas del cuelo uterino se inician exclusivamente en la
zona de trasformacin y la infeccin por el PVH se desarrollan en otras zonas:
vagina, vulva, perin, ano, etc. No hay evidencias del aumento del carcinoma del
cuello uterino por el aumento de la infeccin por el PVH.
La mayora de las infecciones por el PVH son asintomticas y el PVH como
agente etiolgico del carcinoma del cuello uterino no cumple los postulados de
Koch: no se encuentra en el 100 %, cuando se inyecta no reproduce la neoplasia
maligna y se halla en otra enfermedad; la presencia del PVH no es suficiente para
el desarrollo del tumor maligno del cuello uterino, se requiere la compaa de
varios factores exgenos y endgenos. (11)
Herpes Virus 2 (HV2)
La relacin del HV2 con el carcinoma del cuello uterino se inici en 1960 por
estudios seroepidemiolgicos. Namhias 1974 report en mujeres de ms de 20
aos con carcinoma del cuello uterino in situ; 67 % eran positivas para los
anticuerpos del HV2 comparado con el 15 % del grupo control. Aurelian inform
100 % de positividad en pacientes con cncer invasivo del cerviz uterino y 69 %
en el grupo control (118). Naib informa que en 56,418 pacientes hall 245 (0. 43
%) infeccin asintomtica y por biopsia comprob 58 (59.18 %) con
alteraciones: 42 (42.85 %): displasia, |12 (12.24 %) carcinoma in si tu y 4 (4.08
%) carcinoma invasivo (129); Hillinshead. reporta anticuerpos del HV2 en el 88

% de pacientes con carcinoma invasivo del cuello uterino y 11 % en pacientes


sanas de control.

Varios investigadores han demostrado que el HV2 en el laboratorio transforma a


las clulas de los animales o clulas humanas embrionarias en clulas malignas
(Rapp). Wentz produjo carcinoma in situ y carcinoma invasivo en la vagina y
cuello uterino en ratones que fueron inoculados con HV2 inactivados. Muchas
investigaciones no han comprobado que el HV2 sea el agente etiolgico de esta
patologa: puede considerarse como un cofactor. (11)
Historia Natural
Hay opiniones divergentes en considerar que s la displasia precede al in situ
y este al invasivo. Algunos aseguran que hay pocas dudas que la displasia
precede al in situ que luego progresa al invasivo con los argumentos que el
invasivo es ms frecuente en mayores de 50 aos y el in situ en menores de 25
aos a 34 aos.
Se ha determinado que el 50 % de las displasias progresan a in situ, 28 %
permanece invariable y 22 % progresa haca un mayor grado de displasia. La
transicin de displasia leve a moderada a severa e in situ es de 5, 3 y 1 ao
respectivamente; otros investigadores informan tiempos de progresin de
displasia leve a moderada a severa e in situ de 58, 38 y 12 meses respectivamente
y la progresin del SIL a invasivo del 0.17 % al 70 % a los 3 a 10 aos (119) o de
6 a 20 aos.(12)
Edad
El carcinoma del cuello uterino es infrecuente en mujeres de menos de 30 aos,
rarsimo antes de los 20 aos y desciende a partir de los 60 aos, sin embargo
puede aparecer a cualquier edad; con la revolucin sexual se est detectndose
antes de los 20 aos. Existen evidencias de que el carcinoma in situ est
incrementndose en mujeres de menos de 19 aos; en 117 de estas mujeres, en 88

(75.2 %) encontraron carcinoma in situ (Rusk); en otra investigacin de 1000


mujeres menores de 19 aos, hall en el 4.6 % anormalidad citolgica y en este
grupo hall 33 % con carcinoma in situ.
La incidencia ms elevada del cncer del cuello uterino. est entre los 40 a 60
aos; promedio: 45 a 55 aos; desciende notablemente despus de los 60 aos,
La mxima incidencia del carcinoma cervical in situ est entre los 30 a 40 aos y
el invasivo entre los 40 aos a 50 aos. Reportan edad promedio de la displasia
34 aos, in situ 41 aos e invasivo 48 aos y de la neoplasia intraepitelial 30
aos. (12)
Factores Econmicos
Por consenso se admite que el carcinoma del cuello uterino es ms frecuente en
mujeres de baja condicin econmica. En general mujeres de reducida condicin
econmica y viven en zona urbana, tiene 3 veces ms alta prevalencia de
neoplasia maligna del cuello uterino; es ms alta en mujeres que viven en zona
urbana que las que viven en zona rural.
El factor econmico en s no jugara rol importante, sino que el bajo nivel
econmico condicionara deficiente higiene, incluyendo la higiene sexual, inicio
del coito a temprana edad, relaciones sexuales ms frecuentes, mltiples parejas,
matrimonios inestables, mayos promiscuidad, multiparidad, etc.; o por el nivel
econmico reducido ingeriran deficiente nutrientes o micronutrientes que
llevaran a la disminucin del sistema inmunolgico sistmico o local del moco
cervical.(13)
Multiparidad
Se ha incriminado a la multiparidad como que jugara importante papel en la
aparicin del carcinoma del cuello uterino. Estudios histolgicos del epitelio
uterino en mujeres de 23.8 aos promedio, arroj prevalencia de displasia e in
situ 36/1000 en mulpara, 128/1000 con un aborto del primer trimestre o un
embarazo a trmino y 165/1000 con dos o ms fetos viables; Runge hall

displasia y carcinoma in situ 5 veces ms en multpara que en primparas y que la


frecuencia aumentaba con el nmero de hijos hasta el punto de ser el doble en la
multpara que en la primpara.
Si bien a la multiparidad lo relacionan con el cncer del cuello uterino, no se
debera a la lesin o infeccin del crvix uterino por los partos, sino a la
actividad sexual que da como el resultado de aquellos embarazos. Muchos
embarazos significan muchos coitos, durante varios aos, comienzo a temprana
edad la actividad sexual, mltiples parejas sexuales, etc. Las prostitutas tienen
carcinoma del cuello uterino 6 veces ms elevado que el grupo control y
raramente se embarazan. La paridad jugara escaso rol en la gnesis del cncer
cervical. (13)
Tabaco

En el cigarrillo que se fuma hasta 1982 se identificaron 4720 compuestos


qumicos diferentes, siendo el ms txico y que produce hbito la nicotina y 48
compuestos carcinognicos comprobados en el laboratorio; hasta la actualidad se
han identificado ms de 5000 compuestos diferentes.
Existe marcada asociacin entre el cigarrillo con alteraciones del epitelio
cervical, controlados con el nmero de parejas sexuales, embarazos fuera del
matrimonio y aos de uso de la pldora anticonceptiva (Harris). El tabaco
tambin es inculpado como factor de riesgo de la neoplasia maligna del crvix
pero se ignoran cmo actuara.

Los metabolitos del tabaco se han detectado en el mucus del cuello uterino:
nicotina en el 25 % y la cotinina en el 84 % de las fumadoras, cuya concentracin
es directamente proporcional al tiempo y nmero de cigarrillos consumidos por
da.
El riesgo de neoplasia maligna del cuello uterino en fumadoras es de 1.9 a 14.6
veces ms alta que en no fumadoras dependiendo del tiempo y nmero de

cigarrillos consumidos por da, debido a que algn metabolito del cigarrillo
disminuira la capacidad inmunolgica del epitelio del cuello uterino o actuara
como un cofactor sinrgico en la trasformacin maligna del epitelio cervical; en
fumadoras se analiz la concentracin de nicotina y cotinina en la sangre y
mucus en el cuello uterino en pacientes con carcinoma in situ; se hall alta
concentracin de nicotina en el mucus del cuello uterino.(13)
Raza
En USA la incidencia y mortalidad por carcinoma del cuello uterino en las negras
es 3 veces ms alta que en las blancas; Jordan observ en EEUU mayor
incidencia en las caucsicas que en las indias de Nueva Mxico; en New York en
hispnicas blancas es dos veces y medio ms elevada que en la blanca oriunda de
USA; las hispnicas tienen ms riesgo de desarrollar carcinoma escamoso y las
asiticas, adenocarcinoma. Se considera que la neoplasia maligna del cuello
uterino es ms frecuente en las negras por predisposicin racial, pero con el
mismo nivel econmico las diferencias raciales desaparecen.
Sistema Inmunolgico
El sistema inmunolgico es el encargado de controlar clulas mutantes, rebeldes.
Por tal razn el sistema inmunolgico disminuido jugara rol importante en la
aparicin y desarrollo de la displasia tras la agresin del epitelio cervical por el
carcinognico. El carcinoma pre invasivo e invasivo es ms frecuente en
pacientes sometidas a inmunosupresin; Porreco hall 14 veces ms frecuente en
mujeres con terapia inmunosupresora; como as tambin la infeccin por el PVH
es ms frecuente en inmunosuprimidas.

La inmunosupresin no slo aumenta el riesgo del carcinoma del cuello uterino


sino tambin aumenta el riesgo del linfoma maligno, linfoma no Hodgkin y
sarcoma de Kaposi (Kinlen); se ha demostrado tambin significativo incremento
del PVH en el cuello uterino de pacientes infectados con el virus de la inmuno
deficiencia humana (VIH) y en pacientes con el nmero de linfocitos CD4

disminudos ( Jonson ): La regresin espontnea de los condilomas es frecuente y


est bien documentado; como as tambin con la infiltracin con clula
mononucleares B y linfocitos T (Tagami) La alteracin del sistema inmunolgico
ms los otros factores promotores o sinrgicos, son necesarios para el inicio de la
trasformacin maligna del epitelio del cuello uterino.
Emfermedades De Transmisin Sexual
La neoplasia maligna del cuello uterino se ha asociado a todas las enfermedades
de transmisin sexual porque los factores de riesgo son similares; se ha
sospechado de la sfilis, chlamidia, tricomonavaginali, hongos, decan que
actuaran como mutagnicos, pero no hay evidencias: En la dcada del 60 fue
incriminado el HVH2 y a partir del 70s el PVH, se ha determinado que las
prostitutas con sfilis tienen 6 veces ms elevado el carcinoma del cerviz uterino
que el grupo control.
Anticoncepcin
La mujer no embarazada produce estradiol de 100 ug a 300 ug por da que circula
en la sangre 99% unido a globulinas y albminas y 1 % libre; solamente este 1 %
libre ejerce sus funciones a concentraciones extremadamente reducidas en el
ncleo de la clulas unido al receptor. El dietilestilbestrol (DES) estrgeno
sinttico se us desde su descubrimiento, para retener el aborto y otros fines y se
comprob que en las hijas de madres que haba tomado el DES durante el
embarazo, se enfermaron de carcinoma del cuello uterino y vagina, como as
tambin tuvieron alteraciones morfolgicas del rbol genital; por tales razones
fue proscrito por la FDA (Hersbt et al); las embarazadas que tomaron
anticoncepcin oral en el primer trimestre, sus hijos tuvieron alteraciones
congnitas el sndrome VACTREL, alteraciones de las vrtebras, ano rectal,
cardaco, trquea, renal, esofgica y reduccin de los dedos.
La anticoncepcin oral est positivamente relacionada en la aparicin y
desarrollo de la neoplasia maligna del cuello uterino. La frecuencia es ms alta

en mujeres que usan la pldora y menos en las que usan mtodos de barrera.
Pacientes que usan anticoncepcin oral desarrollan carcinoma cervical de 4 a
.6.7/1000 y las que usan de barrera 1.8/ 000 a 3.8/1000 (37-63) porque las que
usan mtodos de barrera, se protegen de los agentes cancergenos y las que usan
la pldora inician el coito a menor edad, son sexualmente ms activas y tiene
mltiples parejas sexuales; En una investigacin con 47.000 mujeres se
comprob que mujeres que usaban la pldora anticonceptiva por ms de 10 aos
tuvieron 4 veces ms elevada, que las no usuarias. Tambin se lanza la hiptesis
de que la anticoncepcin oral intervendra en la aparicin, y progresin de la
displasia a carcinoma in situ e invasivo en mujeres susceptibles por reduccin del
folato que mantiene la integridad del epitelio uterino.
Hay muchas razones por las que el Per tiene una tasa muy alta de cncer de
cuello uterino: Aunque el examen de Papanicolaou (PAP) puede detectar las
enfermedades precancerosas, pocas mujeres pueden acceder a su realizacin ya
sea por una difcil accesibilidad geogrfica, bajos recursos econmicos,
insuficiente material en los establecimientos de salud o simplemente
desconocimiento de la importancia que tiene este examen. A esto se suma que
algunos laboratorios no cuentan con un adecuado control de calidad y la
aplicacin de estndares uniformes para la tincin y lectura de las lminas de
Papanicolaou.
Se ha observado que las mujeres frecuentemente reciben un tratamiento en
ocasiones- agresivo, por una enfermedad pre-cancerosa (Histerectoma radical)
que resulta en un aumento de morbilidad innecesaria. Es importante resaltar que
todos unidos, los profesionales de la salud y la poblacin en general debemos de
luchar por combatir esta terrible enfermedad. (14)

2. CULES SON LAS ESTRATEGIAS FARMACODINAMICAS PARA


HACER FRENTE A UNA NEOPLASIA? UTILICE GRAFICOS, FIGURAS,
ESQUEMAS, ETC.

El mecanismo de accin de los antineoplsicos es frenar la proliferacin y/o el


crecimiento celular. Actan sobre el ADN, el ARN o la mitosis celular y en
algunas ocasiones sobre la sntesis de protenas. La accin no siempre es nica,
sino que puede realizarse por diversos mecanismos. La especificidad por las
clulas tumorales es escasa y por ello dan lugar a toxicidad. Las clulas normales
ms afectadas son las que presentan mayor velocidad de divisin y crecimiento
(mdula sea, gnadas, epitelios de la piel y mucosas). Tambin hay rganos ms
afectados con cierta especificidad como el pulmn, el hgado, los riones y el
sistema nervioso. Tambin puede provocar carcinogenicidad y depresin
inmunitaria.
Las clulas de un tumor, aunque se originen de un mismo grupo clonal, son
heterogneas

desarrollan

caractersticas

(bioqumicas,

inmunolgicas,

morfolgicas, etc.) distintas, que se traduce en una diferente sensibilidad a la


accin de los antineoplsicos. Las clulas tumorales tambin se pueden encontrar
en diferentes fases del ciclo celular, unas pueden estar es fases de gran
crecimiento y otras en fase de reposo. Por todo ello, en el tratamiento de un
tumor rara vez va a ser utilizado un nico agente, de forma habitual es precisa la
accin conjunta de varios frmacos, al mismo tiempo o de manera sucesiva. El
tratamiento plurifarmacolgico es ms efectivo si son activos frente a mayor tipo
de clulas, que acten por mecanismos distintos o en fases celulares diferentes,
que tengan diferente toxicidad y que presenten sinergia. Las clulas tumorales
pueden desarrollar resistencia frente a los antineoplsicos. (14)
Las clulas tienen unas fases (G0, G1, S, G 2, M) secuenciales de crecimiento y
reposo. Slo las clulas en perodo proliferativo aaden masa al tumor, las
clulas en reposo son ms rebeldes a la accin de los quimioterpicos. (14)
Los frmacos antineoplsicos se pueden diferenciar en:
Especficos de ciclo celular, que actan en fase de sntesis de ADN o en la
fase de mitosis. stos pueden ser especficos de fase celular o no.
No especficos de ciclo celular, que pueden alterar las funciones celulares
en cualquier fase del ciclo.

Hay quimioterpicos que actan sobre el ADN, los agentes alquilantes modifican
las bases del ADN que incapacitan la replicacin y la divisin celular, los
antibiticos antitumorales son sustancias producidas por bacterias y se unen al
ADN produciendo radicales libres que provoca entrecruzamiento o roturas del
mismo, los txicos de la topoisomerasa modifican las enzimas que replican el
ADN, los antimetabolitos son compuestos con similitudes estructurales con las
purinas y pirimidinas que pueden producir daos directos al ADN o interferir en
la sntesis de sus bases. Hay antineoplsicos que tienen una accin sobre los
microtbulos del huso mittico y no permiten terminar el ciclo celular y los hay
dirigidos a dianas moleculares (inhibidores de las cinasas y retinoides). (15)
Hay tres objetivos relacionados con el uso de las utilizadas contra el cncer los
agentes ms comnmente.
1. El dao al ADN de las clulas de cncer afectados.
2. Inhibe la sntesis de ADN nueva lneas de actuacin a poner fin a la clula de
la replicacin, ya que la replicacin de la clula es lo que permite que el tumor
crezca.

3. Detener la mitosis o la divisin real de la clula original en dos nuevas


clulas. Detener la mitosis se detiene la divisin celular (replicacin) del cncer
y en ltima instancia, puede detener la progresin del cncer. (16)

Efecto antitumoral de los frmacos antineoplsicos y su relacin con el ciclo


celular.
ciclo.

Agentes alquilantes, antibiticos y cisplatino actan a lo largo de todo el

I)

FRMACOS ALQUILANTES.

En la actualidad se utilizan cinco tipos principales de frmacos alquilantes en la


quimioterapia de enfermedades neoplasicas:
1) Mostazas nitrogenadas
2) Etileniminos
3) Alquilsulfonatos
4) Nitrosoureas
5) Triazenos
Adems, en los frmacos alquilantesse incluyen la metilhidrazina y los complejos
de platino, aunque los ltimos no alquilan formalmente ADN y muestran un
medio

diferente

para

formar

productos

covalentes

con

el

acido

desoxirribonucleico.
Mecanismo de accin: los frmacos alquilantes quimioteraputicostienen en
comn la propiedad de convertirse en electrfilos potentes a travs de la
formacin

de

intermediarios

del

ion

carbono

complejos

de

transicinrelacionados. Estos intermediarios reactivos forman enlaces covalentes


por alquilacion de varias molculas nucleofilicas, como los grupos fosfato,
amino,

sulfihidrilo,

hidroxilo,

carboxilo

imidazol.

Sus

efectos

quimioteraputicos y citotxicos se relacionan directamente con la alquilacion


del ADN. El tomo de nitrgeno 7 de la guanina es particularmente susceptible a
la formacin de un enlace covalente con frmacos alquilantesbifuncionales y
bien puede representar el objetivo principal que determina sus efectos biolgicos.
Otros tomos en las bases purina y pirimidina del ADSN, incluyendo N1 y N3 en
la adenina, N3 en la citosina y O6 en la guanina, reaccionan para formar enlaces
con estos agentes, igual que los grupos amino y sulfihidrilo de las protenas.
Primero, una cadena lateral 2-cloroetilo sufre ciclacinintermolecular de primer
orden (Sn1), con liberacin de Cl y formacin de un intermediario
etileniminoaltamente reactivo. A continuacin, la amina terciaria es convertida
en un compuesto de amonio cuaternario inestable, que puede reaccionar
vidamente a travsde la formacin de un ion carbono con una diversidad de

sitios de densidad alta de electrones. Esta reaccin prosigue como una sustitucin
nucleofilica de segundo orden (SN2). La alquilacion del N7 de residuos de
guanina en el ADN, una reaccin que se favorece en gran mediad, puede ejercer
varios efectos de gran importancia biolgica. Normalmente, los residuos de
guanina en el ADN existen de manera predominante como el tautomeroceto y
forman fcilmente pares de bases Watson- Crick mediante el enlace

de

hidrogeno con residuos de citosina. Sin embargo cuando se alquila el N7 de la


guanina, el residuo de guanina es mas acido y se favorece el tautomeroenol. La
guanina modigficada puede formar un par errneo con residuos de timina durante
la sntesis de ADN y conducir a la sustitucin de un par de bases adenina- timina
por un par de bases guanina- citosina. Segundo, la alquilacion del N7 torna lbil
el anillo imidazol y hace posible la abertura o depurinacion de este ultimo por
excision de residuos guanina. Cualquiera de estos cambios debe repararse.
Tercero, con frmacos alquilantesbifuncionales, como la mostaza nitrogenada, la
segunda cadena lateral 2- cloroetilo puede sufrir una reaccin de ciclizacion
similar y alquilar un segundo residuo de guanina u otra molculanucleofilica, lo
que da por resultado el enlace transversal de las dos cadenas de acido nucleico o
el enlace de un acido nucleico a una protena, alteraciones que causaran una
desorganizacin mayor en la funcin del cido nucleico. Cualquiera deestos
efectos explicara adecuadamente tanto las acciones mutagnicas como las
citotxicas de los frmacos alquilantes. Sin embargo, la citotoxicidad de
alquilantesbifuncionles

se

correlaciona

muy

de

cerca

con

el

enlacetransversalintercatenario del ADN.Se desconoce la causa final de la muerte


celular relacionada con el dao del ADN. Las respuestas celulares especficas
incluyen detencin del ciclo celular e intentos para reparar el ADN. De manera
alternativa, el reconocimiento por p53 del ADN daado extensamente puede
desencadenar apoptosis. Las mutaciones de p53 conducen resistencia al frmaco
alquilante.(17)

Acciones citotxicas: las acciones farmacolgicas ms importantes de los


frmacos alquilantes son las que alteran la sntesis de ADN y la divisin celular.
La capacidad de estos frmacos de interferir con la integridad y funcin del ADN
e inducir muerte celular en tejidos que proliferan con rapidez proporciona la base
para sus propiedades teraputicas y toxicas. Si bien ciertos frmacos alquilantes
pueden tener efectos perjudiciales en tejidos con ndices mitticos normalmente
bajos (p. ej., hgado, rin y linfocitos maduros) estos tejidos con frecuencias se
afectan en un periodo tardo. Los efectos agudos se manifiestan principalmente
contra tejidos que proliferan con rapidez. La letalidad de la alquilacion del ADN
depende del reconocimiento del aducto (complejo de inclusin), la formacin de
roturas en las cadenas de ADN por enzimas reparadoras y una respuesta
apototica intacta. Aun no se caracteriza el mecanismo real d ela muerte celular
relacionada con la alquilacion del acido desoxirribonucleico.
En las clulas que no se dividen, el dao del ADN activa un punto control que
depende de la presencia de un gen p53 normal. Las clulas bloqueadas as en la
interfase G1/S reparan la alquilacion del ADN o sufren apoptosis. Las clulas
malignas carecen de p53 o cuando este est mutando no pueden suspender la
progresin del ciclo celular, no sufren apoptosis y muestran resistencia a estos
medicamentos. (18/)
Agentes Alquilantes

MOSTAZAS
NITROGENADAS

ETILENIMINAS Y
METILMELAMINAS

Mecloretamina

Enfermedad de Hodgkin,
Linfomas, no Hodgkin

Ciclofosfamida
Ifosfamida

Leucemias linfocticas (aguda y crnica )


Enfermedad de Hodgkin
Linfomas no Hodgkin
Mieloma mltiple
Neuroblastoma
Tumores mamarios y ovario
Cncer pulmonar
Enfermedad de Wilms
Cncer cuello uterino, testculo
Sarcomas de tejidos blandos

Melfalan
(L-sarcolisina)

Mieloma mltiple
Cncer de seno y ovario

Clorambucil

Leucemia linfoctica crnica Macroglobulinemia primaria


Enfermedad de Hodgkin Linfomas no Hodgkin.

Hexametilmelamina
Tiotepa

Cncer de ovario
Cncer de vejiga, mama y ovario

ALQUILSULFONATOS

Busulfan

Leucemia granuloctica crnica

NITROSOUREAS

Carmustina (BCNU)

Enfermedad de Hodgkin
Linfoma no Hodgkin
Tumores cerebrales primarios
Mieloma mltiple
Melanoma maligno

Estreptozocina
(Estreptozotocina)

Insulinoma pancretico maligno


Carcinoide maligno

Dacarbazina

Melanoma maligno Enfermedad de Hodgkin

Temozolomida
(Estreptozotocina)

Sarcomas de tejidos blancos Glioma, melanoma maligno.

TRIAZENOS

II)

ANTIMETABOLITOS

1) ANLOGOS DEL ACIDO FLICO:

El acido flico es un factor diettico escensical. Se convierte mediante reduccin


enzimtica en una serie de cofartores de tetrahidrofolato que proporciona grupos
carbono para la sntesisde precursores de ADN (timilidato y purina) y ARN
(purinas).
El principal blanco del metotrexato esla enzima reductasa de dihidrofolato
(DHFR). La inhibicin de la DHFR origina agotamiento parcial de los cofactores
de tetrahidrofolato (cidostetrahidrofolicos de 5 10 metileno y N-10 formilo)
necesarios para la sntesis de timidilato y purinas. Adems, igual que sus
equivalentes fisiolgicos (los folatos), el metotrexato se convierte en una serie de
poliglutamatostanto en clulas normales como en las tumorales. (15)
Mecanismo de accin:
A fin de funcionar como un cofactor en reacciones de transferencia de un
carbono, la DHFR debe reducirse primero el folato en tetrahidrofolato (FH4). Se
aaden enzimticamente al FH4 fragmentos de un carbn en varias
configuraciones y a continuacin pueden transferirse en reacciones de sntesis
especficas. Los inhibidores, como el metotrexato, con un afinidad alta por la
DHFR impiden la formacin de FH4 y permiten una acumulacin inmensa de
sustrato inhibidor txico, poliglutamato de FH2, antes de la reaccin bloqueada.

Se suprimen las reacciones de transferencia de un carbn cruciales para la


sntesis nueva de nucletidos de purina y timidilato, con interrupcin subsecuente
de la sntesis de ADN y ARN.
Igual que la mayor parte de los antimetabolitos, el metotrexato solo es
parcialmente selectivo para las clulas tumorales y txicas en todas las clulas
normales en divisin rpida, como las del epitelio intestinal y la medula sea.
Los antagonistas del folato destruyen clulas durante la fase S del ciclo celular y
son muy eficaces cuando las clulas estn proliferando rpidamente. (15)

Antimetabolitos

Anlogos de cido flico

Metotrexato
(ametopterina)

Fluorouracilo
Floxuridina
Anlogos de la pirimidina

Citarabina (arabinsido de
citosina)
Gemcitabina

Anlogos de la purina e
inhibidores similares

Mercaptopurina (6mercaptopurina; 6-MP)

Leucemia linfoctica aguda


Carcinoma, micosis fungales, Cnceres de mama,
cabeza, cuello, pulmn, sarcoma ostegeno

Cnceres de mama, colon, estmago, pncreas, ovario,


cabeza y cuello, vejiga, lesiones cutneas premalignas
(tpicas)
Leucemias granulocticas y Linfocticas agudas
Cncer pancretico y ovario

Leucemia linfoctica y granuloctica aguda y crnica

Anlogos de la purina e
inhibidores relacionados

Tioguanina

Leucemia granuloctica aguda o crnica


Leucemia linfoctica aguda

Pentostatina
Cladribina
Fludarabina

Leucemia de clulas vellosas


Micosis fungoide
Leucemia linfoctica crnica
Linfoma de clulas pequeas

2) ANLOGOS DE LA PIRIMIDINA

Mecanismo de accin:
Los frmacos de esta clase mejor caracterizados son las pirimidinas halogenadas,
un grupo que incluye fluorouracilo 85-fluorouracilo o 5-FU), floxuridina (5fluro-2- desoxiuridina, o 5- FUdR) e idoxuridina. Si se comparan los radicales de
van der Waals de los diversos sustituyentes d ela posicin 5, la dimensin del
tomo de fluoruro semeja a la del hidrogeno, en tanto que las de los tomos de
bromo y yodo son ms grandes y de un tamao cercano al grupo metilo. En
consecuencia, la yododesoxiuridina se comporta como un anlogo de la timidina
y su principal accin biolgica provienede su fosforilacion e incorporacin final
en el ADN en lugar del timilidato. En el 5-FU, el florms pequeo en la
posicin 5 permite que la molcula simule bioqumicamente uracilo. Sin
embargo, la unin flor- carbono es mucho ms intensa que la de C-H e impide
la metilacin de la posicin 5 de 5-EU por la sintasa de timidilato. En lugar de
ello, en presencia del cofactor fisiolgico tetrahidrofolato de 5,10- metileno, la
fluoropirimidina bloquea la enzima en una estado inhibido e impide la sntesis de
timidilato, un precursor necesario del acido desoxirribonucleico.
Los anlogos de la citidina tambin son frmacos antitumorales potentes. Los
nucletidos en ARN y ADN contienen ribosa y 2!- desoxirribosa,
respectivamente. El reemplazo de la ribosa de la citidina con arabinosa
proporciono un frmaco quimioteraputico til, la citarabina. El anlogo de la
arabinosa se conoce enzimticamente como un 21-desoxirribosido; se fosforila en
un trifosfatonucleosido que compite con el trifosfato de desoxicitidina para
incorporarse en el ADN. Cuando se incorpora en el ADN, bloquea el
alargamiento de la cadena de ADN y su funcin de plantilla.(16)

Se han valorado extensamente en clnica otros anlogos de la citidina. La


azacitidina

(5-azacitidina)

y su

metiltransferasa de ADN. Tienen


diferenciacin.

Un

anlogo

desoxianalogo,

decitabina,

inhiben

la

acciones anti leucmicas, ascomo de


msreciente,

21-21-difluorodesoxitidina

(gemcitabina), se incorpora en el ADN e inhibe el alargamiento de cadenas de


ADN recin formadas. Su actividad es beneficiosa en varios tumores slidos del
ser humano, incluyendo cncer pancretico, pulmonar y ovrico.

3) ANALOGOS DE LA CITIDINA

La citabarina (Ara-C)es el metabolito ms importante utilizado en el tratamiento


de la leucemia mielocitioca aguda. Es el frmaco aislado ms eficaz para inducir
la remisin de esta enfermedad.
Mecanismo de accin:
Este compuesto es un anlogo de la 21-desoxicitidina con el 21-hidroxilo en una
posicin trans con el 31-hidroxilo del azcar. El 21-hidroxilo impide la rotacin
de la base pirimidina alrededor del enlace nucleosidico e interfiere con el
apiamiento de bases.
La citabarina penetra en las clulas mediante un proceso mediado por portador
compartido por nucleosidos fisiolgicos. Igual que la mayor parte de las purinas
y los antimetabolitos d elapirimida, Ara-C debe activarse por conversin en el
nucletido 5 1- monofosfato (Ara-CDP), una reaccin catalizada por cinasa de
desoxicitidina. A continuacin, Ara-CDP puede reaccionar con cinasas de
desoxinucleotido apropiadas para formar los difosfatos y trifosfatos (Ara-CDP y
Ara-CTP). Ara-CTP compite con el sustrato fisiolgico desoxicitidina 5!trifosfato de ADN. El residuo Ara-CMP incorporado es un inhibidor potente de
la polimerasa de ADN, tanto en la replicacin como la reparacin. La inhibicin

de la sntesis de ADN se correlaciona con el Ara-C total incorporado en el ADN.


Enconsecuencia, la incorporacin de unas cinco molculas de Ara-C por
104bases de ADN disminuye la clonogenicidasd celular alrededor del 50%.
Ara-C induce la diferenciacin terminal de clulas leucmicas en cultivos de
tejido, un efecto que se acompaa de una disminucin de la expresin oncogn cmyc. Estos cambios en la morfologa, diferenciacin y expresin del oncogn
ocurren cuando las concentraciones son mayores del umbral de citotoxicidad y es
posible que simplemente representen una lesin terminal de las clulas. Sin
embargo, el anlisis molecular de especmenes de medula sea de algunos
pacientes leucmicos en remisin despus del tratamiento con Ara-C, revelo
persistencia de marcadores leucmicos, lo que sugiere que pudo haber ocurrido
diferenciacin.(17)
Aun no se comprende por completo la contribucin de cada una de las acciones
anteriores a la muerte celular causada por Ara-C. En estas clulas tratadas con
este ltimo se observa fragmentacin del ADN y hay pruebas citolgicas y
bioqumicasde apoptosis tanto en tejidos tumorales como normales.
La exposicin a Ara-C activa un sistema complejo de seales intracelulares
secundarias que determinan si sobrevive una clula o se somete a apoptosis.
Activa el factor de transcripcin AP-1 y estimula la formacin de ceramida, un
inductor potente de apoptosis. Por otra parte, favorece un incremento de
proteincinasa y del factor de respuesta de dao celular NF-KB en clulas
leucmicas. Por ltimo, el grado de expresin de protenas BCL-2 y BCL-XL se
correlaciona con la sensibilidad relativa a Ara-C. Enconsecuencia, es posible que
las acciones letales dependan de sus efectos relativos en las vas de respuestas
proapoptotica y de dao.

4) ANALOGOS DE LA PURINA

La 6-mercaptopurina (6MP) y la 6-tioguanina (6-TG) son medicamentos


aprobados para leucemias en el ser humano y actan como anlogos de las
purinas naturales,hipoxantina y guanina. La sustitucin del azufre por oxigeno en
C6 del anillo purina origina compuestos que se convierten con facilidad en
nucletidos en clulas normales y malignas. Los nucletidos que se forman a
partir de 6-MP y 6- TG inhiben la sntesis de purina y asimismo, se incorporan en
cidosnuclecos.
Mecanismo de accin:
Tanto

la

6-TG

como

La

6-MP

son

sustratos

excelentes

para

la

fosforribosiltransferasa de guanina e hipoxantina y son convertidos en una paso


en

los

ribonucletidos

6-tioguanosina-5!monofosfato

6-tioinosina-5!-

monofosfato, respectivamente. Debido a que T-IMP es un mal sustrato para la


guanililcinasa, la enzima que convierte el monofosfato de guanosina (GMP) en
difosfato de guanosina (GDP), se acumula T-IMP intracelularmente. Sin
embargo, tambin pueden incorporarse en el ADN celular cantidades pequeas
de 6- MP en forma de desoxirribonucleotido de tioguanina. El T-IMP inhibe el
primer paso en la sntesis nueva de la base purina. Tambin se inhiben la
formacin de ribosil-5-fosfato, ascomo la conversin de inosina-5!-monofosfato
en nucletidos adenina y guanina. De ellos, al parecer el punto de ataque ms
importante es la reaccin de glutamina y 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP)
para formar ribosil-5-fosfato, el primer paso comprometido en la vanueva. (18)

III)

PRODUCTOS NATURALES

1) FARMACOS ANTIMITOTICOS:
ALCALOIDES DE LA VINCA

Se han descrito en medicina popular las propiedades beneficiosas de la planta


prvinca Madagascar, Catharanthusroseus (llamada con anterioridad Vinca
rosea), una especie de mirto. Estos extractosproporciona cuatro alcaloides
dimericos activos: vinblastina, vincristina, vinleurosina y vinorosidina.

La vinblastina y la vincristina son frmacos qumicos importantes para el


tratamiento de leucemias, linfomas y cncer del testculo. Un derivado
cercanamenterelacionado, vinorelbina, tiene actividad importante en los canceres
de pulmn y mama.
Mecanismo de accin:
Los alcaloides de la vinca son frmacos especficos de ciclo celular y, al igual
que otros medicamentos, como colchicina, podofilotoxica y taxanos, bloquean
clulas de mitosis. Las actividades biolgicas d ela s vincas se explican por su
capacidad de unirse especficamente a tubulina y bloquear su capacidad de
polimerizar con tubulina en microtbulos. Cuando se incuban clulas con
Vinblastina, se disuelven los microtbulos y se forman cristales muy regulares
que contienen 1 mol de vinblastina unida por mol de tubulina. La divisin celular
se detiene en metafase. Cuando no existe un huso mittico intacto, no pueden
alinearse los cromosomas duplicados a lo largo de la placa de divisin. Se
dispersan en la totalidad del citoplasma o se aglomeran en grupos raros como
pelotas o estrellas. Las clulas que se bloquean en mitosis sufren cambios
caractersticos de apoptosis.
Adems de su funcin conocida en la formacin de los husos mitticos, los
microtbulos se observan en concentraciones alta en el encfalo y son esenciales
para otras funciones celulares, como el movimiento, la fagocitosis y el transporte
axonal. Los efectos secundarios de los alcaloides de la vinca, como su
neurotoxicidad, pueden deberse a una alteracin de estas funciones.(19)
TAXANOS
El primer compuesto de esta serie, poclitaxel 8taxol9, se aisl de la corteza del
rbol occidental tejo en 1971. Este frmaco y su
docetaxelsemisinteticocongnico (taxotere) muestran acciones farmacolgicas
nicas como inhibidores de la mitosis; se distinguen de los alcaloides d ela vinca
y los derivados de la colchicina porque se unen en un sitio diferente en la
tubulina i favorecen, en lugar de inhibir, la formacin de microtbulos. Estos
frmacos tienen una funcin central en el tratamiento de canceres de ovario,
mama, pulmn, esfago, vejiga y cabeza y cuello.

Mecanismo de accin:
El inters en el paclitaxel aumento cuando se descubri que el frmaco posee la
capacidad nica de facilitar la formacin de microtbulos a temperaturas fras y
en ausencia de trifosfato de guanosina. Se une de manera especfica a la
subunidad tubulina de los microtbulos y antagoniza el desensamble de esta
protena citoesqueltica fundamental, lo que da por resultado la aparicin de
bases y estructuras aberrantes derivadas de estos ltimos en la fase mittica del
ciclo celular. A continuacin se detiene la mitosis. La destruccin celular
depende tanto de la concentracindel frmaco como del tiempo de exposicin de
las clulas. Los medicamentos que bloquean la progresin del ciclo celular antes
de la mitosis antagonizan los efectos txicos de los taxanos. (16)

ANALOGOS DE LA CAMPTOTECINA
Las campotecinas son frmacos antineoplsicoscitotxicospotentes que se dirigen
a la enzima nuclear toposiomerasa I. El compuesto lder de esta clase, la
camptotecina, se aisl del rbol chino Camptothecaacuminata en 1966. La
aclaracin del mecanismo de accin y adelantos en los conocimientos de sus
propiedades fisicoqumicas durante el decenio de 1980 llevaron al desarrollo de
anlogos mas solubles y menos txicos. El irinotecan y el topotecan, los nicos
anlogos de la camptotecina aprobados para uso clnico en la actualidad, tienen
una actividad establecida en canceres colorrectal, de ovario y pulmonar de
clulas pequeas.
Mecanismo de accin:
Las topoisomerasas de ADN son enzimas nucleares que reducen el esfuerzo de
torsin en el ADN superarrollado, que permiten que regiones seleccionadas de
ADN se tornen suficientemente desenredadas y relajadas para permitir su
replicacin, recombinacin, reparacin y transcripcin. Se conocen dos clases de
topoisomerasas (I y II) que median la rotura y el sellamiento nuevamente de la
cadena de ADN y ambas se han constituido en el blanco de quimioterapias del
cncer. Los anlogos de camptotecina inhiben la funcin de topoisomerasa I, en
tanto que una diversidad de distinta<s entidades qumicas (p.ej., antraciclinas,

epipodofilotoxinas, acridinas) inhiben la topoisomerasa II. La toposisomerasa I


se une de manera covalente al ADN de doble cadena a travs de una reaccin de
transesterificacion reversible. Esta reaccin produce un complejo intermedio en
el que se une la tirosina de la enzima al extremo 3!-fosfato de la cadena de ADN,
y crea una rotura de ADN de cadena nica. Este complejo segmentable permite
la relajacin del esfuerzo de torsin del ADN, sea por el paso de la cadena nica
intacta a travs de la rotura o por rotacin libre del ADN alrededor de la cadena
no segmentada. Una vez que se alivia la tensin de torsin del ADN, la
topoisomerasa I sella nuevamente la segmentacin y se disocia de la doble hlice
recin relajada.
La camptotecina se une al complejo segmentable ADN-topoisomerasa I
normalmente transitorio y lo estabiliza. Aunque no se afecta la accin de
segmentacin inicial de la topoisomerasa I, se inhibe el paso de nueva ligadura, y
conduce a la acumulacin de roturas de cadena nica en el ADN. Estas lesiones
son reversibles uy no son toxicas por si mismas para las clulas. Sin embargo, la
colisin de una horquilla de replicacin de ADN con esta cadena segmentada de
ADN causa rotura irreversible del ADN de cadena doble, que conduce
finalmente a muerte celular. En consecuencia, las camptotecinas son
medicamentos especficos de fase S porque para la citotoxicidad se requiere la
sntesis en curso de ADN. Este hecho tienerepercusiones clnicas importantes,
porque los frmacos citotxicos especficos de la fase S suelen requiere
exposiciones prolongadas de clulas tumorales a concentraciones
delmedicamento mayores de un umbral mnimo a fin de optimizar la eficacia
teraputica.
Aun no se aclara por completo la secuenciaprecisa de sucesos que conducen del
dao celular del ADN inducido por el frmaco a la muerte celular. Estudios in
vitro demostraron que el dao del ADN inducido por camptotecina suprime la
activacin del complejo p34 cdc2/ciclina B y conduce al paro del ciclo celular en
la fase G2. Se ha observado, asimismo, que el tratamiento con camptotecina
puede inducir la transcripcin de los genes de respuesta temprana c-fos y c-jun,

lo que ocurre asociado con la fragmentacin internucleosomica del ADN, una


caracterstica de muerte celular programada. (16)

ANTIBIOTICOS
DACTINOMICINA (ACTINOMICINA D)
Los primero antibiticos anti cncer que se aislaron de un caldo de cultivo de una
especie Streptomyces fueron la serie de actinomicinasdescubiertas en 1940. La
ms importante de ellas, actinomicina D, tienen efectos favorables en el
tratamiento de tumores slidos en nios y el coricarcinoma.
Mecanismo de accin:
La capacidad de la actinomicina de unirse con ADN de doble hlice es la que le
confiere su actividad y citotoxicidad biolgicas. Los estudios con rayos X de un
complejo cristalino entre dactinomicina y desoxiguanosina permitieron formular
un modelo que al parecer explica la unin del frmaco al ADN. El anillo
fenoxazonaplanar se intercala entre pares de bases guanina-citosina adyacentes
del ADN, en tanto que las cadenas polipeptidas se extienden a lo largo del surco
menor de la hlice. La suma de estas interacciones proporciona mayor estabilidad
al complejo dactinomicina-ADN y como resultado d ela unin de la
dactinomicina, se bloquea la transcripcin del ADN por polimerasas de ARN;
estas ltimas, dependientes del ADN, son mucho ms sensibles a los efectos de la
dactinomicina que las polimerasas de ADN. Adems, la dactinomicina causa
roturas de cadena nica del ADN, posiblemente a travs de un radical libre
intermedio o como resultado d ela accin de la topoisomerasa II. (14)

DAUNORRUBICINA, DOXORRUBICINA, EPIRRUBICINA,


IDARRUBICINA Y MITOXANDRONA.
Estos antibiticos de la antraciclina son unos de los medicamentos antitumorales
ms importantes. Provienen del hongo Streptococcuspeucetius variedad caesius.
La idarrubicina y la epirrubicina son anlogos de las antraciclinas que se
producen de manera natural, y solo difieren ligeramente en la estructura qumica,
pero tienen actividades clnicas un poco distintas.

Mecanismo de accin:
Estos compuestos pueden intercalarse con el ADN y afectar directamente la
transcripcin y la replicacin. Una accin ms importante es la capacidad de
estos medicamentos de formar un complejo de tripartita con topoisomerasa II y
ADN. La formacin del complejo tripartita con antraciclinas y etoposido inhibe
la reunin de las cadenas de ADN rotas y conduce apoptosis. Debido a sus
grupos quinona, las antraciclinas tambin pueden generar radicales libres en
solucin y en tejidos tantonormalescomo malignos. Las antraciclinas pueden
formar intermediarios del radical semiquinona, que a su vez puede reaccionar
con oxigeno para producir radicales anionicossuperoxido, que generan tanto
perxido de hidrogeno como radicales hidroxilo que atacan al ADN y oxidan
basaese del ADN.
La exposicin de las clulas a antraciclinas conduce a apoptosis; los mediadores
de este proceso incluyen el sensor p53de dao del ADN y caspasas activadas,
aunque se hanrelacionado tambin en clulas tumorales seleccionadas, la
ceramida, un producto del catabolismo de lpidos y el sistema ligando de receptor
fas. (16)

EPIPODOFILOTOXINAS

La podofilotoxina, extrada de la planta mandrgora (podophyllumpeltatum), la


utilizaron como remedio popular los indios norteamericanos y los primeros
colonizadores por sus efectos emticos, catrticos y antihelmnticos. Dos de sus
muchos derivados: etoposido y teniposido que se sinterizaron durante los ltimos
20 aos, muestran actividad teraputica importante en varias neoplasias del ser
humano, que incluyen leucemia peditrica, carcinomas de pulmn de clula

pequea, tumores testiculares, enfermedad de Hodgkin y linfomas de clulas


grandes.
Mecanismo de accin:
Etoposido y teniposido son similares en cuanto a sus acciones y el espectro de
tumores humanos que afectan. A diferencias d elapodofilotoxina, pero igual que
las antraciclinas, forman un complejo ternario con topoisomerasas II y ADN, y
previenen el nuevo sellamiento de la rotura normalmente consecutiva <a la unin
de la topoisomerasa al ADN. La enzima permanece unida al extremo libre de la
cadena de <ADN rota y conduce a la acumulacin de roturas de ADN y muerte
celular. Las clulas mas sensibles a etoposido y teniposido son l<as de las fases S
y G2 del ciclo celular. Las clulas resistentes muestran amplificacin del gen
mdr-1, que codifica el transportador de expulsin de frmacos glucoproteina P,
mutacin o disminucin de la expresin de topoisomerasa II, o, mutaciones del
gen supresor de tumor p53, un componente necesario de la vaapoptotica.(17)
ENZIMAS
L- ASPARAGINASA
En 1953, Kiddpblico que el suero de cobayos tena actividad anti leucmica e
identifico la l- asparaginasa como la causa de esta actividad. Unos quince aos
ms tarde, se introdujo la enzima en la quimioterapia del cncer en un intento por
aprovechar una diferencia cualitativa, precisa, entre las clulas normales y
malignas. Es aun un frmaco estndar para el tratamiento de la leucemia
linfocitica.
Mecanismo de accin:
La l. asparagina cataliza la hidrlisis de asparagina circulante en cidosaspartico
y amoniaco, con lo que priva a esas clulas malignas de la asparagina necesaria
para la sntesis de protenas y conduce a muerte celular. (18)

Productos naturales

Alcaloides de la Vinca

Taxanos

Vinblastina (VLB)

Enfermedad de Hodgkin
Linfoma no Hodgkin
Cncer mama y testculo

Vincristina

Leucemia linfoctica aguda


Neuroblastoma, Tumor de Wilms,
rabdomiosarcoma
Enfermedad de Hodgkin
Linfoma no Hodgkin
Tumor pulmonar de clulas pequeas

Paclitaxel
Docetaxel

Cnceres ovrico, mamario, pulmonar, de


cabeza y cuello

Etopsido
Tenipsido

Tumores de testculos
Clulas pequeas de pulmn
Otra neoplasia pulmonares
Enfermedad de Hodgkin
Linfoma no Hodgkin
Leucemia granuloctica
Sarcoma de Kaposi
Cncer mamario

Topotecn
Irinotecn

Cceres ovario y colon


Cncer pulmonar de clulas pequeas

Dactinomicina
(actinomicina D)

Carcinoma, Tumor de Wilms


Rabdomiosarcoma
Tumores de testculos
Sarcoma de Kaposi

Daunorrubicina
(daunomicina; rubidomicina)

Leucemias linfoctica y Granuloctica aguda

Epipodofilotoxinas

Camptotecinas

Doxorrubicina

Antibiticos

Bleomicina

Sarcomas de tejidos blandos


Ostegeno y otros tipos
Enfermedad de Hodgkin
Linfoma no Hodgkin
Leucemias agudas
Tumores de mama y de vas genitourinarias,
tiroides, pulmonares, cncer de
estmago y neuroblastoma
Tumores de testculos, cabeza, cuello, piel,
esfago, pulmones y cncer de las vas
genitourinarias
Enfermedad de Hodgkin
Linfoma no Hodgkin
Cnceres de estmago, cuello uterino, colon,
mama, pncreas, vejiga, cabeza y cuello

Mitomicina
(mitomicina C)
Enzimas

Modificadores de
respuestas biolgicas

L-Asparaginasa

Leucemia linfoctica aguda

Interferon alfa
Interleucina 2

Leucemia de clulas pilosas


Sarcoma de Kaposi, melanoma, tumores
carcinoide, de clulas renales, ovrio y vejiga
Linfoma no Hodgkin
Micosis fungoides, mieloma mltiple, leucemia
granuloctica crnica
Melanoma maligno, ccer de clulas renales

IV) FRMACOS DIVERSOS


HIDROXIUREA

Lahidroxiurea (HU) inhibe la enzima reductasa de difosfato de ribonucleosido.


Esta enzima, que cataliza la conversin reductiva de ribonucletidos en
desoxirribonucleotidos, es un paso crucial que limitas el ritmo en la biosntesis de
ADN. La HU destruye un radical libre tirosil que une hierro en el centro
cataltico de la subunidad hRRM2 de la reductasade ribonucleotido humano. El
hierro es un mediador esencial de la reduccin de nucletidos y proporciona un
electrn para esta reaccin. El frmaco es especifico para la fase S del ciclo
celular, en la que son mximas las concentraciones d elareductasa blanco, y
causa detencin en la interfase Gi-S, o cerca de la misma. La supresin del ciclo
celular por HU es mediada por mecanismos dependientes e independientes de
p53. (19)

FARMACOS DE DIFERENCIACION

Varias entidades qumicas, que incluyen la vitamina D y sus anlogos, retinoides,


benzamidas y otros inhibidores de desacetilasa de histona, diversos frmacos
citotxicos y biolgicos e inhibidores de la metilacin de ADN, pueden inducir
diferenciacin in vitro en lneas de clulas tumorales.
RETINOIDES
Tretinoina:
El, mas importante de ellos para el tratamiento del cncer es la tretinoina (acido
retinoico todo-trans), que induce una tasa alta de remisin completa de leucemia
promielociticaaguda, como frmaco nico y combinado con antraciclinas se ha
constituido en parte de un rgimen curativo de esta enfermedad.(19)
Mecanismo de accin:

Bajo condiciones fisiolgicas, el receptor RAR- se dimeriza con el receptor X


retinoide para formar un complejo que une fuertementetretinoina y desplaza un
represor de diferenciacin. En clulas de leucemia promielociticas agudas, son
insuficientes las concentraciones fisiolgicas de retinoides para desplazar el
represor. Sin embargo, los valores farmacolgicos son eficaces para desplazar el
represor, activar el programa de diferenciacin y promover la degradacin del
gen de fusin PML-RAR-. (20)
INHIBIDORES DE LA PROTEINCINASA DE TIROSINA
Las proteincinasas son componentes ubicuos y crticos de las vas de
transduccin de seales que transmiten informacin sobre estados extracelulares
o citoplasmticos al ncleo e influyen en consecuencia en la transcripcin gnica,
la sntesis de ADN, o ambos.En muchas neoplasias en el ser humano se demostr
activacin anormal de protenas cinasas de tirosina especficas, tornndolas en
blancos moleculares atractivos en la teraputica del cncer. En la actualidad hay
tres inhibidores de la proteincinasa de tirosina de peso molecular pequeo
aprobados por la FDA: imatinib, gefitinib y erlotinib.
Imatinib
Mecanismo de accin:
El imatinib tiene actividad inhibitoria contra ABL y sus derivados activados vABL, BCR-ABL y EVT6-ABL. Estudios celulares demostraron que imatinib
inhibi de manera especfica la proliferacin de lneas de clulas mieloides que
expresan la protena de fusin BCR-ABL asociada con CML. La inhibicin
completa de la proliferacin con muerte celular a travs de mecanismos
apoptoticos ocurre a concentraciones entre 0.5 y 1 uM de imatinib. (16)
Agentes diversos

Platinos complejos

Cisplatino (cis-DDP)
Carboplatino

Cnceres de testculos, ovarios, vejiga,


cabeza y cuello, pulmones, tiroides,
cuello uterino, endometrio, neuroblastoma, sarcoma ostegeno

Mitoxantrona

Leucemia granuloctica aguda


Tumor de mama y Cncer de prstata

Por coordinacin

Antracendiona

Hidroxiurea

Leucemia granuloctica crnica


Policitemia vera
Tromcitosis esencial
Melanoma maligno

Provarbazina
(N-metilhidrazina, MIH)

Enfermedad de Hodgkin

Urea sustitutiva

Derivados de
metilhidrazina

Mitotano (o,p'DDD)
Supresor de corteza
Aminoglutetimina
suprarrenal
Inhibidor de la
cinasa de tirosina

Imatinib

Cncer de corteza suprarrenal


Cncer de mama
Leucemia mieloctica crnica

V) HORMONOTERAPIA

El crecimiento de algunos tumores cancerosos tiene dependencia hormonal. El


crecimiento desde estos tumores puede ser inhibido mediante extirpacin
quirrgica de las gnadas, de las suprarrenales o dela hipfisis. Sin embargo,
cada vez se opta ms a menudo por la administracin de hormonas o de
antihormonas.
Los tratamientos hormonales pueden producir efectos secundarios, cuya
naturaleza va a depender de los efectos fisiolgicos de la hormona administrada o
antagonizada. No obstante, el tratamiento endocrinolgico, en general, presentan
la ventaja de producir mucho menos efectos adversos graves que los agentes
citotoxicos. Las hormonas que se utilizan en el tratamiento antineoplsico
hormonal son las siguientes:
1.- corticosteroides suprarrenales como la prednisolona, que inhibe el
crecimiento de las neoplasias que asientan en los tejidos linfoides y en la sangre.
Asimismo, se emplean para tratar algunas de las complicaciones del cncer (p.ej.
el edema cerebral).
2.- antagonistas estrogenicos, como el tamoxifeno; estos agentes ejercen una
inhibicin competitiva a nivel de los receptores de estrgenos. Al bloquear los
efectos estrogenicos promotores del crecimiento tumoral, inhiben la divisin de
las clulas del cncer de mama. El uso del tamoxifeno esta indicado en la fase
metastasica de las enfermedades en las mujeres posmenopusicas, situacin en la
que ha demostrado claramente un aumento del tiempo de supervivencia.

3.- estrgenos, como el dietilestilbestrol, que presentan adems un efecto anti


andrognico, motivo por el cual se puede emplear para inhibir el cncer de
prstata con dependencia andrognica.
4.- progestgenos, que inhiben el cncer de endometrio y los carcinomas de
prstata y mama.
5.- antagonistas de los andrgenos como la flutamida, que inhiben el cncer de
prstata con dependencia andrognica. Los anlogos de la hormona liberadora de
gonadotropinas (GnRH) presentan un efecto similar, ya que inhiben la liberacin
de GnRH a travs de un efecto de retroalimentacin negativa. (19)
Hormonas y Antagonistas
Prednisona
(otros preparados equivalentes)

Leucemias linfocticas aguda y crnica


Linfoma no Hodgkin
Enfermedad de Hodgkin
Cncer de mama

Caproato de hidroxiprogesterona
Acetato de Medroxiprogesterona
Acetato de megestrol

Cnceres de endometrio y mama

Progestgenos

Dietilestilbestrol
Etinilestradiol
(otros preparados)

Cnceres de mama y prostata

Estrgenos
Antiestrgeno

Tamoxifeno
Anastrozol

Cncer de mama

Propionato de testosterona
Fluoximesterona
(otros preparados)

Cncer de mama

Andrgenos
Antiandrgenos

Flutamida

Cncer de prstata

Anlogos de hormona
liberadora de
gonadotropina

Leuprolida

Cncer de prstata

Corticosteroides
suprerrenales

VI)TRATAMIENTO BIOLGICO CONTRA EL CNCER

El tratamiento se basa en la idea, que no solo basta que una clula tenga
potencialidad tumoral, sino que es preciso adems que el organismo lo permita.
Requieren una respuesta activa por parte de la clula tumoral o por parte del
hospedador para facilitar el efecto teraputico, mientras que la quimioterapia va
dirigida a imposibilitar la proliferacin o a dianas moleculares con resultado de
muerte celular.
Hay varias estrategias inmunitarias para intentar vencer al cncer:

Inmunidad mediada por clulas: Los linfocitos T tienen capacidad para


destruir las clulas tumorales. En este sentido, se estn desarrollando tres
vas de tratamiento: la transferencia de linfocitos T alognicos (riesgo de
desarrollar enfermedad de injerto contra husped) principalmente en
cnceres hematolgicos, la manipulacin in vitro de clulas T del paciente
frente al tumor con devolucin posterior al enfermo y el desarrollo de
vacunas tumorales que intentan estimular la inmunidad de las clulas T.
Anticuerpos monoclonales: En los tejidos tumorales existen mayor
nmero de antgenos que en el tejido normal. Los anticuerpos pueden ser
tiles como elementos efectores contra las clulas tumorales, como
vectores

selectivos

de

frmacos

citotxicos

como

agentes

inmunomoduladores del crecimiento. Se han incorporado dos anticuerpos


que producen regresin del tumor: el trastuzumab en el cncer de mama y
el rituximab en los linfomas de clulas B.
Citoquinas: Se han utilizado el interferon alfa y la interleukina-2.
o El interferon alfa, aunque no es curativo, ha inducido respuestas
parciales en algunos linfomas, algunas leucemias, el melanoma,
mieloma mltiple y el sarcoma de Kaposi. Produce fiebre, astenia,
sndrome pseudogripal, mielosupresin y depresin.
o La interleukina-2 potencia la proliferacin y la actividad de las
clulas T y las natural killer. Ha producido regresiones del tumor
en algunos pacientes con melanoma metasttico y cncer de clulas
renales.

Como

efectos

secundarios

dificultad

respiratoria,

disminucin del volumen intravascular, hipotensin, fiebre,


escalofros, exantema, hipofuncin renal y heptica.(19)

QUIMIOTERPICOS TILES EN ENFERMEDADES NEOPLSICAS


Accin
sobre el
ADN

Inhibidores
del huso
mittico:
fijadores de
la tubulina
Accin en
dianas
moleculares
Hormonas

Antimetabolitos
Anlogos de cido flico

Metrotexato

Raltitrexed

Lometrexol

Pemetrexed
Anlogos de pirimidinas

5-fluoracilo

Floxuridina

Ftorafur

Capecitabina

Citarabina

Gemcitarabina
Anlogos de purinas

6mercaptopurina

6-tioguanina
Anlogos de adenosina

Pentostatina

Cladribina
Otros anlogos

Hidroxiurea

Agentes alquilantes
Mostazas nitrogenadas

Mecloretamina

Clorambucilo

Ciclofosmida

Ifofosfamida

Estramustina

Melfaln
Aziridinas

Tiotepa

Altretamina
Complejos de platino

Cisplatino

Carboplatino

Oxaloplatinno
Nitrosureas

Lomustina

Carbustina

Semustina

Estreptozotozina
Alquilsulfonatos

Busulfano
Alquilantes no clsicos

Dacarbacina

Procarbacina

Hexametilmetamina

Temozolomida

Alcaloides de la vinca

Vinblastina

Vincristina

Vindesina

Vinorelbina
Inhibidores de las cinasas

Imatinib

Flavopiridol
Agentes antiadrenales e
inhibidores de la aromatasa

Aminoglutetimida

Anazostrol

Exemestano

Formestano

Letrozol

Mitotano
Antiandrgenos

Bicalutamida

Flutamida
Progestgenos

Medroxiprogesterona

Megestrol

Taxanos

Paclitaxel

Docetoxel

Inhibidores de la
topoisomeras I y II

Irinotecn

Topotecn

Etopsido

Tenipsido

Antibiticos:

Actinomicina D

Bleomicina

Daunarubicina

Doxorubicina

Epirubicina

Idarubicina

Mitomicina C

Mitoxantrona

Retinoides

Isotretinoina
Anlogos de la hormona liberadora de gonadotropina

Bureselina

Goreselina

Leuprolerina

Nafarelina

Triptorelina

Andrgenos

Testolactona
Antiestrgenos

Fulvestrant

Tamoxifeno

3.- QUE RELACIN HAY ENTRE EL VPH Y EL PROBLEMA DE


SALUD DE LA PACIENTE?
Los virus del papiloma humano (VPH), o papilomavirus, son un grupo de ms de
100 tipos de virus. Se les llama papilomavirus porque algunos tipos pueden
causar verrugas o papilomas, los cuales son tumores benignos (no cancerosos).
Los VPH que causan las verrugas comunes que crecen en las manos y en los pies
son diferentes de los que causan tumores en la garganta o en el rea genital.
Algunos tipos de VPH estn relacionados con ciertos tipos de cncer. Se les
llama virus del papiloma humano oncognicos o carcinognicos de alto riesgo.
Algunos tipos de VPH pueden causar que aparezcan verrugas alrededor de los
genitales o el ano, o en ellos. Las verrugas genitales (tcnicamente conocidas
como condilomas acuminados) estn relacionadas generalmente con dos tipos de
virus del papiloma humano, el VPH6 y el VPH11. Las verrugas pueden
aparecer varias semanas despus del contacto sexual con una persona que est
infectada con VPH, o es posible que se tarden varios meses o aos en aparecer; o,
tal vez, puede ser que nunca aparezcan. Los VPH pueden tambin causar tumores
planos anormales en el rea genital y en el cuello del tero o crvix (la parte
inferior del tero que se extiende a la vagina). Sin embargo, las infecciones de
VPH generalmente no causan sntomas.
Las infecciones persistentes por VPH se consideran ahora como la causa
principal de cncer cervical. En 2007, aproximadamente 11 000 mujeres en
Estados Unidos seran diagnosticadas con este tipo de cncer y aproximadamente
4 000 moriran a causa del mismo. Anualmente, el cncer cervical afecta a cerca
de medio milln de mujeres en el mundo y cobra 250 000 vidas. Los estudios
sugieren tambin que los VPH pueden desempear un papel en los cnceres de
ano, vulva, vagina y pene. 1,2, 3, 5
Algunos estudios han encontrado tambin que la infeccin por VPH representa
un factor importante de riesgo para el cncer de orofaringe (cncer que se forma
en los tejidos de la orofaringe), la cual es la parte central de la garganta que
incluye el paladar blando, la base de la lengua y las amgdalas. Los

investigadores descubrieron que una infeccin oral por VPH y la exposicin


anterior a los VPH aumentan el riesgo de padecer cncer de orofaringe de clulas
escamosas, independiente del uso de alcohol o tabaco, los cuales tambin son
factores de riesgo de la enfermedad. Sin embargo, la exposicin a los VPH junto
con el uso intenso de alcohol y tabaco no tuvieron un efecto adicional.
Algunos tipos de virus del papiloma humano se conocen como virus de "bajo
riesgo" porque rara vez causan lesiones que se hacen cancerosas. Los VPH que
tienen ms probabilidades de llevar a la formacin de cncer se conocen como
virus de "alto riesgo". Tanto los virus de alto riesgo como los de bajo riesgo
pueden causar el crecimiento de clulas anormales, pero slo los tipos de VPH de
alto riesgo pueden resultar en cncer. Los VPH de alto riesgo que se transmiten
por contacto sexual son los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66,
68 y 73. Estos tipos de VPH de alto riesgo causan tumores en el crvix que son,
por lo general, planos y casi invisibles, comparados con las verrugas externas
causadas por los VPH6 y VPH11 de bajo riesgo. Los tipos 16 y 18 causan
juntos cerca del 70 por ciento de los cnceres cervicales. Es importante
mencionar, sin embargo, que la mayora de las infecciones de VPH de alto riesgo
desaparecen por s solas y no causan cncer.
FACTORES DE RIESGO DE INFECCIN POR VPH Y EL CNCER
CERVICAL
Tener muchas parejas sexuales es un factor de riesgo de infeccin por VPH.
Aunque la mayora de las infecciones por VPH desaparecen por s solas sin
causar algn tipo de alteracin, la infeccin por los tipos de VPH de alto riesgo
aumenta la posibilidad de que alteraciones leves se conviertan en ms graves o en
cncer cervical. Sin embargo, aun entre las mujeres que sufren cambios
anormales en las clulas por un tipo de VPH de alto riesgo, slo un pequeo
porcentaje presentara cncer cervical si no se extirparan las clulas anormales.
Por lo general, cuanto ms serios son los cambios celulares anormales, mayor es
el riesgo de padecer cncer. Los estudios sugieren que el hecho de que una mujer
padezca cncer cervical depende de una variedad de factores que actan juntos

con los VPH de alto riesgo. Los factores que pueden aumentar el riesgo de cncer
cervical en mujeres infectadas con VPH incluyen fumar y tener muchos hijos.
La manera ms segura de eliminar el riesgo de una infeccin genital por VPH es
evitar cualquier tipo de contacto genital con otra persona. Para aquellas personas
que optan por ser activas sexualmente, una relacin a largo plazo, mutuamente
mongama con una pareja no infectada es la estrategia con ms posibilidades de
evitar la infeccin genital de VPH. Sin embargo, es difcil determinar si la pareja
que ha sido sexualmente activa en el pasado est infectada actualmente con el
virus.
La infeccin por VPH puede ocurrir en las reas genitales que estn cubiertas o
protegidas por un condn de ltex, as como en las que no estn cubiertas, tanto
de los hombres como de las mujeres. Aunque no se conoce el efecto de los
condones en la prevencin de la infeccin por VPH, el uso de condones ha sido
asociado con una tasa ms baja de incidencia de cncer cervical.
En 2006, la Food and Drug Administration de Estados Unidos (FDA) aprob
Gardasil, una vacuna altamente efectiva para prevenir las infecciones con los
tipos 16 y 18, dos tipos de VPH "de alto riesgo" que causan la mayora (70 por
ciento) de los cnceres cervicales , y los tipos 6 y 11, los cuales causan la
mayora (90 por ciento) de las verrugas genitales .

1.2.3

ALTERACIONES DE LAS CLULAS CERVICALES


La prueba de Papanicolaou se usa para detectar clulas anormales del crvix. La
prueba comprende la recoleccin de clulas cervicales y su anlisis al
microscopio. Se han usado varios trminos para describir las clulas anormales
que se pueden ver en las pruebas de Papanicolaou.
El sistema principal que se usa para informar sobre los resultados de las pruebas
de Papanicolaou en Estados Unidos es el Sistema Bethesda. En este sistema, las
muestras que tienen clulas anormales se dividen en las siguientes categoras:

ASCclulas escamosas atpicas. Las clulas escamosas son las

clulas delgadas y planas que forman la superficie del crvix. El Sistema


Bethesda divide esta categora en dos grupos:
1. ASCUSclulas

escamosas

atpicas

de

significado

indeterminado. Las clulas escamosas no aparecen completamente


normales, pero los mdicos estn inciertos sobre el significado de los
cambios en las clulas. Algunas veces los cambios estn relacionados con
la infeccin por VPH. Una prueba de VPH se puede hacer para aclarar los
resultados.
2. ASCHlas clulas escamosas atpicas no pueden excluir una
alteracin intraepitelial escamosa de alto grado. Intraepitelial se refiere a
la capa de clulas que forman la superficie del crvix. Las clulas no
aparecen normales, pero los mdicos estn inciertos sobre el significado
de los cambios en ellas. ASCH puede ser que represente un riesgo mayor
de ser precanceroso comparado con ASCUS.

AGCclulas glandulares atpicas. Las clulas glandulares son

clulas que producen mucosidad y se encuentran en el canal endocervical


(la abertura en el centro del crvix) o en el revestimiento del tero. Las
clulas glandulares no aparecen normales, pero los mdicos estn inciertos
sobre el significado de los cambios en las clulas.

AISadenocarcinoma endocervical in situ. Clulas precancerosas

que se encuentran en el tejido glandular.

LSILlesin escamosa intraepitelial de bajo grado. De bajo grado

significa que hay cambios iniciales en el tamao y la forma de las clulas.


La palabra lesin se refiere a un rea de tejido anormal. LSIL se
consideran alteraciones leves causadas por la infeccin por VPH y son una
afeccin comn, especialmente entre las mujeres jvenes. La mayora de
las LSIL regresan a su estado normal despus de algunos meses o pocos
aos.

HSILlesin escamosa intraepitelial de alto grado. Alto grado

significa que las clulas se ven muy diferentes en tamao y forma de las
clulas normales. Las HSIL son alteraciones ms graves y pueden
eventualmente resultar en cncer si no se tratan.
Los resultados de la prueba de Papanicolaou pueden tambin explicarse usando
un conjunto ms antiguo de categoras llamado "escala de displasia." Displasia es
un trmino que se usa para describir clulas anormales. Aunque la displasia no es
cncer, se puede convertir en cncer de crvix en etapa muy inicial. Las clulas
se ven anormales al microscopio, pero no invaden el tejido sano en su alrededor.
Hay cuatro grados de displasia: leve, moderada, grave y carcinoma in situ.
Carcinoma in situ es un estado precanceroso que comprende solo la capa de
clulas en la superficie del crvix y no se ha diseminado a los tejidos cercanos.
En el Sistema Bethesda, la displasia leve est clasificada como LSIL; displasia
moderada o grave y carcinoma in situ estn combinados en HSIL.
Neoplasia intraepitelial cervical (CIN, siglas en ingls) es otro trmino que se usa
algunas veces para describir resultados anormales en los tejidos. Neoplasia
significa un crecimiento anormal de clulas. El trmino CIN junto con un nmero
(1, 2 3) describe qu tanto del grosor del revestimiento del crvix contiene
clulas anormales. CIN3 se considera un estado precanceroso que incluye
carcinoma in situ.
ESTUDIOS REALIZADO SOBRE LOS CNCERES RELACIONADOS
CON LOS VPH

Investigadores en el Instituto Nacional del Cncer (NCI), un componente

de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), y en otras partes estn estudiando


en qu forma los VPH causan cambios precancerosos en las clulas normales y
cmo pueden evitarse estos cambios. Cientficos estn tambin preparando
vacunas contra VPH que sean estables a temperatura ambiente y que protejan
contra ms tipos de VPH. 1,2

La meta es crear una vacuna que no necesite refrigeracin para su


almacenamiento y distribucin, lo cual facilitara su uso en muchos climas y
localidades. La investigacin en el laboratorio ha indicado que los VPH producen
protenas conocidas como E5, E6 y E7. Estas protenas interfieren con las
funciones celulares que normalmente impiden el crecimiento excesivo. Por
ejemplo, la VPH E6 interfiere con la protena humana p53. Esta protena est
presente en toda la gente y acta para impedir que crezcan los tumores. El
objetivo de esta investigacin es el de preparar formas de interrumpir el proceso
por el que la infeccin por VPH puede resultar en un crecimiento de clulas
anormales.1.2
Investigadores en el Instituto Nacional del Cncer y en otras partes estn
estudiando tambin lo que las personas saben y entienden acerca de los VPH y el
cncer cervical; sobre la mejor forma de comunicar al pblico los ltimos
resultados de investigaciones y la manera en la que los mdicos hablan con sus
pacientes sobre los VPH. Esta investigacin ayudar a garantizar que el pblico
recibe informacin precisa y fcil de entender sobre los VPH, lo cual facilitar el
acceso a pruebas apropiadas para quienes las necesitan.
Los estudios en colaboracin entre los doctores James McDougall, Janet
Daling, Steve Schwartz, Peggy Porter, y Denise Galloway, investigadores del
Centro Hutchinson, fueron los primeros en demostrar que el material gentico
del Virus del Papiloma Humano (VPH) se encuentra de forma consistente en
los tumores del crvix, y verificaron la relacin entre la infeccin de VPH y el
desarrollo de cncer. Ms recientemente, investigadores del Centro
encontraron que una versin especfica del Virus, llamada VPH 18, que se
encuentra en 30 por ciento de mujeres con cncer del crvix, parece estar
asociado con una mortalidad del doble de otros cnceres del crvix
En particular, Galloway descubri que la infeccin del virus del Papiloma
Humano (VPH) puede activar las etapas iniciales del cncer del crvix. Sus
estudios han mostrado que las infecciones de VPH genitales son sumamente
comunes y que los anticuerpos se desarrollan despacio en los individuos

infectados, y se quedan en el cuerpo durante dcadas para proteger contra la


re-infeccin con el mismo tipo de VPH. 2.3
Las muestras de los tejidos del cuello uterino de los pacientes de la provincia
de Shandong se detecta mediante la tcnica de Southern blot hibridacin de
cido nucleico con la sonda de (alfa-32P)-dCTP HPV16 cortando un
fragmento de ADN con BamHI. La tasa total positivo de HPV 16 secuencias
de ADN relacionadas en 116 casos con cncer de cuello uterino fue de 50,9%,
y mucho ms alto que en 36 casos con enfermedades no-cervical (5,6%). Hay
una fuerte correlacin entre el VPH y el cncer cervical (OR = 17,60, P
<0,001). Se encontr que no hubo asociacin entre la tasa positiva de VPH 16
secuencias de ADN relacionadas con la edad, periodo y la apariencia clnica
local en los casos de cncer cervical. Este fue el primer documento se
describe que el VPH 33 secuencias de ADN fueron encontradas en cuatro
muestras de carcinoma de cuello uterino, y el VPH 31 secuencias de ADN en
una muestra de carcinoma cervical bajo condiciones de poca estrictas de
hibridacin en la provincia de Shandong.4
Muestras de ADN de tejidos de cncer diagnosticados histolgicamente como
carcinoma de clulas escamosas del cuello uterino fueron examinados para
detectar la presencia de virus del papiloma humano (VPH) de ADN del
genoma mediante hibridacin Southern blot. De 63 muestras, 32 fueron
encontrados en la hibridacin con sondas de ADN del VPH, y 23 muestras
(35%) con VPH tipo 16 (VPH16), uno (2%) con VPH tipo 18 (HPV18),
cuatro (7%) con 52 ter tipo de VPH (HPV52b), y otras cuatro personas (7%)
dbilmente con HPV52b. Las muestras negativas para ADN del VPH con la
hibridacin de Southern blot se sometieron a la reaccin en cadena de
polimerasa (PCR) para determinar la presencia de ADN del VPH en
condiciones ms sensibles. Despus de PCR utilizando un conjunto de
cebadores especficos para VPH 16 y HPV52b, 7 de cada 31 ejemplares
fueron encontrados para tener HPV16 ADN. Ninguno fue positivo para
HPV52b ADN. Nuestros resultados indican que HPV52b, as como HPV16 y
HPV18, se asocia con el carcinoma de clulas escamosas del cuello uterino, y

la determinacin ms sensible de la infeccin por el VPH se puede hacer


mediante la amplificacin del genoma viral por PCR.5

Noventa y seis biopsias dirigidas por colposcopia de un carcinoma

epidermoide del epitelio del cuello uterino y 22 de la misma edad normal de las
muestras de biopsia de control fueron examinados tanto por la hibridacin de
Southern blot y reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar la
presencia de diferentes virus del papiloma humano (VPH) tipos de ADN. El
cncer de cuello uterino, que es la enfermedad maligna ms comn en las
mujeres indgenas, mostr una alta frecuencia (98%) de VPH, en comparacin a
los reportados para otras partes del mundo. El VPH tipo 16 fue encontrado para
ser el dominante (64%) mientras que el tipo de frecuencia de VPH tipo 18 fue
muy baja (3%). En escribiendo individuales del VPH, no biopsiados se encontr
que contena cualquier otro tipo de VPH conocidos bajo condiciones estrictas de
hibridacin, excepto un solo caso de VPH tipo 11. Slo un caso de infeccin
doble con los tipos de VPH 16 y 18 se registr. En condiciones de baja
rigurosidad de la hibridacin con una sonda mixta de los tipos de VPH 16 y 18,
29 biopsias adicionales se consideraron positivos. hibridacin de Southern blot
solo detecta el ADN del VPH en el 92% de los casos, pero ninguno en los
controles. Por PCR, seis (6,25%) y cuatro casos ms (18,18%) mujeres sanas
resultaron ser positivas para VPH. Anlisis del estado fsico de VPH 16 se indica
la integracin en alrededor del 70% de los casos el carcinoma, mientras que el
30% de ellos estaban en forma episomal. Los resultados sugieren que la infeccin
por VPH es un factor etiolgico importante para el desarrollo de cncer cervical,
que algunos de estos tumores pueden surgir sin infeccin por el VPH, y que la
integracin del ADN vrico en el genoma husped no es siempre esencial para la
progresin maligna. 6

4.- LUEGO DE REVISAR LAS CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS


DEL CISPLASTINO, REALICE UN MAPA CONCEPTUAL SOBRE LAS
MISMAS

INDICACIONES

Cncer de: testculo, ovario, vejiga, esfago, pulmn,


cabeza y cuello. Linfoma.

C
I
S
P
L
A
T
I
N
O

FARMACOCINTICA

FARMACODINAMIA

DOSIS

Unin a protenas plasmticas 90%.


Se distribuye ampliamente en todo el
organismo pero la penetracin al LCR es pobre, se
concentra en el hgado, los riones y los intestinos,
atraviesa la placenta.
Se metaboliza mediante una rpida conversin no
enzimtica a metabolitos inactivos.
Excrecin renal del 13 al 17% inalterado en la
primera hora, del 10 al 40% del platino en 24 h
y del 27 al 43% en 5 das, despus de 4 a 6 meses
todava puede detectarse platino en los tejidos. Su
t es de 25 a 49 min.

El cisplatino es un frmaco antineoplsico utilizado


cuyo mecanismo de accin no est completamente
dilucidado. Su efecto txico est relacionado con su
capacidad para daar el ADN nuclear, provocando
la formacin de puentes entre bases de esta
molcula denominados aductos. La formacin de
estos aductos, de no ser reparados, induce una
serie de cascadas de reconocimiento del ADN y de
respuesta celular al estrs que finalmente llevan a la
muerte celular por apoptosis.

Solo se administra por va IV.


Adultos: De 50 a 120mg/m2sc IV administrados en 2
a 24 h c/3 a 4 sem o 20mg/m2sc/da IV administrados
en 2 a 24 h por 5 das c/3 a 4 sem. Por va
intraperitoneal, 100mg/m2sc en 1,500 a 2,000mL de
solucin para dilisis, aplicarlos mensualmente.
Nios: Igual a adultos

PRECAUCIONES

Embarazo: presenta potencial mutagnico, teratognico y


carcinognico, debe ser evitado en el primer trimestre.

Lactancia
Pediatra - geriatria

Depresin de heptica
la mdula sea
Insuficiencia

REACCIONES
ADVERSAS

mielosupresin (anemia,
leucopeniamoderada
neurotoxicidad (dosis
limitante, neuropata
perifrica
nefrotoxicidad (insuficiencia
renal aguda o crnica en el
30% de pacientes
ototoxicidad (a dosis altas,
prdida de
audicin a sonido de alta
frecuencia
vomitos y nauseas severas

Frecuentes

Poco
frecuentes

Aminoglucsidos,
amfotericina B
Antigotosos:

reaccin anafilctica a los pocos


minutos de administrado
cisplatino, prdida del apetito.
Raras: sndrome urmico
hemoltico, neuritis ptica,
SIHAD, anemia
hemoltica.

Antihistamnicos, fenotiazinas
Bleomicina, citarabina,
metotrexato, ifosfamida:

Tiosulfato de sodio

INTERACCIONES
Depresores de mdula
sea y radioterapia

Alteraciones en pruebas de laboratorio


Puede incrementar las concentraciones sricas de
transaminasas, bilirrubina, cido rico, urea,
creatinina

5. QUE ESQUEMA TERAPEUTICO PROPONE EN CASO LA PACIENTE


DESARROLLE NEUTROPENIA INTENSA DURANTE EL TRATAMIENTO
QUE ESTA RECIBIENDO? FUNDAMENTE SU RESPUESTA.

Las decisiones de terapia antibacteriana emprica inicial en el paciente con


episodios de NF se deben basar en tres factores principales: categorizacin de
riesgo del episodio, manifestaciones clnicas, que orientan a una determinada
localizacin de la infeccin, y estadsticas microbiolgicas de cada institucin
hospitalaria.(1)
Episodios de neutropenia febril de bajo riesgo
Para este grupo en que se espera una menor tasa de complicaciones se han
planteado estrategias de terapia selectiva, tales como uso de antimicrobianos
orales, manejo secuencial hospitalizado-ambulatorio y manejo enteramente
ambulatorio, las que analizaremos en detalle. (1)(2)
Antimicrobianos orales. La terapia oral en el paciente que cursa un episodio
de NF de bajo riesgo trae consigo varias ventajas: simplifica el manejo del
episodio, evita el uso de catter venoso y por lo tanto, los riesgos asociados
de infeccin, y disminuye los costos econmicos(1)
Experiencias en adultos. Se ha explorado el uso de antimicrobianos orales
mientras el paciente permanece hospitalizado, como terapia emprica inicial.
En dos ensayos clnicos randomizados doble ciego, se compar terapia oral
con amoxicilina/cido clavulnico ms ciprofloxacina versus ceftazidima y
versus ceftriaxona ms amikacina respectivamente, con resultados similares
91,99. Recientemente se han publicado algunos estudios con levofloxacina
oral con buenos resultados93, los que requieren an mayor evaluacin. En
una revisin sistemtica y en un meta-anlisis, publicados durante el ao
2004, se evaluaron datos de 15 ensayos clnicos controlados, randomizados,
incluyendo 2.224 pacientes. Este anlisis concluy que no existe diferencia
entre antibioterapia oral e intravenosa en pacientes con episodios de NF de
bajo riesgo, tanto en mortalidad (RR 0,83; IC 95% 0,49-1,41) como en falla
de tratamiento (RR 0,94; IC 95% 0,84-1,05)94
Tratamiento ambulatorio. El manejo ambulatorio no se puede considerar una
estrategia universal, sino que deber limitarse a pacientes con bajo riesgo de

desarrollar una infeccin bacteriana invasora. Adems debe asegurarse que


los pacientes puedan acceder al hospital en cualquier momento y sin
restriccin horaria, de modo de garantizar su oportuna atencin las veces que
fuera necesaria. (1)(3)
Experiencia en adultos. Se ha evaluado el tratamiento oral ambulatorio con
ofloxacina
amikacina96

versus
y

intravenoso
el

uso

de

intrahospitalario

con

ofloxacina

ambulatorio

oral

ceftazidima

versus

intrahospitalario97, observndose similar eficacia y seguridad en ambos, por


lo que se puede recomendar la estrategia de tratamiento ambulatorio en
pacientes adultos muy bien seleccionados (A1). (1)
Episodios de neutropenia febril de alto riesgo
En vista de la gran variedad de los agentes reconocidos como responsables de
infecciones invasoras en estos pacientes, y considerando adems que la
mortalidad se concentra en este grupo, debe recomendarse un esquema
emprico inicial intravenoso, de amplio espectro, y siempre intrahospitalario.
Eleccin de los antimicrobianos. Existen tres grandes preguntas: Deber
contemplarse siempre cobertura anti Pseudomonas? Es suficiente una
monoterapia generalmente con lactmicos o deber siempre asociarse un
aminoglucsido? Es necesario siempre incluir terapia anti cocceas
grampositivas desde el inicio? (1) (2)

Para la eleccin de un rgimen antimicrobiano inicial, recomendamos:


1. Determinar el riesgo del paciente segn criterios antes expuestos.
2. Si es de alto riesgo, administrar antimicrobianos por va
intravenosa. Si es de bajo riesgo, administrar antimicrobianos por
va oral o intravenosa, con manejo intra o extrahospitalario.

3. Si el paciente es tributario de un esquema con glicopptidos,


valorar la asociacin: vancomicina ms cefepime, o ceftazidima, o
carbapenemo, con o sin aminoglucsidos.
4. Si la vancomicina no est indicada, comenzar monoterapia con
cefalosporinas cefepime o ceftazidima) o un carbapenemo
(meropenem, imipenem ms cilastina) por va intravenosa en
casos no complicados.
5. Los adultos muy bien seleccionados pueden comenzar un
tratamiento con ciprofloxacino ms amoxicilina- cido clavulnico.
La seleccin para manejo extrahospitalario debe hacerse
cuidadosamente en pacientes de bajo riesgo.
6. No es recomendable un rgimen inicial oral en nios.
7. El patrn de susceptibilidad de los grmenes, as como la
epidemiologa intrahospitalaria en general ayudan sustancialmente
a la eleccin del antimicrobiano.(1)(2)

6. LISTE LAS RAMS DEL CISPLATINO Y LUEGO COPRELAS CON


ESTUDIOC CLINICOS CUALES SON LAS MAS FRECUENTES.
Las reacciones adversas del cisplatino son:
Nefrotoxicidad.
Ototoxicidad; se manifiesta por acufenos y perdida de la audicin de alta
frecuencia; puede ser unilateral o bilateral, tiende a ser mas frecuente y
grave a dosis repetidas y puede ser mas intensa en nios.
Nauseas y vmitos; que suelen controlarse con la 5-Hidroxitreptamina.
Neuropata motora y sensorial perifrica progresiva que puede empeorarse
despus de suspender el medicamento.
Mielosupresin leve a moderada. Con leucopenia y trombocitopenia
temporales.
Anemia intensa despus de mltiples ciclos de tratamiento.
Hipomagnasemia, hipopotasemia e hipofosfatemia
Las reacciones adversas descritas en un estudio tratamiento neo-adyuvante con
gemcitabina y cisplatino en cncer de pulmn (no clulas pequeas) 25 pacientes
con diagnstico de cncer de pulmn no clulas pequeas (CPNCP) estadios III y

IV recibieron tratamiento con Gemcitabina (Gemzar) 1000 mg/m2 das 1 y 8,


Cis-platino (platinol) 100 mg/m2 da 2, Granisetrn (Kytril) 3 mg das 1-2-8
como terapia neo-adyuvante, cada 18 das. El propsito del estudio fue evaluar
respuesta y toxicidad del esquema propuesto. El principal efecto secundario
encontrado fue astenia en el 80% de los casos, seguido por. toxicidad
hematolgica grado I-II en el 60% de los casos; un 20% present vmito los
cuales en su mayora no pas de 3 episodios. Un 12% presentaron alopecia y
trastornos renales caracterizados por disminucin de la DC (no mayor del 25%) y
un 8% present toxicidad neurolgica caracterizada por acufeno y tinitus.(4)

La nefrotoxicidad es un efecto adverso inherente a ciertas drogas antitumorales


en el estudio concentraciones de glutamina en pacientes tratados con cisplatino
predicen el desarrollo de insuficiencia renal. Se estudian de forma prospectiva 54
pacientes con cncer de pulmn, cabeza cuello, todos fuera de tiempo
quirrgico o con tumores testiculares, tratados con un esquema quimioterpico
basado en cisplatino. El cisplatino se administr en rgimen de hospitalizacin a
dosis de 100 mg/m2 en ciclos repetidos cada 21 das con pre-hidratacin
intravenosa de 3000 cc de glucosalino y antiemticos. De los 54 pacientes
incluidos en el estudio, un total de 13 pacientes (24%) desarroll en alguno de los
ciclos, alteraciones de la funcin renal con elevacin de la creatinina plasmtica
>1,5 mg/dl y/o disminucin del ClCr < 50 ml/min. En 3 (23%) de los 13
pacientes, la toxicidad renal fue progresiva e irreversible, no respondiendo a la
hidratacin forzada y llegando hasta cifras de creatinina plasmtica de 2.5, 3.1 y
8.1 mg/dl respectivamente y con ClCr de 32, 23 y 8 ml/min para cada uno de
ellos, precisando ste ltimo caso entrar en programa de dilisis. Al igual que en
el estudio Reacciones adversas renales y hematolgicas producidas por cisplatino
y carboplatino con concurrente radioterapia en pacientes con cncer de cuello
uterino, realizado por Ana C. Lo Presti1, Yalitza Aular1, Luisa Morales1,2,
Elicer Payares . En relacin al grado de nefrotoxicidad, muestra que de 16
pacientes quienes recibieron tratamiento con cisplatino concurrente a

radioterapia; dos presentaron nefrotoxicidad grado I (12, 5 %) y siete (43,75%)


presentaron nefrotoxicidad grado II, a partir del segundo ciclo de tratamiento.(6)

La ototoxicidad; La quimioterapia empleada en pacientes peditricos


frecuentemente incluye al Cisplatino,cuya ototoxicidad est bien documentada,57 se ha reportado que ejerce efectos ototxicos por alteracin de los procesos
biomecnicos de las clulas pilosas cocleares y dao en la estra vascular. En la
actualidad la ototoxicidad del Cisplatino puede ser detectada por la audiometra
de tonos puros, sin embargo, este mtodo puede revelar las anormalidades a
edades tardas, cuando las alteraciones en la funcin auditiva son irreversibles.En
el estudio Efectos del cisplatino en la funcin auditiva en nios con cncer,
realizado por Ren Toral-Martin, Adrin Poblano Se estudiaron 16 nios
menores de 30 meses de edad tratados con Cisplatino por diferentes tipos de
cncer, internados en el Servicio de Oncologa del Instituto

Nacional de Pediatra en el lapso comprendido entre febrero de 1995 y


noviembre de 1998. Todos los pacientes recibieron un nmero variable
de ciclos de quimioterapia con Cisplatino. Cada dosis de Cisplatino fue
de 80-120 mg/m2 de acuerdo al tipo de tumor presente. Donde se
observ una prdida de las EO-PD en las frecuencias agudas en los
nios tratados con Cisplatino, sta tuvo relacin con las dosis
acumuladas lo que demuestra que el nivel auditivo depende del dao a
las clulas pilosas externas (CPE). Al igual que en otro estudio
evaluacin de ototoxicidad de cisplatino por el rea bajo la curva
audiomtrica en retinoblastoma donde evaluaron la severidad de la
perdida auditiva de acuerdo al gradiente de Brock, y compararla con el
rea bajo la curva audiomtrica durante la administracin de cisplatino en
nios con diagnostico de retinoblastoma. El estudio es retrospectivo y se
evaluaron 20 nios con diagnostico de retinoblastoma y quimioterapia
con cisplatino, de los cuales hubo deterioro del grado de audicin de

todos los pacientes, donde no se presento mejora en el transcurso del


tiempo si no progreso mas. (7)(9)
En el estudio Quimioterapia-Radioterapia en cncer pulmonar a clulas
no pequeas (CPCNP) por C. Otero, Jorge; Zahara, Mayer; Moscol,
Alfredo donde trabajaron con 13 pacientes con cncer inoperable de
pulmn de clulas no pequeas, recibieron tratamiento secuencial con
quimioterapia y radioterapia. El rgimen de quimioterapia consisti de
cis-Platino (CDDP) 100 mg/m2/da, en una infusin intravenosa continua
por 5 das; esta combinacin fue administrada cada 21 das por 4 ciclos.
En este estudo presentaron la toxicidad gastrointestinal (nusea y
vmito) fue importante: Grado 3 (27 por ciento), Gr 2 (54 por ciento),Gr 1
(18 por ciento); toxicidad hematolgica fue moderada: Gr 3 (27 por
ciento), Gr 2 (18 por ciento) y toxicidad neurolgica fue leve: Gr 3 (9 por
ciento), Gr 2 (9 por ciento), Gr 1 (18 por ciento). No se observ toxicidad
renal ni heptica. En otro estudio Cisplatino y doxorrubicina en sarcomas
avanzados de partes blandas: esquema de primera lnea por CalderilloRuiz G1, Jurez-Sols; donde fueron incluidos 31 pacientes con el
diagnstico de SPB localmente avanzado o metasttico irresecable sin
quimioterapia previa. Recibieron cisplatino 100 mg/m2 da 1 y
doxorrubicina 70 mg/m2 da 1 cada 21 das. Se aplicaron un total de 126
ciclos de quimioterapia con un rango de 2-8, y una media de 4 ciclos. Se
administraron a una intensidad de dosis de 83% para cisplatino y de 85%
para doxorrubicina. La modalidad de tratamiento principal fue la paliativa,
en un total de 23 pacientes (74%), y la de induccin en 8 pacientes
(26%). Los 31 pacientes fueron incluidos en la evaluacin de toxicidad.
De la toxicidad hematolgica grado 3-4, se observ leucopenia en 10
pacientes (32%), neutropenia en 22 (71%), anemia en 3 (9%) y
trombocitopenia en 2 pacientes (6%). En 7 pacientes hubo necesidad de
hospitalizacin, 3 para transfusin sangunea por anemia, 2 por
neutropenia ms fiebre, 1 por neutropenia ms herpes labial y 1 por
pancitopenia.(6)(10)

En el estudio Reacciones adversas renales y hematolgicas producidas por


cisplatino y carboplatino con concurrente radioterapia en pacientes con cncer de
cuello uterino. En relacin a los indicadores hematolgicos durante el tratamiento
cisplatino-radioterapia, se observ disminucin significativa de los glbulos
blancos. El 50 % de las pacientes mostr leucopenia grado I y el 31,25 % grado
II y anemia grado II y trombocitopenia grado III, a partir del tercer ciclo de
tratamiento. Sin embargo, no se evidenci relacin entre las dosis acumuladas y
la toxicidad hematolgica presentada por las pacientes, resultados similares a los
observados en un estudio, en pacientes con cncer de cuello uterino que
recibieron dosis de cisplatino semejantes a los de la presente investigacin,
leucopenia grado I y II. Cabe sealar que diversos estudios (15,16) destacan que
la radioterapia produce mielosupresin, como uno de sus principales efectos
adversos; por lo que la toxicidad hematolgica. (5)

7.

SEGN

LA

PREGUNTA

ANTERIOR

QU

ESTRATEGIAS

FARMACOLGICAS PROPONE PARA REDUCIR O PALIAR LA


TOXICIDAD?
Existen diversos estudios en animales que han puesto nfasis en
disminuir los efectos adversos u txicos por ejemplo la flebitis que es
causada por la infusin intravenosa de agentes antineoplsicos es uno
de los problemas crticos en la terapia contra el cncer. En un estudio
referente al tema informa que tanto la infusin rpida y la dilucin de la
solucin inyectable son mtodos eficaces para reducir la flebitis causada
por vinorelbina (VNR) en conejos. El objetivo de este estudio fue explorar
otros mtodos prcticos para la prevencin de la flebitis causada por
VNR y doxorrubicina (DXR) en un modelo de conejo. VNR se utiliza a
menudo con cisplatino, y dexametasona (DEX), ha sido co-administrado
para la prevencin de las nuseas inducidas por cisplatino. DXR se
utiliza con prednisolona (PSL) en el rgimen CHOP para el tratamiento
del linfoma no Hodgkin. Por lo tanto, el presente estudio ha investigado la

prevencin de flebitis debido a VNR con DEX y que, debido a DXR con
PSL. Los resultados demuestran que las caractersticas histopatolgicas
de flebitis provocadas por los agentes antineoplsicos difiri entre VNR y
DXR: VNR no caus la prdida de clulas endoteliales venosas, pero
caus la infiltracin de clulas inflamatorias, edema y degeneracin de la
epidermis. Por el contrario, DXR causado la prdida de clulas
endoteliales venosa y necrosis de condrocitos. El pre-tratamiento y posttratamiento con DEX disminuy significativamente VNR-flebitis inducida
en comparacin con el grupo control y el tratamiento previo fue
particularmente eficaz. Co-infusin de PSL tambin disminuy
significativamente la flebitis causada por DXR, pero su efecto fue menos
marcado. Por tanto los hallazgos actuales sugieren que el pretratamiento
con DEX puede ser un mtodo til para la prevencin de flebitis debido a
VNR, y que co-infusin de PSL tiene el potencial para prevenir la flebitis
causada por DXR. (3)

Otro efecto toxico que induce el cisplatino es la cardiotoxicidad, por lo


cual un estudio en animales evala si el Resveratrol podra prevenir la
cardiotoxicidad inducida por cisplatino en ratas. Los datos muestran que
el cisplatino condujo a un deterioro cardaco-funcin, lesin miocrdica,
aumento de lactato deshidrogenasa, la creatina quinasa, las actividades
de malondialdehdo, y la disminucin de las actividades de la superxido
dismutasa, glutatin, glutatin peroxidasa y catalasa. El tratamiento con
Resveratrol obstaculiza efectivamente los efectos adversos del cisplatino
en forma dosis-dependiente, como las lesiones del miocardio y la funcin
cardaca afectada. Un estudio in vitro citotxicos mostr que el
Resveratrol podra aumentar la actividad antineoplsica del cisplatino a
las clulas A549 adenocarcinoma. Todas las lneas anteriores de
evidencia sugieren que el Resveratrol protege los cardiomiocitos de la
cardiotoxicidad inducida por cisplatino-a travs de la supresin del estrs
oxidativo. (4)

La induccin de Nefrotoxicidad del cisplatino es, lo que limita su uso


clnico a largo plazo por lo que en un estudio se hizo uso de el T verde
(consumido desde la antigedad y conocida por sus numerosos
beneficios para la salud ) para ver si puede prevenir efectos nefrotxicos
inducidos en ratas Wistar macho. El efecto de la te verde se determin
sobre cisplatino toxico en los parmetros sricos y en diversas enzimas
del metabolismo de los carbohidratos, las membranas del borde en
cepillo, y el sistema de defensa antioxidante en la corteza y mdula renal.
Se determino que la administracin del t verde en los animales de
experimentacin aument la actividad de las enzimas del metabolismo de
los carbohidratos, las membranas del borde en cepillo, el estrs
oxidativo, de transporte Pi. Por lo que mejora la respuesta ante los
efectos nocivos nefrotxicos y otros debido a su intrnseca propiedad
antioxidante. (2)

Los estudios humanos mostraron una alta acumulacin de cisplatino en


el hgado. Se han reportado transaminasas sricas alcalinas elevadas y
fosfatasa alcalina elevada, con signos clnicos de toxicidad heptica. Por
lo cual debe usarse con precaucin en pacientes con disfuncin heptica
preexistente. Adems el cisplatino exhibe una alta acumulacin tisular en
los riones y muestra una nefrotoxicidad acumulativa y dosis relacionada.
Se debe tener precaucin con aquellos pacientes que presentan
disfuncin renal preexistente. Su administracin a los pacientes debe ser
con hidratacin adecuada antes y por 24 horas luego de la
administracin de cisplatino para asegurar una buena produccin de
orina y minimizar la nefrotoxicidad. La hidratacin puede obtenerse
mediante infusin I.V. de 2 litros de glucosa al 5% en a 1/3 de solucin
salina normal perfundida en un perodo de 2 a 4 horas. El Cisplatino en
inyeccin puede adicionarse a 1 litro de solucin salina normal y
perfundido por el perodo de tiempo deseado. Adems es importante

mantener una adecuada hidratacin y produccin de orina por 24 horas


luego de la infusin. (1)
Debido a lo antes mencionado, es que se realiz un estudio que propona
la suplementacin con micronutrientes antioxidantes basados en que la
toxicidad del cisplatino son causados principalmente por la formacin de
radicales libres, dando lugar a daos en los rganos oxidativo. Se cont
con cuarenta y ocho pacientes con cncer tratados con quimioterapia
basada en cisplatino fueron aleatorizados de forma doble ciego para
recibir suplementacin con vitamina C, vitamina E y selenio disuelto en
una bebida o para recibir una bebida placebo. Se analizo la
nefrotoxicidad y ototoxicidad cocluyendo que no se encontraron
diferencias significativas entre los dos grupos de estudio con respecto a
estas medidas. No obstante, los pacientes que alcanzaron las ms altas
concentraciones plasmticas de los tres micronutrientes antioxidantes
tenan una prdida significativamente menor de alto tono de la audiencia.
Adems, se encontraron correlaciones significativas entre el reducido
coeficiente de vitamina C oxidada y de malondialdehdo (MDA), los
marcadores de estrs oxidativo, y la inducida por cisplatino ototoxicidad y
nefrotoxicidad. La falta de proteccin contra la toxicidad inducida por
cisplatino en pacientes en el grupo de la intervencin puede estar
relacionada con el mal cumplimiento y / o la suplementacin adecuada.
La suplementacin con una dosis ms alta (intensidad) y en combinacin
con otros antioxidantes se debe investigar ms. (5)

8. REALICE UNA REVISIN SOBRE EL USO DE LA VACUNA CONTRA EL


CNCER DE CUELLO UTERINO A NIVEL MUNDIAL Y NACIONAL.
CONSIDERE: ASPECTOS MOLECULARES Y RIESGOS ASOCIADOS

Se han desarrollado 2 tipos de vacuna que previenen la infeccin primaria por


VPH. La protena L1 del VPH, el antgeno en las vacunas, se produce con el uso
de tcnicas de recombinacin. Las protenas se ensamblan en partculas similares

a virus que son idnticas a los viriones VPH morfolgicamente, pero no tienen
corazn del ADN viral. Por lo tanto, las vacunas de partculas similares a virus
inducen una respuesta de anticuerpos neutralizantes del virus pero no implican
ningn riesgo de infeccin o oncognicos. Gardasil (tambin conocido como
Silgard) es una vacuna tetravalente fabricada por Merck. Contiene antgenos
similares a virus de partculas para los tipos de VPH 6, 11, 16 y 18. Cervarix, una
vacuna bivalente, es fabricado por GlaxoSmithKline. Contiene antgenos
similares a virus de partculas para el VPH-16 y HPV-18. Tampoco contiene la
vacuna timerosal o antibiticos. En contraste a la infeccin natural, la vacunacin
es altamente inmunognicas, tanto humoral como la activacin de la respuesta
inmune celular. La vacunacin genera altas concentraciones de anticuerpos
neutralizadores de la L1, y se piensa que la vacunacin puede proporcionar
proteccin contra la infeccin por VPH a travs de la neutralizacin del virus de
IgG en suero que sale de los capilares de la mucosa epitelial genital.
En trminos de eficacia clnica, ni la incidencia de cncer cervical invasivo ni la
tasa de mortalidad por cncer cervical ha sido evaluado como un punto final de
prueba para cualquiera de las vacunas. Los principales estudios han utilizado la
prevencin de NIC 2 (neoplasia intraepitelial cervical grado 2), NIC 3 y
adenocarcinoma in situ, los puntos de la eficacia final. (2)

La Organizacin Mundial de la Salud y la Food and Drug Administration (FDA)


de Estados Unidos recomendaron la evaluacin de los ensayos clnicos fase 3, las
lesiones precancerosas de alto grado; neoplasia intraepitelial de crvix (NIC2/3),
neoplasia intraepitelial de vulva (NIV2/3) y neoplasia intraepitelial de vagina
(NIVa2/3). (5)
La vacuna tetravalente (Gardasil, Merck and Co, Inc.) se evala en 33,000
individuos de 33 pases y la eficacia se ha analizado en distintas poblaciones de
estudio se incluyen todos los individuos del estudio aun si algunos de estos slo
recibieron una dosis de la vacuna. Los resultados de los ensayos de las fases 2 y 3
en mujeres entre 16 y 26 aos que completaron estrictamente el protocolo de
investigacin y sin previa exposicin a cualquiera de los 4 tipos virales incluidos

en la vacuna, han demostrado una eficacia de 100% para la prevencin de


lesiones precancerosas de alto grado del crvix(NIC 2/3) o adenocarcinoma in
situ asociadas con VPH 16 y 18 y de 100% para lesiones de la vulva (NIV2/3) o
de la vagina (NIVa2/3) asociadas con VPH 16, 18, 11 y 6. (5)
Otro estudio en mujeres de 6 pases latinoamericanos (Brasil, Colombia, Costa
Rica, Guatemala,Mxico y Per) y que participaron en los estudios anteriores con
la vacuna tetravalente, muestran en la poblacin una eficacia de 95.3% para
prevencin de NIC2/3 asociados conVPH 16 y18 y de 100% para la prevencin
de lesiones genitales externas (incluye lesiones pre-neoplsicas de vulva, vagina
y verrugas genitales) asociadas con VPH 16, 18, 6 y 11. Con base en estos
resultados obtenidos en los ensayos clnicos, esta vacuna se aprob en unos 100
pases en el mundo, incluyendo Colombia, Estados Unidos, Canad, Australia,
Nueva Zelanda, Brasil, Mxico, Per, Argentina, Taiwn, Malasia, Chad, Togo y
los pases europeos. (5)
Las conclusiones finales en los ensayos fueron que las vacunas profilcticas
Gardasily Cervarix, tienen una eficacia cercana a 100 % para prevenir las
lesiones de alto grado (NIC2/3) y el cncer de crvix que se asocia con VPH 16 y
18 que causan 70% y 65% de los casos en el mundo y Latinoamrica
respectivamente y adems la vacuna Gardasil tiene una eficacia similar para la
prevencin de cerca de 90% de los casos NIV2/3 o NIVa2/3 causados por VPH
16, 18, 11 y 6. Esta alta eficacia se observa en mujeres sin exposicin previa a
infeccin con cualquiera de los genotipos incluidos en la vacuna, por lo que la
edad de vacunacin recomendada para programas de salud pblica es antes del
comienzo de las relaciones sexuales. (5)
Como las vacunas previenen en gran parte pero no eliminan por completo el
riesgo de cncer de crvix, por consiguiente no remplazan los programas de
deteccin temprana y tanto las mujeres vacunadas como las que no alcancen a
recibir la vacuna deben seguir siendo tamizadas. (5)

La vacuna contra el VPH tetravalente fue autorizada en junio de 2006 por la


Food and Drug Administration (FDA), y la indicacin para su uso se ampli en

septiembre de 2008. Actualmente, la vacuna est indicada para uso en mujeres


que tienen entre 9 y 26 aos de edad para la prevencin de los siguientes: vulvar
cervical, y cncer vaginal causados por VPH-16 o VPH-18, verrugas genitales
causadas por el VPH-6 o VPH-11, y las lesiones causadas por el VPH tipos 6, 11,
16 o 18 (NIC 1, NIC 2 y NIC 3; adenocarcinoma cervical in situ, y vulvar o
vaginal neoplasia intraepitelial grados 2 y 3). La vacuna bivalente an no est
autorizada en los Estados Unidos. (2)
En el Per la Direccin General de Medicamentos Insumos y Drogas DIGEMID
aprob GARDASIL, la vacuna tetravalente y recombinante de Merck & Co.
contra los tipos 6, 11, 16 y 18 del virus del papiloma humano (VPH). La vacuna
contra el VPH es la primera y nica vacuna para la prevencin del cncer de
cuello uterino, cncer vulvar y vaginal para las lesiones pre-cancerosas vulvares
y vaginales causadas por los tipos 16 y 18 y para prevenir las lesiones precancerosas de bajo grado y las verrugas genitales causadas por los tipos 6, 11, 16
y 18 del VPH. Tambin se aprob el uso de la vacuna contra el VPH de MSD
para prevenir las verrugas genitales y las lesiones cervicales de bajo grado. (NIC
1) causadas por los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH. Se aprob el uso de la vacuna
contra el VPH para nios y adolescentes de 9 a 17 aos y mujeres de 18 a 26
aos. (6)
Los riesgo analizados sobre su uso previenen la administracin en mujeres con
antecedentes de hipersensibilidad inmediata a la levadura o a cualquier
componente de la vacuna y la inmunizacin debe aplazarse en mujeres jvenes
con enfermedad aguda moderada a severa. Mujeres inmunocomprometidas
pueden recibir la vacuna tetravalente. Aunque la seguridad y la inmunogenicidad
de la vacuna VPH en esta poblacin no estn bien establecidos, la vacuna no es
contagiosa y podra ser especialmente beneficiosa en estas mujeres, ya que estn
en mayor riesgo de VPH relacionados con canceres. (2)
La vacunacin no se recomienda para mujeres embarazadas, pero ninguna de las
vacunas ha demostrado ser causalmente asociada con resultados adversos en
mujeres embarazadas o sus fetos. Si las mujeres embarazadas son vacunadas

inadvertidamente, la realizacin de la serie se debe retrasar hasta despus del


embarazo.
Aunque las vacunas contra el VPH no son eficaces en la prevencin de
enfermedades del cuello uterino en mujeres jvenes infectadas con la vacuna de
tipo de VPH, la prueba del VPH no se recomienda antes de la vacunacin sobre
todo porque hay pocas mujeres infectadas con el VPH-16 y HPV-18 antes de
vaccination. Las mujeres que tienen genitales verrugas o una prueba de
Papanicolaou anormal puede ser vacunado, ya que es poco probable que est
infectado con virus del papiloma humano tipo todas las vacunas, pero los
mdicos deben informar a estas mujeres que la vacunacin no tendr ningn
efecto teraputico en la infeccin por VPH existentes vacuna de tipo o de la
enfermedad. (2)
La dosis de ambas vacunas contra el VPH es de 0,5 ml, administrada por va
intramuscular. La vacuna tetravalente se administra a los 0, 2, y 6 meses, y la
vacuna bivalente se administra a los 0, 1 y 6 meses. La vacuna tetravalente
debera readministrarse se si se dio en un intervalo ms corto de lo recomendado.
La serie de vacunas no necesita ser reiniciado si se interrumpe. Aunque hay datos
limitados sobre la administracin conjunta de vacunas contra el VPH y otras
vacunas, 40 expertos han concluido que la vacuna contra el VPH tetravalente
puede ser administrado en la misma visita que otras vacunas recomendadas,
como la difteria y toxoide tetnico y la conjugada contra el meningococo
vaccines. Debido a que el sncope vasovagal puede ocurrir en los adolescentes
despus de la vacunacin, el mdico debe observar el destinatario durante 15
minutos despus de la vacunacin, mientras que el paciente est sentado o
acostado. (2)
En los ensayos clnicos de la vacuna tetravalente, eventos adversos leves que
fueron ms comunes en los vacunados que en quienes recibieron placebo fueron
dolor, eritema e hinchazn en el lugar de inyeccin, as como dolor de cabeza,
fatiga y mialgia. Las tasas de eventos adversos graves no fueron mayores entre
los receptores de la vacuna que entre los receptores de placebo. (2)

De acuerdo con los meta-anlisis, el VPH 16 y 18 que representan un 70% de


todos los cnceres cervicales en todo el mundo, necesitan un seguimiento ms
prolongado para establecer el grado de proteccin contra otras cepas oncognicas
(incluyendo los tipos de VPH 31, 33, 35, 45, 52 y 58), pero los datos
preliminares son alentadores. El monitoreo a largo plazo determinar la duracin
de la proteccin y la necesidad de la vacunacin de refuerzo. Esta vacuna se ha
estudiado en 27.000 mujeres en 33 pases y tiene licencia en ms de 60 pases.
Los resultados de la vacuna bivalente HPV-16/HPV-18 demuestran una eficacia
similar. Estos datos constituyen evidencia suficiente para apoyar las
recomendaciones de poltica global para la introduccin de cualquier vacuna
contra el VPH. (3)

Grafica 1:Nmero de casos por cada continente refleja la incidencia anual


de cncer de cuello uterino. Los grficos circulares muestran la proporcin
de casos causados por el VPH-16 o VPH-18. Los datos proceden de la base
de datos Globocan 2002.

Pero manifiesta que a pesar de sus grandes logros, uno de los mayores obstculos
a la introduccin de esta vacuna es el precio. La serie de tres dosis de la vacuna
tetravalente de Merck tendr un coste estimado de $ 360 en los Estados Unidos;
escalonamiento espectacular de los precios ser necesario para facilitar su uso
oportuno de los pases en desarrollo. La Alianza GAVI (antes conocida como la
Alianza Mundial para Vacunas e Inmunizacin) - una asociacin de gobiernos
nacionales, la Organizacin Mundial de la Salud, el Banco Mundial, Bill y
Melinda Gates Foundation, la industria de las vacunas, las instituciones pblicas
de salud y organizaciones no gubernamentales - proporciona asistencia tcnica y
apoyo financiero para las vacunas en los pases con una renta nacional bruta de
menos de 1.000 dlares per cpita, as como en China, India e Indonesia. Con los
subsidios de la Alianza GAVI, la vacuna contra el VPH puede ser llevada a las
zonas ms pobres del mundo. En el transcurso del prximo ao, la GAVI revisar
sus polticas de nueva vacuna para determinar si la vacuna contra el VPH debe
estar entre las vacunas prioritarias para el apoyo. (3)

Relacionado el uso de esta vacuna; se hizo un estudio sobre los conocimientos y


las actitudes sobre la vacuna contra el VPH a mujeres peruanas de 65 aos de
edad que viven en 3 distritos de bajos ingresos en Lima, dando como resultado
que el conocimiento fue bajo. Sin embargo, la aceptabilidad de la vacuna fue
muy alto: 90% indic que debera recibir una vacuna si la vacuna contra el VPH
estaba disponible. Adems, el 58% de la poblacin estaba dispuesta a pagar
"algo", frente a nada, para ser vacunados.

Concluyeron que a pesar de su

conocimiento era limitado, las mujeres adultas mediados del Per tienen un nivel
muy alto de aceptacin de la vacuna contra el VPH. Los esfuerzos para educar a
la poblacin sobre el VPH y el cncer cervical estn garantizados, junto con otros
estudios se investiguen las razones para la aceptacin de la vacunacin de alta
para ayudar a reducir la tasa de cncer cervical. (4)

De la misma forma se hizo un estudio en Asia, a las madres y mdicos, sobre


los conocimientos y actitudes acerca de la vacuna contra el virus del Papiloma
Humano para determinar por qu la captacin de dicha vacuna es baja. Entre 480
medicos y 1617 madres urbanas, seleccionados al azar, que podran usar vacunas
contra el VPH en Corea, Malasia, Taiwn y Tailandia. Se concluy en el rechazo
de la VPH por las madres, vinculndose con el escaso conocimiento y la
percepcin baja de la importancia. (1)

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PREGUNTA 7
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