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I. INTRODUCCION.
El proceso de divisin de las clulas est regulado por una serie de mecanismos
de control que indican a la clula cuando comenzar a dividirse y cuando
permanecer esttica. Cuando estos mecanismos de control se alteran en una
clula, sta y sus descendientes inician una divisin incontrolada, que con el
tiempo dar lugar a un tumor o ndulo. (2)
No se puede comparar el proceso por el que pueden estar pasando dos personas
que tienen un mismo diagnstico de cncer. Sus sntomas, tratamientos y
evolucin pueden ser totalmente diferentes.
de
clulas
intermedias
(promocin),aumentan
las
del
cncer
siguen
siendo
muy
limitadas
en
estos
momentos.(4)
MOLECULAS INMUNORREGULADORAS
Para que se produzca una respuesta inmune celular eficiente contra tumores, se
requiere primero que los determinantes antignicos sean expresados por las
clulas tumorales; luego que los antgenos sean eficientemente presentados por
las molculas del CMH, posteriormente que el reconocimiento de estos
antgenos estimule la respuesta de los linfocitos T (CD4+ y CD8+), linfocitos B y
macrfagos y finalmente que las clulas efectoras sean capaces de llegar al sitio
del mismo. Para que los primeros pasos puedan realizarse, es necesaria la
participacin de varios tipos de molculas, como son las del CMH, el TCR, las
molculas de adhesin y antgenos tumorales. (6)
a)
En humanos, los genes que codifican para las molculas del CMH se localizan en
el cromosoma 6 y codifican para dos grupos de protenas membranales: las de
clase I (HLA-A, B, C) y las de clase II (HLA-DP, DQ, DR). Una caracterstica
de estas molculas es que presentan un gran polimorfismo, por lo que cada
persona posee un grupo nico de alelos de CMH. La deduccin de la estructura
tridimensional de la molcula HLA-A1 mediante cristalografa de rayos X,
confirm que las protenas del CMH sirven como molculas presentadoras de
antgenos procesados (clase I para los endgenos y clase II para los exgenos)
presentndolos en la superficie de las clulas.
b)
c) Linfocitos T
de las glicoprotenas CD4 y CD8 con molculas del CMH. Los linfocitos T
CD8+ que interactan con molculas clase I, tienen una funcin citoltica y
eliminan clulas tumorales o infectadas por virus, ya que estn involucrados en la
respuesta a antgenos endgenos. Los linfocitos T CD4+ reaccionan con
molculas clase II y funcionan como clulas inductoras mediante la secrecin de
interleuquinas, en la respuesta celular a antgenos exgenos. Una poblacin
pequea de linfocitos T CD4- CD8, expresa el receptor TCR- g/d. La mayora de
los linfocitos T que expresan este tipo de receptor, se localiza en los tejidos
epiteliales, por lo que se cree que tienen un papel importante en los mecanismos
primarios de defensa. La similitud del TCR- g/d. con el TCR-ab sugiere que los
dominios g/d interactan con antgenos presentados por el CMH. De ser as, las
cadenas g/d pueden interactuar con elementos de restriccin de polimorfismo
limitado. Hay evidencias que apoyan la idea de que el reconocimiento de los
antgenos por este tipo de linfocitos no est restringido por molculas del CMH;
sin embargo, algunos experimentos realizados con ratones transgnicos
contradicen estas evidencias. La funcin precisa de los linfocitos T RCT-g/d.+
an se desconoce. Se ha reportado que estos linfocitos pueden secretar, "in vitro",
una variedad de citoquinas: interleuquinas 2 y 4 (IL-2, IL-4), interfern- gamma
(INF- g), factor de necrosis tumoral (TNF) y factores estimuladores de colonias
(CSGGM), y tienen una actividad citoltica inespecfica, lo que sugiere que
pueden estar involucrados en la respuesta de tipo inflamatoria. Los linfocitos T
con TCR-g/d.+ pueden tener una participacin importante en el rechazo a
tumores. Los linfocitos T g/d+ con actividad antitumoral han sido obtenidos de
pacientes con linfoma de Burkitt, linfoma de clulas B, leucemia linfoctica
crnica (LLC), carcinoma de pulmn, tumor de Wilms, sarcomas y melanomas.
CITOQUINAS
ACTIVIDAD
ANTITUMORAL
QUE
PRESENTAN
ALGUNAS
CITOQUINAS.
a) Interleuquina 1
Inicialmente fue definida por su participacin en los procesos de inmunidad e
inflamacin. Esta citoquina tambin participa en la regulacin de la
hematopoiesis mediante la activacin de clulas pluripotenciales e induce la
e) Interfern (INF).
Una mujer de 56 aos presenta NIC III por lo que le recomienda una
conizacin en frio. Comenta que hace quince aos le practicaron un PAP que
revelo lesin escamosa intraepitelial, adems fue infectada hace mucho con
el VPH. Tiene cinco hijos. Por falta de recursos recin se realiza la ciruga al ao
del diagnostico, parte del tejido extrado es llevado a patologa para anlisis
histolgico, los resultados son congruentes con CIS. Le practican una
histerectoma total. Luego de la histerectoma se manda una muestra al
laboratorio el que informa clulas invasivas con compromiso en ganglios
aledaos, al parecer hay compromisos en la vejiga. La paciente va a comenzar
con ciclos alternados de radioterapia y cisplatino a la dosis de 60 mg/m2 IV
una vez cada 3 semanas. El peso de la paciente es 72 Kg. y su talla es 1.60 m.
DESARROLLO
El cncer crvico uterino (CECU) es la lesin maligna, del aparato genital
femenino, ms frecuente en Amrica Latina y el Caribe, se calcula que en la
regin de las Amricas se presentan alrededor de 68 000 casos nuevos de este
tipo de cncer cada ao.1 Actualmente se cree que ciertos tipos de HPV son el
factor etiolgico central en la aparicin del cncer del cuello del tero y de sus
lesiones precursoras.
Hoy en da se conocen ms de 75 sero-tipos diferentes de HPV, pero slo
algunos pueden ser un factor causal necesario, aunque insuficiente para el
desarrollo del CECU. De acuerdo con su potencial o riesgo oncognico los virus
de HPV se clasifican en: 2
a) Bajo riesgo: 6, 11, 41, 42, 43, 44.
b) Riesgo medio: 31, 33, 35, 39, 51, 52.
c) Alto riesgo: 16, 18, 45, 46.
Una porcin considerable de mujeres (40 60 % probablemente) tienen HPV,
pero solamente una dcima parte de este porcentaje va a necesitar atencin
clnica.3 En la mayora de los casos la infeccin por el virus del papiloma
humano ocurre por microtraumas durante el coito con una persona infectada.
Normal
Clase II
Normal
Displasia leve
Clase III
Clase IV
Clase V
Displasia
moderada
Displasia
severa
Richart
Bethesta
NIC I
HPV
NIC II
Bajo grado
NIC III
Alto
y/o
grado
Cncer in situ
Ca in situ
Cncer invasor
Sistema Bethesta
Bajo grado HPV, NICI + HPV, NICI sin HPV
Alto grado NIC II, NIC III, Ca in Situ
Peso 72 kg
Talla es 1.60 m.
IMC < 16
IMC= 17-20
IMC< 25
IMC> 27,5-30
IMC=30-35
IMC> 35
IMC= 28.12
La paciente est con un sobrepeso moderado
DIAGNSTICO
Displasia severa.
Desnutricin
Peso bajo
Peso Normal
Sobrepeso moderado
Obesidad
Obesidad mrbida
TABLA 1
CANCER DE CUELLO UTERINO 2000 - 2020
PROYECCIONES DE ACUERDO A LA IARC
(AGENCIA INTERNACIONAL DE INVESTIGACIN EN CNCER)
Ao
Tasa Incidencia
x 100,000
Poblacin
femenina
Nmero
de casos
2000
2005
2010
2015
2020
31.704
34.119
37.03
40.252
43.838
12.935.295
14.019.312
15.071.454
16.080.230
17.036.317
4,101
4,783
5,581
6,473
7,469
TABLA 2
CANCER DE CUELLO UTERINO: INCIDENCIA POR EDADES
Edad
(aos)
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
Nmero
de mujeres
369,676
314,753
272,234
231,751
183,799
141,306
112,613
89,671
79,302
58,069
41,275
28,375
19,263
Nmero
de casos CCU
Tasa
x 100,000
20
76
147
259
314
370
320
350
245
200
144
83
72
1.8
8.05
18.01
37.35
56.83
87.2
94.96
130.3
102.5
113.0
117.0
96.0
126.0
Nmero de casos
Porcentaje
1,100
3,896
3,768
2,402
454
11,620
9.46
33.52
32.42
20.67
3.90
100.00
TABLA 4
CANCER INVASOR DE CUELLO UTERINO
DISTRIBUCIN POR ESTADOS
REGISTRO HOSPITALARIO DE CNCER DEL
INSTITUTO DE ENFERMEDADES NEOPLSICAS - 2000
1,545 CASOS
Estadio
Cncer in Situ
Cncer Invasor
No clasificados
IA
IB
II
III
IV
Porcentaje
15
85
8.1
1.8
5.1
33.0
32.6
4.8
Nmero de casos
I.N.E.N.
Todo el Pas
4.8
1,314
126
28
79
511
505
75
615
3,485
332
74
209
1,533
1,336
196
TABLA 5
CANCER INVASOR DE CUELLO UTERINO
REGISTRO HOSPITALARIO DE CNCER, INEN, 2000
Estado
Nmero de casos
Ia
Ib
II
III
IV
Total
Porcentaje
28
79
511
505
75
1,314
2.13
6.01
38.88
38.43
5.70
100.00
significativas
entre
pases
en
desarrollo
ypases
la
proporcin
de
cncercervicouterino
localizado
fue
Estadio
I
II
III
IV
Total
Nmero de
Pacientes Tratadas
12,142
10,285
8,206
1,378
32,052
Sobrevida a 5 aos
Nmero Porcentaje
4,441
2,752
1,267
70
8,538
81.6
61.3
36.7
12.1
26.63
y pulmn; en tanto que entre los varones los cnceres que motivan mayor nmero
de atenciones son: tumores de origen incierto, prstata, estmago, linfoma no
Hodgkin, piel, boca, pulmn, colon, hgado y vas biliares y tiroides. (8)
EsSalud, durante el perodo de 1998 a 2004, ha generado 109,040 consultas por
cncer definitivo, correspondiendo la mayor carga a los cnceres de mama,
prstata, colon-recto-ano, cuello uterino, linfoma no Hodgkin, estmago, rganos
genitales femeninos, trquea-bronquios-pulmn, piel, tejidos mesoteliales y
blandos, y otros lugares.
Segn la Unidad de Epidemiologa en la Internacional Agency
forResearchonCancer (IARC) en Lyon, Francia, se dise varios
estudios de epidemiologa molecular en unos 25 pases del mundo. Las
conclusiones principales de estos estudios se pueden resumir as:
1- Una prevalencia de 99,7% de VPH en cncer de cuello uterino tanto
del tipo escamoso como del adenocarcinoma en todas las regiones
geogrficas estudiadas y en pases con alta incidencia de cncer de
cuello uterino, como los pases latinoamericanos y africanos, en pases
de bajo riesgo como Espaa, y pases de riesgo intermedio como
Filipinas y Tailandia, nos llev a concluir que el VPH es no slo la
causa central sino tambin necesaria de este cncer.
2- Se propuso una clasificacin epidemiolgica de los varios tipos de
VPH asociados con el cncer de cuello uterino: 15 tipos fueron
clasificados como de alto riesgo o tipos oncognicos (VPH 16, 18, 31,
33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82), 12 tipos fueron
clasificados de bajo riesgo (VPH 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81
y CP6108) y 3 tipos como probablemente carcinognicos (VPH 23, 53
y 66) .
3- Dos de los tipos oncognicos de VPH (16 y 18) son los responsables
de 70% de los cnceres de cuello uterino a nivel mundial, y de 65% en
(aquellos
que
pormecanismos
propios
ayudan
la
informa 95% (IARC). Jones investig por 3 aos mujeres con alteraciones
citolgicas del epitelio uterino con infeccin por el PVH 16: progres a in situ
29.5 %, desapareci 29.5 % y permaneci inmodificado 41 %: con el PVH 16;
progres a in situ 5.9 % y desapareci 41.2 %.
Los tipos de PVH 6 y 11 ocasionan los condilomas y los tipos 16 y 18 se hallan
entre el 70 % a 75 % en las displasias y cncer invasivo; tambin se han hallado
en el carcinoma del cuello uterino otros tipos de PVH: 31. 33, 35, 45, 51, 52, 56
y 58 y otros.(11)
Las lesiones preneoplsicas del cuelo uterino se inician exclusivamente en la
zona de trasformacin y la infeccin por el PVH se desarrollan en otras zonas:
vagina, vulva, perin, ano, etc. No hay evidencias del aumento del carcinoma del
cuello uterino por el aumento de la infeccin por el PVH.
La mayora de las infecciones por el PVH son asintomticas y el PVH como
agente etiolgico del carcinoma del cuello uterino no cumple los postulados de
Koch: no se encuentra en el 100 %, cuando se inyecta no reproduce la neoplasia
maligna y se halla en otra enfermedad; la presencia del PVH no es suficiente para
el desarrollo del tumor maligno del cuello uterino, se requiere la compaa de
varios factores exgenos y endgenos. (11)
Herpes Virus 2 (HV2)
La relacin del HV2 con el carcinoma del cuello uterino se inici en 1960 por
estudios seroepidemiolgicos. Namhias 1974 report en mujeres de ms de 20
aos con carcinoma del cuello uterino in situ; 67 % eran positivas para los
anticuerpos del HV2 comparado con el 15 % del grupo control. Aurelian inform
100 % de positividad en pacientes con cncer invasivo del cerviz uterino y 69 %
en el grupo control (118). Naib informa que en 56,418 pacientes hall 245 (0. 43
%) infeccin asintomtica y por biopsia comprob 58 (59.18 %) con
alteraciones: 42 (42.85 %): displasia, |12 (12.24 %) carcinoma in si tu y 4 (4.08
%) carcinoma invasivo (129); Hillinshead. reporta anticuerpos del HV2 en el 88
Los metabolitos del tabaco se han detectado en el mucus del cuello uterino:
nicotina en el 25 % y la cotinina en el 84 % de las fumadoras, cuya concentracin
es directamente proporcional al tiempo y nmero de cigarrillos consumidos por
da.
El riesgo de neoplasia maligna del cuello uterino en fumadoras es de 1.9 a 14.6
veces ms alta que en no fumadoras dependiendo del tiempo y nmero de
cigarrillos consumidos por da, debido a que algn metabolito del cigarrillo
disminuira la capacidad inmunolgica del epitelio del cuello uterino o actuara
como un cofactor sinrgico en la trasformacin maligna del epitelio cervical; en
fumadoras se analiz la concentracin de nicotina y cotinina en la sangre y
mucus en el cuello uterino en pacientes con carcinoma in situ; se hall alta
concentracin de nicotina en el mucus del cuello uterino.(13)
Raza
En USA la incidencia y mortalidad por carcinoma del cuello uterino en las negras
es 3 veces ms alta que en las blancas; Jordan observ en EEUU mayor
incidencia en las caucsicas que en las indias de Nueva Mxico; en New York en
hispnicas blancas es dos veces y medio ms elevada que en la blanca oriunda de
USA; las hispnicas tienen ms riesgo de desarrollar carcinoma escamoso y las
asiticas, adenocarcinoma. Se considera que la neoplasia maligna del cuello
uterino es ms frecuente en las negras por predisposicin racial, pero con el
mismo nivel econmico las diferencias raciales desaparecen.
Sistema Inmunolgico
El sistema inmunolgico es el encargado de controlar clulas mutantes, rebeldes.
Por tal razn el sistema inmunolgico disminuido jugara rol importante en la
aparicin y desarrollo de la displasia tras la agresin del epitelio cervical por el
carcinognico. El carcinoma pre invasivo e invasivo es ms frecuente en
pacientes sometidas a inmunosupresin; Porreco hall 14 veces ms frecuente en
mujeres con terapia inmunosupresora; como as tambin la infeccin por el PVH
es ms frecuente en inmunosuprimidas.
en mujeres que usan la pldora y menos en las que usan mtodos de barrera.
Pacientes que usan anticoncepcin oral desarrollan carcinoma cervical de 4 a
.6.7/1000 y las que usan de barrera 1.8/ 000 a 3.8/1000 (37-63) porque las que
usan mtodos de barrera, se protegen de los agentes cancergenos y las que usan
la pldora inician el coito a menor edad, son sexualmente ms activas y tiene
mltiples parejas sexuales; En una investigacin con 47.000 mujeres se
comprob que mujeres que usaban la pldora anticonceptiva por ms de 10 aos
tuvieron 4 veces ms elevada, que las no usuarias. Tambin se lanza la hiptesis
de que la anticoncepcin oral intervendra en la aparicin, y progresin de la
displasia a carcinoma in situ e invasivo en mujeres susceptibles por reduccin del
folato que mantiene la integridad del epitelio uterino.
Hay muchas razones por las que el Per tiene una tasa muy alta de cncer de
cuello uterino: Aunque el examen de Papanicolaou (PAP) puede detectar las
enfermedades precancerosas, pocas mujeres pueden acceder a su realizacin ya
sea por una difcil accesibilidad geogrfica, bajos recursos econmicos,
insuficiente material en los establecimientos de salud o simplemente
desconocimiento de la importancia que tiene este examen. A esto se suma que
algunos laboratorios no cuentan con un adecuado control de calidad y la
aplicacin de estndares uniformes para la tincin y lectura de las lminas de
Papanicolaou.
Se ha observado que las mujeres frecuentemente reciben un tratamiento en
ocasiones- agresivo, por una enfermedad pre-cancerosa (Histerectoma radical)
que resulta en un aumento de morbilidad innecesaria. Es importante resaltar que
todos unidos, los profesionales de la salud y la poblacin en general debemos de
luchar por combatir esta terrible enfermedad. (14)
desarrollan
caractersticas
(bioqumicas,
inmunolgicas,
Hay quimioterpicos que actan sobre el ADN, los agentes alquilantes modifican
las bases del ADN que incapacitan la replicacin y la divisin celular, los
antibiticos antitumorales son sustancias producidas por bacterias y se unen al
ADN produciendo radicales libres que provoca entrecruzamiento o roturas del
mismo, los txicos de la topoisomerasa modifican las enzimas que replican el
ADN, los antimetabolitos son compuestos con similitudes estructurales con las
purinas y pirimidinas que pueden producir daos directos al ADN o interferir en
la sntesis de sus bases. Hay antineoplsicos que tienen una accin sobre los
microtbulos del huso mittico y no permiten terminar el ciclo celular y los hay
dirigidos a dianas moleculares (inhibidores de las cinasas y retinoides). (15)
Hay tres objetivos relacionados con el uso de las utilizadas contra el cncer los
agentes ms comnmente.
1. El dao al ADN de las clulas de cncer afectados.
2. Inhibe la sntesis de ADN nueva lneas de actuacin a poner fin a la clula de
la replicacin, ya que la replicacin de la clula es lo que permite que el tumor
crezca.
I)
FRMACOS ALQUILANTES.
diferente
para
formar
productos
covalentes
con
el
acido
desoxirribonucleico.
Mecanismo de accin: los frmacos alquilantes quimioteraputicostienen en
comn la propiedad de convertirse en electrfilos potentes a travs de la
formacin
de
intermediarios
del
ion
carbono
complejos
de
sulfihidrilo,
hidroxilo,
carboxilo
imidazol.
Sus
efectos
sitios de densidad alta de electrones. Esta reaccin prosigue como una sustitucin
nucleofilica de segundo orden (SN2). La alquilacion del N7 de residuos de
guanina en el ADN, una reaccin que se favorece en gran mediad, puede ejercer
varios efectos de gran importancia biolgica. Normalmente, los residuos de
guanina en el ADN existen de manera predominante como el tautomeroceto y
forman fcilmente pares de bases Watson- Crick mediante el enlace
de
se
correlaciona
muy
de
cerca
con
el
MOSTAZAS
NITROGENADAS
ETILENIMINAS Y
METILMELAMINAS
Mecloretamina
Enfermedad de Hodgkin,
Linfomas, no Hodgkin
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Melfalan
(L-sarcolisina)
Mieloma mltiple
Cncer de seno y ovario
Clorambucil
Hexametilmelamina
Tiotepa
Cncer de ovario
Cncer de vejiga, mama y ovario
ALQUILSULFONATOS
Busulfan
NITROSOUREAS
Carmustina (BCNU)
Enfermedad de Hodgkin
Linfoma no Hodgkin
Tumores cerebrales primarios
Mieloma mltiple
Melanoma maligno
Estreptozocina
(Estreptozotocina)
Dacarbazina
Temozolomida
(Estreptozotocina)
TRIAZENOS
II)
ANTIMETABOLITOS
Antimetabolitos
Metotrexato
(ametopterina)
Fluorouracilo
Floxuridina
Anlogos de la pirimidina
Citarabina (arabinsido de
citosina)
Gemcitabina
Anlogos de la purina e
inhibidores similares
Anlogos de la purina e
inhibidores relacionados
Tioguanina
Pentostatina
Cladribina
Fludarabina
2) ANLOGOS DE LA PIRIMIDINA
Mecanismo de accin:
Los frmacos de esta clase mejor caracterizados son las pirimidinas halogenadas,
un grupo que incluye fluorouracilo 85-fluorouracilo o 5-FU), floxuridina (5fluro-2- desoxiuridina, o 5- FUdR) e idoxuridina. Si se comparan los radicales de
van der Waals de los diversos sustituyentes d ela posicin 5, la dimensin del
tomo de fluoruro semeja a la del hidrogeno, en tanto que las de los tomos de
bromo y yodo son ms grandes y de un tamao cercano al grupo metilo. En
consecuencia, la yododesoxiuridina se comporta como un anlogo de la timidina
y su principal accin biolgica provienede su fosforilacion e incorporacin final
en el ADN en lugar del timilidato. En el 5-FU, el florms pequeo en la
posicin 5 permite que la molcula simule bioqumicamente uracilo. Sin
embargo, la unin flor- carbono es mucho ms intensa que la de C-H e impide
la metilacin de la posicin 5 de 5-EU por la sintasa de timidilato. En lugar de
ello, en presencia del cofactor fisiolgico tetrahidrofolato de 5,10- metileno, la
fluoropirimidina bloquea la enzima en una estado inhibido e impide la sntesis de
timidilato, un precursor necesario del acido desoxirribonucleico.
Los anlogos de la citidina tambin son frmacos antitumorales potentes. Los
nucletidos en ARN y ADN contienen ribosa y 2!- desoxirribosa,
respectivamente. El reemplazo de la ribosa de la citidina con arabinosa
proporciono un frmaco quimioteraputico til, la citarabina. El anlogo de la
arabinosa se conoce enzimticamente como un 21-desoxirribosido; se fosforila en
un trifosfatonucleosido que compite con el trifosfato de desoxicitidina para
incorporarse en el ADN. Cuando se incorpora en el ADN, bloquea el
alargamiento de la cadena de ADN y su funcin de plantilla.(16)
(5-azacitidina)
y su
Un
anlogo
desoxianalogo,
decitabina,
inhiben
la
21-21-difluorodesoxitidina
3) ANALOGOS DE LA CITIDINA
4) ANALOGOS DE LA PURINA
la
6-TG
como
La
6-MP
son
sustratos
excelentes
para
la
los
ribonucletidos
6-tioguanosina-5!monofosfato
6-tioinosina-5!-
III)
PRODUCTOS NATURALES
1) FARMACOS ANTIMITOTICOS:
ALCALOIDES DE LA VINCA
Mecanismo de accin:
El inters en el paclitaxel aumento cuando se descubri que el frmaco posee la
capacidad nica de facilitar la formacin de microtbulos a temperaturas fras y
en ausencia de trifosfato de guanosina. Se une de manera especfica a la
subunidad tubulina de los microtbulos y antagoniza el desensamble de esta
protena citoesqueltica fundamental, lo que da por resultado la aparicin de
bases y estructuras aberrantes derivadas de estos ltimos en la fase mittica del
ciclo celular. A continuacin se detiene la mitosis. La destruccin celular
depende tanto de la concentracindel frmaco como del tiempo de exposicin de
las clulas. Los medicamentos que bloquean la progresin del ciclo celular antes
de la mitosis antagonizan los efectos txicos de los taxanos. (16)
ANALOGOS DE LA CAMPTOTECINA
Las campotecinas son frmacos antineoplsicoscitotxicospotentes que se dirigen
a la enzima nuclear toposiomerasa I. El compuesto lder de esta clase, la
camptotecina, se aisl del rbol chino Camptothecaacuminata en 1966. La
aclaracin del mecanismo de accin y adelantos en los conocimientos de sus
propiedades fisicoqumicas durante el decenio de 1980 llevaron al desarrollo de
anlogos mas solubles y menos txicos. El irinotecan y el topotecan, los nicos
anlogos de la camptotecina aprobados para uso clnico en la actualidad, tienen
una actividad establecida en canceres colorrectal, de ovario y pulmonar de
clulas pequeas.
Mecanismo de accin:
Las topoisomerasas de ADN son enzimas nucleares que reducen el esfuerzo de
torsin en el ADN superarrollado, que permiten que regiones seleccionadas de
ADN se tornen suficientemente desenredadas y relajadas para permitir su
replicacin, recombinacin, reparacin y transcripcin. Se conocen dos clases de
topoisomerasas (I y II) que median la rotura y el sellamiento nuevamente de la
cadena de ADN y ambas se han constituido en el blanco de quimioterapias del
cncer. Los anlogos de camptotecina inhiben la funcin de topoisomerasa I, en
tanto que una diversidad de distinta<s entidades qumicas (p.ej., antraciclinas,
ANTIBIOTICOS
DACTINOMICINA (ACTINOMICINA D)
Los primero antibiticos anti cncer que se aislaron de un caldo de cultivo de una
especie Streptomyces fueron la serie de actinomicinasdescubiertas en 1940. La
ms importante de ellas, actinomicina D, tienen efectos favorables en el
tratamiento de tumores slidos en nios y el coricarcinoma.
Mecanismo de accin:
La capacidad de la actinomicina de unirse con ADN de doble hlice es la que le
confiere su actividad y citotoxicidad biolgicas. Los estudios con rayos X de un
complejo cristalino entre dactinomicina y desoxiguanosina permitieron formular
un modelo que al parecer explica la unin del frmaco al ADN. El anillo
fenoxazonaplanar se intercala entre pares de bases guanina-citosina adyacentes
del ADN, en tanto que las cadenas polipeptidas se extienden a lo largo del surco
menor de la hlice. La suma de estas interacciones proporciona mayor estabilidad
al complejo dactinomicina-ADN y como resultado d ela unin de la
dactinomicina, se bloquea la transcripcin del ADN por polimerasas de ARN;
estas ltimas, dependientes del ADN, son mucho ms sensibles a los efectos de la
dactinomicina que las polimerasas de ADN. Adems, la dactinomicina causa
roturas de cadena nica del ADN, posiblemente a travs de un radical libre
intermedio o como resultado d ela accin de la topoisomerasa II. (14)
Mecanismo de accin:
Estos compuestos pueden intercalarse con el ADN y afectar directamente la
transcripcin y la replicacin. Una accin ms importante es la capacidad de
estos medicamentos de formar un complejo de tripartita con topoisomerasa II y
ADN. La formacin del complejo tripartita con antraciclinas y etoposido inhibe
la reunin de las cadenas de ADN rotas y conduce apoptosis. Debido a sus
grupos quinona, las antraciclinas tambin pueden generar radicales libres en
solucin y en tejidos tantonormalescomo malignos. Las antraciclinas pueden
formar intermediarios del radical semiquinona, que a su vez puede reaccionar
con oxigeno para producir radicales anionicossuperoxido, que generan tanto
perxido de hidrogeno como radicales hidroxilo que atacan al ADN y oxidan
basaese del ADN.
La exposicin de las clulas a antraciclinas conduce a apoptosis; los mediadores
de este proceso incluyen el sensor p53de dao del ADN y caspasas activadas,
aunque se hanrelacionado tambin en clulas tumorales seleccionadas, la
ceramida, un producto del catabolismo de lpidos y el sistema ligando de receptor
fas. (16)
EPIPODOFILOTOXINAS
Productos naturales
Alcaloides de la Vinca
Taxanos
Vinblastina (VLB)
Enfermedad de Hodgkin
Linfoma no Hodgkin
Cncer mama y testculo
Vincristina
Paclitaxel
Docetaxel
Etopsido
Tenipsido
Tumores de testculos
Clulas pequeas de pulmn
Otra neoplasia pulmonares
Enfermedad de Hodgkin
Linfoma no Hodgkin
Leucemia granuloctica
Sarcoma de Kaposi
Cncer mamario
Topotecn
Irinotecn
Dactinomicina
(actinomicina D)
Daunorrubicina
(daunomicina; rubidomicina)
Epipodofilotoxinas
Camptotecinas
Doxorrubicina
Antibiticos
Bleomicina
Mitomicina
(mitomicina C)
Enzimas
Modificadores de
respuestas biolgicas
L-Asparaginasa
Interferon alfa
Interleucina 2
FARMACOS DE DIFERENCIACION
Platinos complejos
Cisplatino (cis-DDP)
Carboplatino
Mitoxantrona
Por coordinacin
Antracendiona
Hidroxiurea
Provarbazina
(N-metilhidrazina, MIH)
Enfermedad de Hodgkin
Urea sustitutiva
Derivados de
metilhidrazina
Mitotano (o,p'DDD)
Supresor de corteza
Aminoglutetimina
suprarrenal
Inhibidor de la
cinasa de tirosina
Imatinib
V) HORMONOTERAPIA
Caproato de hidroxiprogesterona
Acetato de Medroxiprogesterona
Acetato de megestrol
Progestgenos
Dietilestilbestrol
Etinilestradiol
(otros preparados)
Estrgenos
Antiestrgeno
Tamoxifeno
Anastrozol
Cncer de mama
Propionato de testosterona
Fluoximesterona
(otros preparados)
Cncer de mama
Andrgenos
Antiandrgenos
Flutamida
Cncer de prstata
Anlogos de hormona
liberadora de
gonadotropina
Leuprolida
Cncer de prstata
Corticosteroides
suprerrenales
El tratamiento se basa en la idea, que no solo basta que una clula tenga
potencialidad tumoral, sino que es preciso adems que el organismo lo permita.
Requieren una respuesta activa por parte de la clula tumoral o por parte del
hospedador para facilitar el efecto teraputico, mientras que la quimioterapia va
dirigida a imposibilitar la proliferacin o a dianas moleculares con resultado de
muerte celular.
Hay varias estrategias inmunitarias para intentar vencer al cncer:
selectivos
de
frmacos
citotxicos
como
agentes
Como
efectos
secundarios
dificultad
respiratoria,
Inhibidores
del huso
mittico:
fijadores de
la tubulina
Accin en
dianas
moleculares
Hormonas
Antimetabolitos
Anlogos de cido flico
Metrotexato
Raltitrexed
Lometrexol
Pemetrexed
Anlogos de pirimidinas
5-fluoracilo
Floxuridina
Ftorafur
Capecitabina
Citarabina
Gemcitarabina
Anlogos de purinas
6mercaptopurina
6-tioguanina
Anlogos de adenosina
Pentostatina
Cladribina
Otros anlogos
Hidroxiurea
Agentes alquilantes
Mostazas nitrogenadas
Mecloretamina
Clorambucilo
Ciclofosmida
Ifofosfamida
Estramustina
Melfaln
Aziridinas
Tiotepa
Altretamina
Complejos de platino
Cisplatino
Carboplatino
Oxaloplatinno
Nitrosureas
Lomustina
Carbustina
Semustina
Estreptozotozina
Alquilsulfonatos
Busulfano
Alquilantes no clsicos
Dacarbacina
Procarbacina
Hexametilmetamina
Temozolomida
Alcaloides de la vinca
Vinblastina
Vincristina
Vindesina
Vinorelbina
Inhibidores de las cinasas
Imatinib
Flavopiridol
Agentes antiadrenales e
inhibidores de la aromatasa
Aminoglutetimida
Anazostrol
Exemestano
Formestano
Letrozol
Mitotano
Antiandrgenos
Bicalutamida
Flutamida
Progestgenos
Medroxiprogesterona
Megestrol
Taxanos
Paclitaxel
Docetoxel
Inhibidores de la
topoisomeras I y II
Irinotecn
Topotecn
Etopsido
Tenipsido
Antibiticos:
Actinomicina D
Bleomicina
Daunarubicina
Doxorubicina
Epirubicina
Idarubicina
Mitomicina C
Mitoxantrona
Retinoides
Isotretinoina
Anlogos de la hormona liberadora de gonadotropina
Bureselina
Goreselina
Leuprolerina
Nafarelina
Triptorelina
Andrgenos
Testolactona
Antiestrgenos
Fulvestrant
Tamoxifeno
con los VPH de alto riesgo. Los factores que pueden aumentar el riesgo de cncer
cervical en mujeres infectadas con VPH incluyen fumar y tener muchos hijos.
La manera ms segura de eliminar el riesgo de una infeccin genital por VPH es
evitar cualquier tipo de contacto genital con otra persona. Para aquellas personas
que optan por ser activas sexualmente, una relacin a largo plazo, mutuamente
mongama con una pareja no infectada es la estrategia con ms posibilidades de
evitar la infeccin genital de VPH. Sin embargo, es difcil determinar si la pareja
que ha sido sexualmente activa en el pasado est infectada actualmente con el
virus.
La infeccin por VPH puede ocurrir en las reas genitales que estn cubiertas o
protegidas por un condn de ltex, as como en las que no estn cubiertas, tanto
de los hombres como de las mujeres. Aunque no se conoce el efecto de los
condones en la prevencin de la infeccin por VPH, el uso de condones ha sido
asociado con una tasa ms baja de incidencia de cncer cervical.
En 2006, la Food and Drug Administration de Estados Unidos (FDA) aprob
Gardasil, una vacuna altamente efectiva para prevenir las infecciones con los
tipos 16 y 18, dos tipos de VPH "de alto riesgo" que causan la mayora (70 por
ciento) de los cnceres cervicales , y los tipos 6 y 11, los cuales causan la
mayora (90 por ciento) de las verrugas genitales .
1.2.3
escamosas
atpicas
de
significado
significa que las clulas se ven muy diferentes en tamao y forma de las
clulas normales. Las HSIL son alteraciones ms graves y pueden
eventualmente resultar en cncer si no se tratan.
Los resultados de la prueba de Papanicolaou pueden tambin explicarse usando
un conjunto ms antiguo de categoras llamado "escala de displasia." Displasia es
un trmino que se usa para describir clulas anormales. Aunque la displasia no es
cncer, se puede convertir en cncer de crvix en etapa muy inicial. Las clulas
se ven anormales al microscopio, pero no invaden el tejido sano en su alrededor.
Hay cuatro grados de displasia: leve, moderada, grave y carcinoma in situ.
Carcinoma in situ es un estado precanceroso que comprende solo la capa de
clulas en la superficie del crvix y no se ha diseminado a los tejidos cercanos.
En el Sistema Bethesda, la displasia leve est clasificada como LSIL; displasia
moderada o grave y carcinoma in situ estn combinados en HSIL.
Neoplasia intraepitelial cervical (CIN, siglas en ingls) es otro trmino que se usa
algunas veces para describir resultados anormales en los tejidos. Neoplasia
significa un crecimiento anormal de clulas. El trmino CIN junto con un nmero
(1, 2 3) describe qu tanto del grosor del revestimiento del crvix contiene
clulas anormales. CIN3 se considera un estado precanceroso que incluye
carcinoma in situ.
ESTUDIOS REALIZADO SOBRE LOS CNCERES RELACIONADOS
CON LOS VPH
epidermoide del epitelio del cuello uterino y 22 de la misma edad normal de las
muestras de biopsia de control fueron examinados tanto por la hibridacin de
Southern blot y reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar la
presencia de diferentes virus del papiloma humano (VPH) tipos de ADN. El
cncer de cuello uterino, que es la enfermedad maligna ms comn en las
mujeres indgenas, mostr una alta frecuencia (98%) de VPH, en comparacin a
los reportados para otras partes del mundo. El VPH tipo 16 fue encontrado para
ser el dominante (64%) mientras que el tipo de frecuencia de VPH tipo 18 fue
muy baja (3%). En escribiendo individuales del VPH, no biopsiados se encontr
que contena cualquier otro tipo de VPH conocidos bajo condiciones estrictas de
hibridacin, excepto un solo caso de VPH tipo 11. Slo un caso de infeccin
doble con los tipos de VPH 16 y 18 se registr. En condiciones de baja
rigurosidad de la hibridacin con una sonda mixta de los tipos de VPH 16 y 18,
29 biopsias adicionales se consideraron positivos. hibridacin de Southern blot
solo detecta el ADN del VPH en el 92% de los casos, pero ninguno en los
controles. Por PCR, seis (6,25%) y cuatro casos ms (18,18%) mujeres sanas
resultaron ser positivas para VPH. Anlisis del estado fsico de VPH 16 se indica
la integracin en alrededor del 70% de los casos el carcinoma, mientras que el
30% de ellos estaban en forma episomal. Los resultados sugieren que la infeccin
por VPH es un factor etiolgico importante para el desarrollo de cncer cervical,
que algunos de estos tumores pueden surgir sin infeccin por el VPH, y que la
integracin del ADN vrico en el genoma husped no es siempre esencial para la
progresin maligna. 6
INDICACIONES
C
I
S
P
L
A
T
I
N
O
FARMACOCINTICA
FARMACODINAMIA
DOSIS
PRECAUCIONES
Lactancia
Pediatra - geriatria
Depresin de heptica
la mdula sea
Insuficiencia
REACCIONES
ADVERSAS
mielosupresin (anemia,
leucopeniamoderada
neurotoxicidad (dosis
limitante, neuropata
perifrica
nefrotoxicidad (insuficiencia
renal aguda o crnica en el
30% de pacientes
ototoxicidad (a dosis altas,
prdida de
audicin a sonido de alta
frecuencia
vomitos y nauseas severas
Frecuentes
Poco
frecuentes
Aminoglucsidos,
amfotericina B
Antigotosos:
Antihistamnicos, fenotiazinas
Bleomicina, citarabina,
metotrexato, ifosfamida:
Tiosulfato de sodio
INTERACCIONES
Depresores de mdula
sea y radioterapia
versus
y
intravenoso
el
uso
de
intrahospitalario
con
ofloxacina
ambulatorio
oral
ceftazidima
versus
7.
SEGN
LA
PREGUNTA
ANTERIOR
QU
ESTRATEGIAS
prevencin de flebitis debido a VNR con DEX y que, debido a DXR con
PSL. Los resultados demuestran que las caractersticas histopatolgicas
de flebitis provocadas por los agentes antineoplsicos difiri entre VNR y
DXR: VNR no caus la prdida de clulas endoteliales venosas, pero
caus la infiltracin de clulas inflamatorias, edema y degeneracin de la
epidermis. Por el contrario, DXR causado la prdida de clulas
endoteliales venosa y necrosis de condrocitos. El pre-tratamiento y posttratamiento con DEX disminuy significativamente VNR-flebitis inducida
en comparacin con el grupo control y el tratamiento previo fue
particularmente eficaz. Co-infusin de PSL tambin disminuy
significativamente la flebitis causada por DXR, pero su efecto fue menos
marcado. Por tanto los hallazgos actuales sugieren que el pretratamiento
con DEX puede ser un mtodo til para la prevencin de flebitis debido a
VNR, y que co-infusin de PSL tiene el potencial para prevenir la flebitis
causada por DXR. (3)
a virus que son idnticas a los viriones VPH morfolgicamente, pero no tienen
corazn del ADN viral. Por lo tanto, las vacunas de partculas similares a virus
inducen una respuesta de anticuerpos neutralizantes del virus pero no implican
ningn riesgo de infeccin o oncognicos. Gardasil (tambin conocido como
Silgard) es una vacuna tetravalente fabricada por Merck. Contiene antgenos
similares a virus de partculas para los tipos de VPH 6, 11, 16 y 18. Cervarix, una
vacuna bivalente, es fabricado por GlaxoSmithKline. Contiene antgenos
similares a virus de partculas para el VPH-16 y HPV-18. Tampoco contiene la
vacuna timerosal o antibiticos. En contraste a la infeccin natural, la vacunacin
es altamente inmunognicas, tanto humoral como la activacin de la respuesta
inmune celular. La vacunacin genera altas concentraciones de anticuerpos
neutralizadores de la L1, y se piensa que la vacunacin puede proporcionar
proteccin contra la infeccin por VPH a travs de la neutralizacin del virus de
IgG en suero que sale de los capilares de la mucosa epitelial genital.
En trminos de eficacia clnica, ni la incidencia de cncer cervical invasivo ni la
tasa de mortalidad por cncer cervical ha sido evaluado como un punto final de
prueba para cualquiera de las vacunas. Los principales estudios han utilizado la
prevencin de NIC 2 (neoplasia intraepitelial cervical grado 2), NIC 3 y
adenocarcinoma in situ, los puntos de la eficacia final. (2)
Pero manifiesta que a pesar de sus grandes logros, uno de los mayores obstculos
a la introduccin de esta vacuna es el precio. La serie de tres dosis de la vacuna
tetravalente de Merck tendr un coste estimado de $ 360 en los Estados Unidos;
escalonamiento espectacular de los precios ser necesario para facilitar su uso
oportuno de los pases en desarrollo. La Alianza GAVI (antes conocida como la
Alianza Mundial para Vacunas e Inmunizacin) - una asociacin de gobiernos
nacionales, la Organizacin Mundial de la Salud, el Banco Mundial, Bill y
Melinda Gates Foundation, la industria de las vacunas, las instituciones pblicas
de salud y organizaciones no gubernamentales - proporciona asistencia tcnica y
apoyo financiero para las vacunas en los pases con una renta nacional bruta de
menos de 1.000 dlares per cpita, as como en China, India e Indonesia. Con los
subsidios de la Alianza GAVI, la vacuna contra el VPH puede ser llevada a las
zonas ms pobres del mundo. En el transcurso del prximo ao, la GAVI revisar
sus polticas de nueva vacuna para determinar si la vacuna contra el VPH debe
estar entre las vacunas prioritarias para el apoyo. (3)
conocimiento era limitado, las mujeres adultas mediados del Per tienen un nivel
muy alto de aceptacin de la vacuna contra el VPH. Los esfuerzos para educar a
la poblacin sobre el VPH y el cncer cervical estn garantizados, junto con otros
estudios se investiguen las razones para la aceptacin de la vacunacin de alta
para ayudar a reducir la tasa de cncer cervical. (4)
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