Perspective thrapeutique

Systme endocannabinode:
son rle cl dans lapparition des
facteurs de risque cardiomtabolique
Dr Pier Vincenzo Piazza, Pr Jean Girard, Dr Max Lafontan
Le systme endocannabinode
est un des systmes rgulateurs
des rserves nergtiques.
Sur-stimul de faon
permanente sous la pression de
facteurs environnementaux
(large disponibilit dune
alimentation sucre et grasse) et
en fonction de la susceptibilit
individuelle, le systme
endocannabinode participe aux
mcanismes
physiopathologiques conduisant
lapparition de facteurs de
risque cardiomtabolique tels
que lobsit abdominale. En
bloquant les rcepteurs CB1,
principal rcepteur de ce
systme, on peut rduire lexcs
de tissu adipeux viscral,
amliorer le profil lipidique et
lhomostasie glucidique.

u cours de lvolution de lespce humaine,

les ressources alimentaires ont t variables.
La survie de lhomme a t intimement lie
la constitution de stocks nergtiques permettant
chaque individu de faire face aux priodes de carence
alimentaire. Aujourdhui, les conditions de vie dans les
pays dvelopps sont tout autres et sont caractrises
par des conditions stables dapprovisionnement alimentaire voire une surabondance daliments fortement attractifs. Sur-stimuls, les systmes de stockage, dont
fait partie le systme endocannabinode, sont dbords
et sont lorigine de drglements pathologiques.

De ltat physiologique
Le systme endocannabinode est compos de
rcepteurs spcifiques (les rcepteurs CB1 et CB2), et
de mdiateurs cellulaires (ou ligands endognes), principalement lanandamide et le 2 arachidonoylglycerol
(2AG) appels galement, endocannabinodes 1, 2, 3. Ce
sont des drivs lipidiques synthtiss partir de lacide
arachidonique, provenant des phospholipides des membranes cellulaires 2, 4. Ils ont la particularit de ne pas
tre stocks, mais dtre synthtiss la demande et
dtre dgrads trs rapidement aprs avoir agi 2, 4.

Lanandamide et le 2AG se fixent avec grande affinit

et activent les rcepteurs CB1 et CB2.
Les endocannabinodes sont dgrads selon deux
mcanismes en cascade :
l La re-capture lintrieur de la cellule ;
m La dgradation enzymatique intracellulaire qui
est effectue par deux enzymes spcifiques, la fatty
acid amide hydrolase (FAAH) pour lanandamide et
la monoglycerol lipase pour le 2-AG.
Le rcepteur CB1 est le rcepteur du systme
endocannabinode le plus exprim dans lorganisme 6
et il est principalement responsable de la rgulation
des rserves nergtiques. Le rcepteur CB2 a une
localisation restreinte dans lorganisme, on le
retrouve essentiellement dans le systme immunitaire dont il module lactivit et dans quelques
rgions du cerveau 1, 5.
Le rcepteur CB1 est exprim par tous les organes qui contrlent lquilibre nergtique la
fois au niveau mtabolique et comportemental : le
tissu adipeux, le foie, le pancras endocrine, le tractus gastro-intestinal, mais aussi le muscle, la paroi
des vaisseaux sanguins et le cerveau 1. Lactivation
des rcepteurs CB1, conscutive la liaison des
endocannabinodes, entrane deux types deffets au
niveau des cellules :

Milieu extracellulaire

Protine Gi/o

Ligands
endognes
(2AG et
Anandamide)

Adenylate
Cyclase

K+
Rcepteur CB1

Canal
potassique

Source :
Dr Pier Vincenzo Piazza, MD PHD, Directeur
du centre de recherche Inserm U862 de Neurosciences Franois Magendie de Bordeaux ;
Pr Jean Girard, Professeur de Biochimie lUniversit Paris V, Prsident de lAlfdiam et chercheur en endocrinologie lInstitut Cochin ;
Dr M. Lafontan, Directeur de recherches lInserm de Toulouse, Unit de recherche sur les obsits U586.

Action sur les

canaux ioniques

Ca++

Scrtion de
neurotransmetteurs
Rgulation des gnes
du mtabolisme

Membrane
cellulaire

Noyau
Canal calcique

22

MAP
kinase

Milieu intracellulaire

Cerveau

Activation des rcepteurs CB1 : orientation du mtabolisme vers le stockage dnergie

Muscle

CB1

STOCKAGE
DES GRAISSES

CB1

Adipocytes

+
Systme limbique

RSISTANCE
LINSULINE

Hypothalamus

ADIPONECTINE
-

LIPOPROTINE

ATTRACTIVIT

LIPASE (LPL)

DES ALIMENTS

PRISE ALIMENTAIRE
EN SITUATION
DE SATIT

CB1

+
PRISE
ALIMENTAIRE

RECAPTURE
DU GLUCOSE

Glucides

VLDL, triglycrides

+
+

INSULINE

LIPOGENESE
+
+
+

Foie

ABSORPTION

PEPTIDES
DE LA SATIT

DES ALIMENTS

CB1
CB1
Pancras

CB1

Glucides

+
Tractus gastro-intestinal

La stimulation de la prise alimentaire par une action centrale des rcepteurs CB1 et l'acclration de la lipogense au niveau du foie, ainsi que la facilitation
du stockage de lipides au niveau du tissu adipeux, contribuent non seulement au dveloppement de l'obsit mais aussi l'augmentation de la rsistance
l'insuline, de l'intolrance au glucose et dune dyslipidmie (triglycrides augments et HDL-C abaiss). A ces derniers effets participe aussi la diminution de
la production dadiponectine par le tissu adipeux.

l Rgulation de plusieurs gnes. Le rcepteur CB1

est un rcepteur coupl aux protines Gi/o. Ce type de
couplage permet, une fois le CB1 activ, de modifier
lexpression gnique par lintermdiaire de diffrentes
cascades intracellulaires. Ses effets peuvent tre inhibiteurs, comme dans le cas de la cascade de la protine
Kinase A, ou stimulateurs, comme dans le cas des kinases actives par les mitognes (Mitogen-activated
protein kinases -MAP kinases). Dans tous les cas, les
modifications de ces cascades intracellulaires vont modifier lactivit de facteurs de transcription tels que
CREB (cAMP response element-binding) ou EGR1
(Early growth response gene-1), qui contrlent directement lexpression de plusieurs gnes impliqus dans
le mtabolisme. La production des protines codes
par ces gnes se retrouve ainsi augmente ou diminue,
ce qui modifie le mtabolisme de lorganisme.
m Modification de lactivit des canaux ioniques,
avec fermeture des canaux calciques (Ca++) et ouverture des canaux potassiques (K+), entranant linhibition de lactivit cellulaire et en particulier de la libration de neurotransmetteurs.
A ltat basal, le systme endocannabinode
prsente une activit extrmement faible. Il nest activ que dans des conditions physiologiques particulires telles que la privation alimentaire ou par la prsence de nourriture.

A ltat pathologique
Dans les conditions actuelles de notre socit, la
disponibilit quasi illimite daliments fortement apptitifs peut sur-solliciter le rcepteur CB1. Cette sur2006 A.I.M. 121

activation, que lon retrouve chez le sujet obse,

conduit un stockage excessif de lipides dans le tissu
adipeux et un drglement profond du mtabolisme
caractris notamment par une dyslipidmie et une
insulinorsistance.

Les effets de lactivation

des rcepteurs CB1
Lactivation du rcepteur CB1, grce une action
coordonne au niveau de plusieurs organes cibles qui
contrlent le stockage dnergie et labsorption des aliments, facilite laccumulation des rserves nergtiques.
Au niveau du cerveau, les rcepteurs CB1 sont
fortement exprims dans deux structures cls du
contrle de la prise alimentaire : lhypothalamus et le
systme limbique 6.
Lhypothalamus est le centre intgrateur du comportement alimentaire ; il contient les systmes neuronaux responsables du contrle de la prise alimentaire
(rduction ou augmentation en fonction des conditions
physiologiques) 7. Dans lhypothalamus, la stimulation
des rcepteurs CB1 dclenche le comportement alimentaire mme dans un tat de satit, par une action coordonne qui active les neurones qui stimulent lapptit et inhibe les neurones qui provoquent la
sensation de satit 8, 6, 10, 11.
Le systme limbique, et en particulier les neurones dopaminergiques, contrle la composante motivationnelle de la nourriture 9. Lactivation des rcepteurs CB1 en stimulant lactivit des neurones
dopaminergiques augmente lattractivit de la
nourriture et la motivation de lindividu la
consommer 6. Cet effet pourrait porter surtout sur
certains types daliments fortement apptitifs 13.

En rsum lactivation des CB1 par les endocannabinoides, par une action coordonne sur lhypothalamus et le systme limbique permet de
dclencher un comportement alimentaire dans des
conditions de satit en augmentant lattractivit
de la nourriture.
Au niveau du tractus gastro-intestinal,
Le tractus gastro-intestinal contrle labsorption
des aliments mais aussi la prise alimentaire en relayant
la sensation de satit qui suit court terme un repas.
Cet effet satitogne est li la production, en rponse
lingestion des aliments, des peptides anorexignes
tels que la CCK.
Lactivation du rcepteur CB1 dans le tractus gastro-intestinal ralentit la motilit gastro-intestinale (effet compatible avec une augmentation de labsorption
des aliments) et participe au contrle des signaux satitognes du tractus digestif : il existe une relation inverse trs forte entre rcepteur CB1 et CCK, qui sont
exprims par les mmes cellules. Par ce mcanisme,
lactivation du CB1 pourrait augmenter la prise alimentaire en rduisant la sensation de satit dclenche par le tractus gastrointestinal 14.
Au niveau hpatique, lactivation du rcepteur CB1 12 induit la transcription de gnes responsables de la lipogense en particulier lactyl-CoA
carboxylase et la fatty acid synthase, tapes limitantes de la lipogense 12. Par ce mcanisme, lactivation du rcepteur CB1 dtermine une augmentation de la production hpatique dacides gras et de
VLDL qui saccompagne dune augmentation des
triglycrides circulants.
Au niveau du tissu adipeux, les rcepteurs
CB1 sont exprims dans ladipocyte 17, 18. Leur stimulation a deux effets majeurs. Dune part, ils augmentent lactivit de la lipoproteine-lipase, qui a

23

Le rimonabant, premier bloqueur slectif des rcepteurs CB1

Le systme endocannabinode, lorsquil est sur-activ, peut contribuer un drglement mtabolique
avec apparition dune obsit abdominale, dune dyslipidmie avec triglycrides augments et HDL-Cholestrol diminu (VLDL) et dun diabte de type 2 (insulino-rsistance).
Le blocage des rcepteurs CB1 reprsente donc
une nouvelle cible thrapeutique dans la prise en
charge des perturbations mtaboliques associes
une surproduction de lipoprotines et un stockage
excessif de triglycrides.
En bloquant le rcepteur CB1, le rimonabant 20 mg
permet de diminuer la prise alimentaire, de diminuer
la synthse hpatique des lipides et leur accumulation au niveau des adipocytes, et permet damliorer
linsulino-sensibilit probablement en augmentant
ladiponectine.
Le rimonabant est le premier antagoniste slectif des
rcepteurs CB1. Il a t valu dans des tudes multicentriques de phase III (RIO-lipids, RIO-Europe, RIONorth America, RIO-Diabetes). Des rsultats significatifs sur la perte de poids et sur lamlioration des
paramtres glucidolipidiques ont pu tre dmontrs.
Dans les tudes RIO-Europe, RIO-lipids et
RIO-North America, le rimonabant la dose de
20 mg induit une baisse significative du poids
accompagne d'une diminution du primtre
abdominal et d'une amlioration des paramtres lipidiques (baisse des triglycrides, augmentation du HDL cholesterol).

Tous ces rsultats sont aujourdhui corrobors et

largis par ceux de ltude RIO-Diabetes 1 qui analyse
les effets du rimonabant chez des patients diabtiques de type 2 en surpoids. Ces patients traits par
20 mg de rimonabant par jour ont obtenu une diminution de 0,6 % de leur taux dHbA1c, contre une
hausse de 0,1 % sous placebo, par rapport des valeurs de dpart respectivement de 7,3 % et de 7,2 %

pour fonction dhydrolyser les triglycrides circulants et de librer les acides gras libres, seule forme
de lipides pouvant tre capte par ladipocyte pour
y tre stocke 19. Dautre part, lactivation du rcepteur CB1 inhibe de faon importante lexpression gnique de ladiponectine, adipokine insulinosensibilisatrice et principale protine produite par
ladipocyte 20. Ladiponectine, qui possde galement un effet vasculaire anti-athrogne 24, 25, 26, 27,
entrane une augmentation du captage musculaire du
glucose et de loxydation des acides gras 21, 22 et amliore ainsi la sensibilit linsuline du muscle squelettique. Une adiponectinmie basse est donc susceptible dentraner une insulinorsistance, de
rduire le captage de glucose par lorganisme 23
et, par consquent, daugmenter la glycmie.

(p < 0,001). Chez les sujets traits avec 20 mg de

rimonabant par jour le taux dHbA1c est pass sous
le seuil des 7 %, dans 68 % des cas, contre seulement
48 % sous placebo (p < 0,001 contre placebo). En
outre, cette tude rvle que 43 % des patients traits par 20 mg de rimonabant par jour avaient un
taux dHbA1c infrieur 6,5 % leur dernire visite,
contre seulement 21 % des sujets du groupe placebo
(p < 0,001).
Ces tudes cliniques confirment en outre quune
partie des effets bnfiques du rimonabant (baisse
des triglycrides, augmentation du HDL cholestrol,
diminution de lHbA1c) ne peut tre explique que
par une action mtabolique directe. En effet, environ
la moiti de lamlioration du HDL-C, des triglycrides et de lHbA1c, observe chez les patients recevant rimonabant 20 mg, tait indpendante de la rduction de poids provoque par le mdicament.

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Une action mtabolique coordonne.

Une des consquences finales dune sur-stimulation des rcepteurs CB1 est une augmentation de
la masse de tissu adipeux. Cet effet est d une
action coordonne sur labsorption daliments, la
production et le stockage des lipides et la consommation dnergie. Ainsi lactivation du rcepteur
CB1 augmente in situ la production hpatique de lipides et la capacit de les stocker dans le tissu adipeux. De plus, lactivation du CB 1 cre aussi des
conditions humorales favorables la surproduction
de lipides par le foie en augmentant le glucose et
linsuline circulante. Ceci est d dune part laugmentation de la prise alimentaire mais aussi
une diminution du captage de glucose par le
muscle, dont la sensibilit linsuline est rduite.

Les effets mtaboliques de lactivation

du rcepteur CB1
Du point de vue mtabolique, lactivation du rcepteur CB1 facilite le stockage dnergie sous
forme de triglycrides par plusieurs mcanismes
synergiques. Lactivation de ces rcepteurs provoque une augmentation des TG circulants grce
des effets conjugus plusieurs niveaux. Au niveau hpatique, la transcription des gnes responsables de la lipogense est active entrainant
une augmentation de la scrtion de VLDL. Les
triglycrides circulants sont alors capts plus efficacement par le tissu adipeux grce une autre
action du CB1 : la stimulation de lactivit de la lipoprotine lipase, qui hydrolyse les triglycrides
en acides gras, seule forme de lipide capte par
les adipocytes.
Par ailleurs, lactivation du CB1 favorise ultrieurement la lipogense en crant les conditions humorales qui facilitent ces processus : augmentation
de linsulinmie et de la glycmie. Ceci est d une
stimulation qui reste encore hypothtique du pancras endocrine et une diminution du captage de
glucose au niveau du muscle, probablement conscutive la diminution de ladiponectine.

Rcepteurs CB1 :
effets comportementaux
Lactivation des rcepteurs CB1 favorise labsorption daliments par plusieurs mcanismes
synergiques 6 :
augmentation de la sensibilit la prsence
daliments fortement apptitifs (action sur les
systme limbique et la dopamine),
dclenchement de la prise de nourriture
dans de conditions de satit (action sur lhypothalamus).

Ce dernier effet est probablement une consquence

de la diminution de ladiponectine produite par le
tissu adipeux.
En conclusion, le systme endocannabinode, un
des systmes de rgulation des rserves nergtiques,
et son rcepteur CB1 jouent un rle important dans
les processus physiopathologiques qui proccupent
les acteurs de sant publique et lensemble des professionnels de sant aujourdhui : en effet, lhyperactivation du rcepteur CB1 lie la suralimentation induit des perturbations mtaboliques (cites
ci-dessus) et lapparition de facteurs de risque cardiomtabolique tels que lobsit abdominale, la dyslipidmie (HDL-C bas et triglycrides levs), linsulinorsistance et le diabte de type 2.

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