Endotelio Vascular

SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL.
Endotelio vascular e hipertensin
ENDOTELIO VASCULAR E HIPERTENSIN

Dra.Leticia Vittone,
Dra. Cecilia Mundia-Weilenmann
Introduccin
El endotelio vascular, un rgano estructuralmente simple y funcionalmente complejo, es una capa
unicelular que cubre la superficie interna de los vasos sanguneos y conforma la pared de los
capilares. Lejos de ser slo una barrera mecnica entre la sangre y los tejidos, es un rgano
activamente comprometido en una gran variedad de procesos fisiolgicos y patolgicos. Debido a su
ubicacin estratgica detecta cambios en las fuerzas hemodinmicas que actan sobre la pared
vascular, as como seales qumicas transportadas por la sangre y responde a ellas liberando
sustancias vasoactivas, algunas de la cuales tienen funciones antagnicas como vasodilatadores y
vasoconstrictores o hemostticos y antihemostticos (Ver tabla 1).
Tabla 1. Principios activos del endotelio vascular
Antihemostticos
Trombomodulina
Protena C
Protena S
Activador tisular de plasmingeno
Prostaciclina (PGI2)
xido ntrico
Heparansulfatos
Hemostticos
Factor de von Willebrand

Factor V
Factor III (tisular)
Inhibidor del activador de plasmingeno
Tromboxano A2
Vasodilatadores
xido ntrico
Prostaciclina (PGI2)
EDHF
CNP
Vasoconstrictores
Endotelina
Angiotensina II
Tromboxano A2
Anin superxido
Endotelina
Angiotensina II
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
PDGF (Plateler Derived GF)
bFGF (Fibroblast GF Basic)
Anin superxido
Promotores de crecimiento
Inhibidores del crecimiento

Inmunolgicos
xido ntrico
Heparansulfatos
TGF- (Transforming GF-)
E selectina. P selectina
ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1)
VCAM-1 (Vascular Adhesion Molecule-1)
Interleuquinas 1, 6, 18
TNF- (Tumor Necrosis Factor-)
MCP-1 (Monocyte Chemoattractan Protein-1)
Las sustancias liberadas, a travs de efectos autocrinos (sobre la misma clula que las produjo) o
paracrinos (sobre diversas clulas vecinas), determinan la participacin activa del endotelio en la
homeostasis vascular. Fisiolgicamente, las diversas funciones que cumple el endotelio no son ms
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Endotelio vascular e hipertensin
que la expresin del balance de las acciones de los distintos principios activos que produce. El
resultado neto de ese balance muestra que el endotelio disminuye el tono vascular, debido a que
relaja el msculo liso de la pared del vaso, y es inhibidor de la proliferacin de ese tejido, inhibe la
adhesin y agregacin plaquetaria, deprime la activacin del sistema de coagulacin, estimula la
fibrinlisis, disminuye la permeabilidad capilar e inhibe la adhesin y migracin de neutrfilos y
macrfagos generadores de inflamacin (Figura 1). El trmino disfuncin endotelial indica que, ya sea
en
condiciones
estimulacin,
basales
el
apropiadamente
endotelio
estas
luego
no
de
cumple
funciones.
Plasma
Plaquetas
Una
Leucocitos
menor biodisponibilidad de xido ntrico
Adhesin
y agregacin
Coagulacin
y fibrinlisis
Adhesin y
extravasacin
(NO), una alteracin en la produccin de

prostanoides
(incluyendo
tromboxano-A2
deterioro
y/o
de
prostaciclina,
isoprostanos),
la
Clula endotelial
un
hiperpolarizacin
Permeabilidad
vascular
Contractilidad
y proliferacin
dependiente de endotelio, as como una

mayor liberacin de endotelina-1, pueden
CClula
lula muscular
lisa
muscular
lisa
individualmente o asociados contribuir a la

Figura 1
disfuncin endotelial. Sin embargo, la
Funciones del endotelio vascular
menor biodisponibilidad de NO, causada

por una disminucin en su sntesis o un aumento de la velocidad con que se degrada, constituye el
fenmeno ms temprano y la
Agregacin
plaquetaria
caracterstica ms importante de
disfuncin
endotelial.
Por
tal
motivo, este captulo describir

fundamentalmente,
las
Fuerza
de roce
MecanoR
NA
AcH
M2
Bradicinina
Serotonina
ADH
Histamina
ATP -ADP
Endotelina
Sustancia P
V1
B2
H2
NK1
ETB
5-HT1D
P2y
Trombina
PAR 1
alteraciones en la sntesis y/o

degradacin del NO asociadas al
desarrollo
de
Clula endotelial
NO
hipertensin
arterial.
GMPc
Clula muscular lisa
xido ntrico (NO)

Furchgott
Zawadski
(1)
descubrieron en 1980 el papel

fundamental del endotelio como
Ca2+
Relajacin
Figura 2
Estmulos y receptores especficos que promueven la sntesis y liberacin de

xido ntrico, la sntesis del segundo mensajero GMPc y la relajacin del
msculo liso vascular. NA:noradrenalina, AcH: acetilcolina, ADH: vasopresina
regulador de la vasodilatacin, al
describir
el
fenmeno
de
la
relajacin del msculo liso vascular dependiente de endotelio. Ellos demostraron que anillos arteriales
previamente contracturados se podan relajar en respuesta a la acetilcolina slo si las clulas
endoteliales estaban intactas. Eliminando el endotelio anulaban la vasorelajacin producida por
acetilcolina, lo cual sugera que estaba mediada por alguna sustancia derivada de endotelio que se
denomin EDRF (endothelium-derived relaxing factor). Posteriormente se demostr que el EDRF era
el NO (2). El NO difunde al msculo liso vecino, activa la enzima guanilato-ciclasa soluble, por lo cual
aumentan los niveles celulares del segundo mensajero GMPc, que a su vez relaja a la clula
muscular por disminuir el calcio citoslico necesario para la interaccin de las protenas contrctiles
(Figura 2). La mayora de los estmulos vasodilatadores, como el flujo sanguneo y numerosos
agonistas de receptores de membrana acoplados a protena G, relajan indirectamente al msculo liso
vascular a travs de la liberacin endotelial de NO (Figura 2). Es importante destacar que muchos de
estos agonistas actuando directamente sobre receptores de la clula muscular lisa, de las plaquetas,
o sobre protenas sanguneas producen vasoconstriccin, agregacin plaquetaria y/o coagulacin. De
manera que la respuesta simultnea de un endotelio sano amortigua las consecuencias vasculares
de cualquiera de estos efectos.
Sntesis de NO
Sntesis de NO
El
NO
es
producido
partir
del
H2N
aminocido bsico L-arginina por tres

diferentes isoformas de la NO-sintetasa
H2N
NH2
NH
H3N
(NOSe)] expresadas en prcticamente
+ N=O
0,5 NADPH
H3N
COO
H3N
COO
-
COO
-
L-Citrulina
L-Arginina
NH2
NH
O2
1 NADPH
inducible (NOSi), NOS III o endotelial
OH
NH
O2
[NOS I o neuronal (NOSn), NOS II o
H
N
N -hidroxil-L-Arginina
todos los tipos de clulas vasculares,

pero
es
la
isoforma
endotelial
la
principal responsable de la sntesis de
Inhibidores de la s ntesis de NO
Cofactores
L-NMMA, L-NAME, ADMA
BH4 , FAD, FMN, Hemo
NO en las clulas endoteliales. Mientras

que NOSe y NOSn son protenas
constitutivamente
expresadas,
expresin
de
NOSi
interaccin
de
la
la
requiere
clula
con
la
Figura 3
Sntesis de NO. L-NMMA: NG-monometil-L-arginina; L-NAME:

NG-nitro-L-arginina metil ster; ADMA: NG-dimetilarginina
asimtrica; BH4: tetrahidrobiopterina; FAD: flavina adenina
dinucletido; FMN: flavina adenina mononucletido.
estmulos
que
generen
seales
nucleares
apropiadas.
Las tres isoformas de NOS

comparten
cataltico
un
ciclo
similar,
que
consiste en la oxidacin de
L-citrulina
compleja
en
una
reaccin
que
CaM
FMN
FAD
NADPH
Dominio reductasa
Esquema de la estructura de NOSe.

N: extremo amino terminal; C: extremo carboxilo terminal; Arg: L-
nicotinamida adenina
(NADPH)
BH4
Figura 4
utiliza como co-sustratos O2 y

dinucletido
Hemo
Dominio oxigenasa
L-arginina para formar NO

y
Arg
arginina; Hemo: grupo hemo; BH4: tetrahidrobiopterina; CaM:

calmodulina; FMN: flavina adenina mononucletido; FAD: flavina
adenina dinucletido.
requiere varios cofactores redox como tetrahidrobiopterina (BH4), flavina adenina dinucletido (FAD),
flavina adenina mononucletido (FMN) y el grupo Hemo (Figura 3). El monmero de la NOS consiste
en un dominio oxigenasa N-terminal, asociado al grupo Hemo y un dominio reductasa C-terminal,
asociado a las flavinas, unidos por una regin regulatoria que contiene el motivo de interaccin con
calmodulina (Figura 4). La dimerizacin de la NOS es esencial para su actividad, porque permite que
ocurra la transferencia de electrones desde el dominio reductasa de un monmero al dominio
oxigenasa del otro. La dimerizacin ocurre por interaccin de los dominios oxigenasa a travs del
cofactor BH4. Tanto L-arginina como BH4 promueven la formacin del dmero y lo estabilizan, por lo
tanto bajas concentraciones de alguno de ellos desacopla la enzima y en esas condiciones se
produce radical superxido (O2-.) (3, 4). La sntesis de NO depende de la unin de la NOS a la
protena calmodulina. Para unir calmodulina y en consecuencia activarse, NOSe y NOSn requieren
aumentos del Ca+2 intracelular. En contraste, NOSi, que tiene una afinidad alta con calmodulina,
puede unirse a esta protena a concentraciones muy bajas de Ca+2. As, la actividad de NOSe y
NOSn est crticamente regulada por los cambios transitorios del Ca+2 intracelular en respuesta a
estmulos diversos, mientras que la actividad de las NOSi es independiente de Ca+2 y puede
mantenerse tnicamente activa durante varios das (5) (Figura 5).
Fuerza de roce
Citoquinas
Deformacin
Bradicinina
Mecanorreceptor
Glucocorticoides
Factores de
transcripcin
Gq
Ca2+
Ncleo
ARNm NOSi
ARNm NOSe
Respuesta
sostenida
Ca2+CaM
Respuesta
rpida
NOSe
NO
Figura 5
Regulacin de la actividad de NOSe y NOSi.: El aumento de Ca+2 intracelular aumenta la

actividad de NOSe en forma rpida y transitoria; la activacin de factores de transcripcin
nucleares aumenta la expresin de NOSe y sostiene en el tiempo la produccin de NO. La
expresin de NOSi es regulada a nivel nuclear por citoquinas (la aumentan) y glucocorticoides
(la inhiben).
Uno de los mecanismos fisiolgicos ms importantes de regulacin de la produccin y liberacin

tnica de NO es la fuerza de roce que ejerce el flujo sanguneo laminar al circular por los vasos
(shear stress). Con el ejercicio, el aumento del volumen minuto se traduce en un incremento de la
perfusin tisular regional debido a la mayor actividad de NOSe inducida por el aumento de la fuerza
de roce. Se produce una respuesta inmediata de liberacin de NO mediada por el aumento del Ca+2
intracelular y la fosforilacin de la enzima (Ver ms adelante) (6). La fuerza de roce puede adems,
sostener en el tiempo la mayor produccin de NO dado que genera cambios nucleares (regulacin del
promotor) que se manifiestan en el aumento del nmero de copias de ARNm para las NOSe (7) y
adems aumenta la estabilidad el ARNm (8) (Figura 5).
Inactivacin de NO
El NO es rpidamente inactivado por sustancias reactivas del oxgeno (ROS) y protenas de la sangre
como la hemoglobina y la albmina (Figura 6). Su unin al O2-. forma peroxinitrito (ONOO-) y convierte
al NO en un poderoso antioxidante, por lo cual su sntesis en el endotelio es esencial para mantener
la salud vascular. Sin embargo en circunstancias patolgicas el NO
Inactivacin del NO
NO + Hb-O2
NO
Eritrocitos
Endotelio
NO3- + metaHb
NOSe
NO
NO
Msculo liso vascular
GTP
NO + O2-
ONOO
GC
GMPc
Figura 6
El NO se inactiva muy rpidamente por su unin a la hemoglobina (Hb) para forma

-.
nitratos (NO3 ) y metahemoglobina (metaHb) y al radical superxido (O2 ) para formar
peroxinitrito (ONOO ). GC: guanilato ciclasa soluble.
puede convertirse en una molcula prooxidante. En procesos inflamatorios de la pared vascular que
cursan con altas concentraciones tanto de ROS como de NO (activacin de la NOSi en respuesta a
citoquinas, Figura 2), originados no slo en las clulas endoteliales sino tambin en los macrfagos
reclutados, aumenta la formacin del altamente reactivo radical peroxinitrito que modifica la estructura
y funcin de distintas protenas y contribuye a la disfuncin vascular presente en patologas como la
hipertensin y la ateroesclerosis.
Los efectos biolgicos del NO estn mediados en gran parte por la S-nitrosilacin (unin a grupos
sulfuro o tioles de residuos de cistena) de pptidos y protenas para producir grupos S-nitrosotioles
bioactivos (SNO) (9). En la sangre, S-nitrosoalbmina (SNO-albmina) y S-nitrosohemoglobina (SNOHb) constituyen los transportadores ms importantes del NO bioactivo circulante. Defectos en la
sntesis y/o catabolismo de estos productos pueden afectar la presin arterial. Por ejemplo, altas
concentraciones de SNO-albmina y de SON-Hb (excesivo secuestro de NO) se detectaron en
pacientes con preeclampsia y diabetes mellitus tipo 1, respectivamente (10, 11).
Disfuncin endotelial en la hipertensin arterial

La alteracin de la funcin endotelial, que se manifiesta por el desorden del control del tono
vasomotor, est presente, tanto en grandes arterias y venas como en la microvasculatura, en
diversas enfermedades cardiovasculares como hipertensin sistmica, hipertensin pulmonar,
ateroesclerosis, insuficiencia cardaca. Adems, muchos de los factores de riesgo asociados con
enfermedad
cardiovascular
como
tabaquismo,
hipercolesterolemia,
diabetes
mellitus,
hipoestrogenismo, hiperhomocisteinemia tambin estn asociadas con disfuncin endotelial (12-19).

Estas asociaciones sugieren que podran existir mecanismos comunes a travs de los cuales la
funcin endotelial se perturba. El grado de deterioro de la funcin endotelial se considera un predictor
de futuros accidentes cardiovasculares (20, 21). Esta observacin indica que la disfuncin endotelial
no slo es un marcador de enfermedad vascular sino que adems contribuye a la progresin de la
misma. En este contexto se ha demostrado que intervenciones teraputicas que disminuyen el
nmero de accidentes cardiovasculares tambin mejoran la funcin vasomotora endotelial. Ms an,
el grado de mejora del tono vasomotor en respuesta a intervenciones teraputicas, aparece como
una medida potencial de la eficiencia del tratamiento.
En la hipertensin arterial el endotelio vascular est deteriorado y promueve cambios funcionales de
la pared vascular. Los pacientes hipertensos tienen deprimida la relajacin dependiente de endotelio
y este trastorno est asociado a una menor bioactividad del NO. Numerosos trabajos de Panza y col.
(13, 22-24) muestran que el aumento de flujo sanguneo en el antebrazo en respuesta a distintos
agonistas que estimulan la produccin de NO, como acetilcolina, sustancia P y bradicinina, es
significativamente menor en pacientes hipertensos que en normotensos (Figura 7). Como tambin
muestra la figura esta diferencia desaparece cuando ambos grupos son previamente tratados con NGmonometil-L-arginina (L-NMMA), un inhibidor de la NOS y adems, los hipertensos presentan una
respuesta vasodilatadora conservada al nitroprusiato de sodio, dador de NO que acta directamente
sobre el msculo liso vascular. Estos resultados confirman que en la hipertensin la disfuncin
endotelial efectivamente est asociada a una menor biodisponibilidad de NO. Ms an, Plavnik y col.
obtuvieron resultados similares en una poblacin sana, sin factores de riesgo, con presin sistlica
normal-alta (25), y Taddei y col. lo detectaron en personas normotensas con antecedentes familiares
de hipertensin (26). Estas observaciones indican que la disfuncin endotelial representa un cambio
temprano en aquellos sujetos que desarrollarn hipertensin en el futuro y que por lo tanto puede ser
el disparador del desarrollo de hipertensin, hallazgo que permite acentuar la atencin en esta
poblacin y prevenir complicaciones futuras. Si la disfuncin endotelial es promotora de hipertensin,
esto podra explicar la asociacin entre hipertensin y otras patologas que alteran la funcin
endotelial como diabetes, obesidad, hipercolesterolemia (27). La ausencia de la respuesta relajante
mediada por NO, se manifiesta tambin en un aumento de la contraccin del msculo liso vascular en
respuesta a diversos vasoconstrictores como, endotelina a travs de sus receptores ETA y ETB,
serotonina estimulando su receptor 5-HT2A y noradrenalina interactuando con el receptor 1adrenrgico (28). Ms an, en pacientes hipertensos se encontraron aumentos de los niveles
circulantes de vasoconstrictores como endotelina y tromboxano-A2 (29). Si bien el deterioro de la
relajacin vascular dependiente de endotelio es un marcador de disfuncin, la menor disponibilidad
de NO tambin genera un endotelio con efectos pro-inflamatorios, pro-trombticos y pro-coagulantes.

Esto hace que la disminucin de la vasodilatacin mediada por flujo o por acetilcolina se encuentre
asociada con el aumento de marcadores plasmticos de disfuncin endotelial, como el factor de von
Willebrand y molculas endoteliales de adhesin celular. El incremento de clulas endoteliales
circulantes parece ser una manifestacin de severo dao endotelial (30-32).
Resistencia Vascular en Antebrazo

(porcentaje de basal)
Normal control
Pacientes hipertensos
12
p= NS
8
Normal control
p < 0.001
100
75
50
25
p < 0.001
Basal
Sustancia P
(pmol/min)
100
75
p= NS
50
25
0
L-NMMA
Sustancia P
(pmol/min)
Figura 7
Flujo Sanguneo del Antebrazo

(ml/min/100ml de antebrazo)
16


12


12
Normal control
p = NS
100
75
50
p = NS
25
0
Basal
0.8
1.6
3.2
Nitroprusiato de Sodio
(ug/min)
Vasodilatacin endotelio-dependiente en pacientes con hipertensin esencial.

A. Medida del flujo sanguneo y la resistencia vascular en antebrazo en respuesta a
concentraciones crecientes de sustancia P, un agonista endotelial liberador de NO,
en pacientes normotensos e hipertensos. El aumento del flujo y la cada de la
resistencia es significativamente menor en hipertensos. B. La diferencia desaparece
G
cuando los pacientes son tratados previamente con N -monometil-L-arginina (LNMMA), un inhibidor de la NOSe. C. El aumento del flujo y la cada de la resistencia
no presentan diferencias entre ambos grupos en repuesta a concentraciones
crecientes de nitroprusiato de sodio, un dador de NO que relaja al msculo liso
vascular por mecanismo endotelio-independiente. Modificado de Panza y col. J Am
Coll Cardiol, 1994 (cita 22).
El
deterioro de la relajacin dependiente de endotelio en pacientes hipertensos, como mencionamos
previamente, puede estar causada por menor sntesis o mayor velocidad de degradacin de NO, a lo
que pueden sumarse alteraciones en la arquitectura vascular. En relacin a este trastorno existe
evidencia experimental que asocia la menor biodisponibilidad de NO con aumentos de rigidez de la
pared vascular.
Tanto en sujetos hipertensos como sanos se detect una relacin inversa entre funcin endotelial y
distintos indicadores de rigidez arterial, como la asociacin entre menor relajacin dependiente de
endotelio en respuesta a acetilcolina y mayor presin del pulso perifrica (33-35). La NOSe es una
enzima altamente regulada y es muy probable que diminuya su actividad en estados avanzados de
enfermedad arterial. De hecho, la depresin de la sntesis de NO se ha descrito a todo lo largo del
rbol vascular (19, 36). Por otra parte, Harrison y col. demostraron que la hipertensin est asociada
a un aumento de la produccin de ROS y que an persistiendo la produccin continua de NO la
relajacin vascular dependiente del endotelio est deprimida, por lo cual infirieron que en estas
condiciones hay una mayor inactivacin de NO (37). En su conjunto los resultados experimentales
indican que los mecanismos que conducen a una menor sntesis y/o biodisponibilidad del NO son
variados y posiblemente multifactoriales (37, 38):
I) Disminucin de la sntesis de NO debido a alteraciones en:
1) El metabolismo del sustrato de la NOSe
2) La expresin y/o estructura de la NOSe
3) Las vas de seales que regulan la actividad de la NOSe
4) La disponibilidad de cofactores requeridos por la NOSe
II) Aumento de la inactivacin de NO
I) Disminucin de la sntesis de NO
Alteraciones del metabolismo del sustrato de la NOS.
Como ya mencionamos el sustrato de la NOSe es el aminocido bsico L-arginina con una constante
de afinidad (Km) de aproximadamente 5 M. La L-arginina es sintetizada como un producto dentro del
ciclo de la urea y su concentracin en sangre es aproximadamente 100 M, alcanzando
concentraciones varias veces mayores en las clulas endoteliales (39). Este aminocido es
transportado activamente desde la sangre hacia la clula endotelial por un transportador de
aminocidos catinicos (CAT-1), proceso que es estimulado por bradicinina, acetilcolina y citoquinas
tales como la interleuquina-1 o TNF- (39). El endotelio tambin puede resintetizar L-arginina a partir
del aminocido L-citrulina (Figura 8). Dada la alta concentracin endotelial de L-arginina no parece
probable que la administracin exgena del aminocido aumente la produccin de NO. Sin embargo,
la evidencia clnica y experimental de los ltimos aos indica que la administracin oral o intravenosa
de L-arginina mejora la sntesis de NO y la vasodilatacin dependiente de endotelio en diversas
patologas como hipertensin, diabetes, hipercolesterolemia, a pesar de la disponibilidad en exceso
de L-arginina intracelular (39-42). As, la concentracin extracelular de L-arginina parece ser un factor
limitante de la produccin de NO. La expresin paradoja de arginina ha sido acuada como
referencia a esta situacin contradictoria. Los mecanismos a travs de los cuales la L-arginina
exgena produce esta mejora no se conocen an con precisin y existen varias explicaciones
potenciales:
1) Que L-arginina exgena acte a travs de mecanismos distintos a ser sustrato de NOS, como
liberacin de insulina (que como se describe ms adelante, aumenta la actividad de la NOSe) o
vasodilatacin directa. Sin embargo luego de administrar L-arginina la concentracin de nitrato en
plasma y la excrecin urinaria de GMPc aumentan indicando mayor produccin de NO (43).
2) Que la concentracin total de L-arginina en la clula no refleje la que se encuentra en
microdominios tales como las caveolas, invaginaciones epecializadas de la membrana plasmtica
caracterizadas por la presencia de la protena caveolina-1, donde se ubica la NOSe. El aminocido
puede permanecer en compartimientos celulares poco accesibles a la NOSe y, en estas condiciones,
la velocidad de transporte de L-arginina desde el extracelular por el CAT-1, que co-localiza con la
NOSe en las caveolas (44), se transforma en un determinante mucho ms crtico de la actividad de la
NOSe, que la concentracin celular total. Por lo tanto, alteraciones en la actividad del CAT-1 podran
conducir a la disfuncin endotelial (Figura 8). De hecho, el deterioro de la actividad del transportador
ha sido observado en hipertensin esencial y ms an en individuos normotensos con antecedentes

familiares de hipertensin (45). Estas observaciones sostienen la hiptesis de que defectos en el
transporte de L-arginina pueden contribuir a la patognesis de la hipertensin y no ser una
consecuencia del aumento de presin per se. La disfuncin endotelial que resulta de las alteraciones
en el transporte puede ser compensada con el suplemento exgeno de L-arginina..
Espacio
extracelular
Agonista
Msculo
liso
Clula endotelial
GPCR
Ca2+i
Fuerza de roce
NO
L-citrulina
Aspartato
GTP
GMPc
NO sntesis
argininosuccinato
Expresin reducida
de CAT-1
L-arginina
NO
CAT-1
L-arginina
L-arginina
Se
PRMT
2+
Ca
ADMA
DDAH
Metabolitos
Arg
ina s
a
Poliaminas
Creatina
Disfuncin
endotelial
Urea
L-ornitina
Vasodilatacin
Pirrolina-5-carboxilasa reductasa
Vasodilatacin
reducida
L-prolina
L-glutamato
Figura 8
Metabolismo de L-arginina.GPCR: receptor de membrana acoplado a protena G; CAT-1: transportador de
G
aminocidos catinicos; ADMA: N -dimetilarginina asimtrica; PRMT: protena metil transferasa; DDAH:
dimetilarginina dimetilaminohidrolasa.
3) Que L-arginina exgena contrarreste los efectos de inhibidores endgenos de la NOSe como el
aminocido NG-dimetilarginina asimtrica (ADMA), metabolito de la L-arginina cuyos niveles en
plasma se encontraron aumentados en pacientes con patologa cardiovascular (Figura 8) (46, 47). En
las clulas endoteliales ADMA se forma a partir de la hidrlisis de protenas metiladas en L-arginina.
La metilacin en L-arginina es un mecanismo de modificacin proteica post-traduccin que ocurre en
casi todos los tipos celulares por accin de la familia enzimtica de las protena metil transferasas
(PRMT), de las cuales la PRMT-1 est presente en el endotelio (46). La actividad de esta enzima
puede aumentar en respuesta a molculas como LDL y citoquinas (48, 49). ADMA es degradado por
la enzima dimetilarginina dimetilaminohidrolasa, cuya isoforma 2 (DDAH-2) es la de mayor expresin
en el endotelio (46). El aumento de estrs oxidativo que est asociado a mltiples factores de riesgo
cardiovascular como hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperhomocisteinemia o citoquinas proinflamatorias, deprime la actividad de DDAH-2 y genera un significativo aumento de los niveles
intracelulares de ADMA (50, 51). La concentracin plasmtica de ADMA es muy inferior a la de Larginina endgena lo que indicara que es poco probable que funcione como competidor de L-arginina
por la NOSe o el transportador catinico. Sin embargo, existen datos experimentales y clnicos que
sugieren que pequeas alteraciones en las concentraciones de ADMA provocan disminuciones
significativas en la produccin de NO (39, 46). La deteccin de concentraciones elevadas de ADMA,

en un paciente dado, puede garantizar la administracin suplementaria de L-arginina, para mejorar la
habilidad del endotelio de contrarrestar los efectos vasculares dainos de vasoconstrictores y ROS.
En los ltimos aos, el conocimiento de ADMA ha ganado importancia clnica porque numerosos
estudios lo muestran como un factor de riesgo cardiovascular. Esta situacin convierte a ADMA en un
nuevo blanco para la teraputica farmacolgica.
4) Que otro camino metablico regulador de la concentracin de L-arginina en las clulas
endoteliales, la enzima arginasa, est exacerbado y en consecuencia disminuya la disponibilidad del
aminocido como sustrato de la NOSe y la produccin de NO (Figura 8). La arginasa transforma Larginina en L-ornitina y urea. Las clulas endoteliales contienen dos isoformas de arginasa: la I,
constitutivamente presente y la II o inducible. La expresin de la I aumenta con el estrs oxidativo y el
estiramiento (52) y la sntesis de la II es inducida por trombina, lipopolisacridos y citoquinas (52).
Esto indica que cambios hemodinmicos asociados con la hipertensin as como procesos
inflamatorios crnicos podran producir un aumento importante de los niveles de arginasa (53, 54). La
arginasa puede inhibir la produccin de NO a travs de varios mecanismos potenciales que incluyen:
competicin con la NOSe por el sustrato; desacople de la NOSe con produccin de O2-. promovido
por la menor disponibilidad de L-arginina; sensibilizacin de la NOSe a su inhibidor endgeno ADMA;
inhibicin de la actividad de la NOSi a travs de la urea. Adems la arginasa dirige el metabolismo de
la L-arginina hacia la formacin de L-ornitina y a partir de este aminocido a la formacin de
poliaminas y L-prolina esenciales para el crecimiento de la clula muscular lisa y la sntesis de
colgeno. As el aumento de actividad de arginasa puede promover el remodelamiento vascular y la
formacin de neontima (55). Se ha demostrado que la inhibicin de arginasa estimula la sntesis de
NO (56) y que la sobre-expresin de la enzima deprime la generacin de NO y est asociada a
disminucin del contenido intracelular de L-arginina (55). Estudios en diversos modelos
experimentales de hipertensin han podido asociar aumentos de la actividad de arginasa con el
desarrollo de disfuncin endotelial y alta presin arterial (57, 58). Todos estos resultados indican que
la expresin constitutiva de arginasa en las clulas endoteliales contrarresta la vasodilatacin
mediada por NO y sugieren una funcin tnica vasoconstrictora para la enzima, convirtindola en un
prometedor blanco teraputico en el tratamiento de la disfuncin endotelial. Es interesante destacar
que un intermediario formado durante la catlisis de L-arginina por la NOS, NG-hidroxi-L-arginina
(Figura 3), es un potente inhibidor de la arginasa, indicando que a travs de la sntesis de NO, la
actividad de la NOSe limita la actividad de arginasa en la clula endotelial (59).
Alteraciones en la expresin y/o estructura de la NOSe.
Otro factor que puede afectar la produccin endotelial de NO es el grado de expresin de NOSe.
Aunque NOSe, como ya se mencion, est constitutivamente expresada, numerosos resultados
experimentales indican que diversos estmulos pueden regular esta expresin (37, 60). As, la fuerza
de roce del flujo, bajas concentraciones de LDL-oxidada y anlogos de GMPc, aumentan su
expresin. Es interesante destacar que la exposicin transitoria de las clulas endoteliales a perxido
de hidrgeno (H2O2), ROS derivada del radical O2-., tambin incrementa la expresin de la enzima
10
(61). Por el contrario, la hipoxia, altas concentraciones de LDL-oxidada, citoquinas como el factor de
necrosis tumoral alfa (TNF), o lipopolisacridos disminuyen su expresin. La menor expresin de
NOSe fue asociada con desestabilizacin del ARNm (37, 60).
Tambin se ha encontrado que los efectos vasculares beneficiosos de las drogas que disminuyen los
niveles circulantes de colesterol (estatinas o inhibidores de HMG-CoA reductasa) se deben en parte a
su habilidad para aumentar la expresin gnica de la NOSe (62, 63). Sin embargo, el nmero de
estudios clnicos que muestran que las estatinas mejoran la relajacin dependiente de endotelio es
equivalente a aquellos que muestran que las estatinas no mejoran la funcin endotelial. Esta
discrepancia pudo ser resuelta recurriendo a la medicin de los niveles plasmticos de ADMA: estas
drogas no corrigen la funcin endotelial en pacientes con altos niveles de ADMA que bloquea an la
NOSe sobre-expresada; la situacin puede revertirse cuando la administracin de estatinas se
combina con suplemento nutricional de L-arginina (64, 65).
No hay resultados consistentes que indiquen que la hipertensin es consecuencia de alteraciones
gnicas (polimorfismo) de NOSe. Algunos estudios han encontrado mayor prevalencia de mutaciones
gnicas especficas de NOSe en pacientes hipertensos respecto de normotensos (66, 67), mientras
que otros laboratorios no pudieron asociar estos genotipos con hipertensin (68, 69). Estos
polimorfismos probablemente incidan poco en la sntesis de NO, sin embargo, pueden cobrar
importancia en presencia de otros factores de riesgo. Estudios futuros que relacionen medidas
funcionales con el anlisis gentico podrn proveer mejor informacin en este aspecto.
Alteraciones en las vas de seales que regulan la actividad de la NOSe.
Un mecanismo a considerar como inductor de disfuncin endotelial es la alteracin de los factores
celulares que modulan la actividad de NOSe. Esta enzima est sujeta a varios tipos de
modificaciones estructurales, muchas veces sobrepuestas, que ocurren luego que la protena se ha
sintetizado (post-traduccin). Estas modificaciones ofrecen mecanismos dinmicos de activacin o
inhibicin de la enzima en respuesta a estmulos fisiolgicos o patolgicos. Si bien el aumento
transitorio de Ca+2 provee el mecanismo ms rpido de activacin de NOSe a travs de su unin a
calmodulina, la actividad de NOSe depende adems de su estado de fosforilacin en residuos serina
(Ser), treonina (Thr) y tirosina (Tyr), de su acilacin y nitrosilacin, de su interaccin con otras
protenas y de su localizacin subcelular (5, 37, 70).
1) Receptores acoplados a protena G. Como se describi previamente, el Ca+2 aumenta en la clula
endotelial en respuesta a agonistas cuyos receptores acoplan a protena G (Figura 2). El estudio del
deterioro de esta va de sealizacin celular en la disfuncin endotelial ha sido foco de inters de
numerosos investigadores. En particular, en la hipertensin se encontr disminuida la expresin de un
tipo de protena G, la Gi y en cultivos celulares se observ que la LDL-oxidada disminuye la
expresin de esta protena. Este tipo de defecto podra explicar la falta de relajacin dependiente de
endotelio en respuesta a ciertos agonistas como por ejemplo la acetilcolina (71, 72).
2) Fosforilacin. La fosforilacin de NOSe en residuos de Ser, Thr y Tyr, constituye un mecanismo
fundamental en el control de su actividad en respuesta a numerosos estmulos humorales, mecnicos
y farmacolgicos (70, 73-83). Se han descrito varios sitios de fosforilacin, localizados en los distintos
11
dominios de la enzima: Ser1177, en el dominio reductasa; Ser633 y Ser 615 en la zona de unin al
cofactor FMN; Thr495 en la zona de unin al complejo Ca+2-calmodulina y Ser114 en el dominio
oxigenasa. La fosforilacin de estos sitios puede provocar tanto la estimulacin como la inhibicin de
la actividad enzimtica de la NOSe. As la fosforilacin de los sitios Ser1177 y Ser633 estimula a
NOSe por favorecer su unin con calmodulina, mientras que la fosforilacin del sitio Thr495 es
inhibitoria porque interfiere con dicha unin. La fosforilacin del residuo Ser1177 promueve adems la
activacin de la enzima por provocar su dimerizacin. Los efectos de la fosforilacin de los residuos
Ser615 y Ser114 as como la de los residuos de Tyr no se conocen an con exactitud. Se sugiere que
podran regular la interaccin de NOSe con otras protenas, como por ejemplo su asociacin a la
protena caveolina-1 en las caveolas de la membrana celular.
La mayora de los agentes conocidos que estimulan a la NOSe: fuerza de roce del flujo sanguneo,
bradicinina, factor endotelial de crecimiento vascular (VEGF), ATP, estatinas e inhibidores de
fosfodiesterasa tipo III, provocan la fosforilacin de los residuos Ser1177 y Ser633, mientras que la
elevada fosforilacin basal del residuo Thr495 disminuye en respuesta a agonistas como bradicinina y
VEGF. Aumentos en la fosforilacin de Thr495 se encontraron asociados a tabaquismo y a frmacos
inmunosupresores como la rapamicina.
La figura 9 esquematiza la fosforilacin de la NOSe en los distintos residuos antes y despus de la
intervencin de diversos agonistas.
3) Acilacin. La NOSe no contiene dominios hidrofbicos de transmembrana y su asociacin a la
membrana plasmtica est mediada por acilacin de la enzima. La NOSe est doblemente acilada
por los cidos grasos saturados mirstico y palmtico. La miristilacin es un paso irreversible y le
permite a la enzima anclarse en las caveolas de la membrana plasmtica. La palmitolacin es un
proceso reversible que estabiliza la asociacin de NOSe con la membrana. La estimulacin
prolongada de agonistas como bradicinina induce de-palmitolacin de NOSe y su translocacin al
citosol. Esto podra funcionar como un mecanismo de retroalimentacin negativa que desactiva a la
NOSe (70).
Nitrosilacin. El proceso de nitrosilacin de la NOSe, unin de NO a residuos de cistena, es
reversible y requiere que la enzima est anclada en la membrana. La nitrosilacin inhibe la actividad
de NOSe porque promueve la disociacin de la estructura dimrica en monmeros inactivos (84). La
nitrosilacin podra funcionar entonces como un mecanismo de retroalimentacin negativo que evita
la formacin de NO en grandes cantidades.
5) Interaccin con protenas. La primer interaccin alostrica protena-protena que se conoci para la
NOSe fue con calmodulina. Como ya mencionamos la NOSe requiere calmodulina para la sntesis de
NO y esta unin es dependiente del aumento del Ca+2 intracelular. La asociacin de NOSe a otras
protenas tambin modifica su actividad. En la clula endotelial no estimulada, NOSe est asociada
en las caveolas a la protena caveolina-1, interaccin que inhibe tnicamente a la enzima. La
estimulacin de la clula endotelial por distintos agonistas y la consecuente unin de la enzima al
complejo Ca+2-calmodulina, promueve la disociacin del complejo NOSe-caveolina-1 (Figura 9). As,
los cambios transitorios del Ca+2 intracelular que ocurren en la clula endotelial luego de su activacin
12
se acompaan de cambios cclicos en la interaccin de NOSe con caveolina-1 versus calmodulina,

resultado de una regulacin protena-protena competitiva (5, 70). Niveles elevados de LDL-oxidada
Fosforilaciones de NOSe
AMPK ?
PKC?
+
PP2B
P?
Ser
CaM
P
114
Hemo
PKC
+
Thr
495
PP2A
Fosfatasas
desconocidas
Ser
BH4
615
Ser
633
FMN
Ser
FAD
1177
NADPH
Cav-1
NOSe
inactiva
Bradicinina
VEGF
Ca2+
Insulina
Fuerza de roce
Estatinas
Akt
AMPK ?
PKC?
+
Src
P?
-
PP2B
-
Tyr83 Ser114
Hemo
Thr495
BH4
PP1 PP2A
PP2B
P
PKA
+
Ser615 Ser633
CaM
FMN FAD
Hsp90
AMPK
CaMKII
+
P
Ser1177
NADPH
NO
O2
L-citrulina L-arginina
Dominio oxigenasa
Dominio reductasa
NOSe
activa
Figura 9
Fosforilacin de NOSe. Esquema de la fosforilacin de NOSe en estado inactivo y luego de su
activacin por diversos agonistas. Protenas quinasas y fosfatasas que participan. Interacciones
protena-protena.
CaM: calmodulina; Cav-1: caveolina-1; PK: protena quinasa; PP: protena fosfatasa; Akt:
protena quinasa B, CaMKII: protena quinasa dependiente de calcio y calmodulina; Src: tirosina
quinasa; Ser: serina; Thr: treonina; Tyr: tirosina; cofactores igual que en figura 4.
4)
promueven la translocacin del complejo NOSe-caveolina-1 al interior de la clula y por lo tanto
NOSe permanece tnicamente inactiva (85). Estudios realizados en ratones que no expresan
caveolina sugieren que esta protena est involucrada en la patognesis de diversas enfermedades
en el hombre, entre ellas afecciones del sistema cardiovascular. En lo que respecta a los vasos, la
ausencia de caveolina promueve la proliferacin del msculo liso con hiperplasia de la intima (86).
Otra protena reguladora de la actividad de NOSe es la chaperona hsp90. La unin de hsp90 a NOSe
incrementa la sntesis de NO tanto a bajas como altas concentraciones de Ca+2, porque aumenta la
afinidad de la enzima por calmodulina y tambin su actividad reductasa (87). La asociacin NOSehsp90 requiere que hsp90 est fosforilada en residuos Tyr y esta fosforilacin es inducida por
numerosos activadores de NOSe como la fuerza de roce, bradicinina, histamina, VEGF (70). Hsp90
tambin aumenta la actividad de NOSe facilitando su fosforilacin (88). Hsp90 podra entonces
funcionar como el factor celular que asegura la secuencia temporal de eventos que mantienen
activada a NOSe: una fase inicial dependiente de Ca+2 y una posterior dependiente de fosforilacin.
13
Experimentos de Brouet y col. (89) mostraron que el VEGF primero produce la unin de NOSe a
Ca+2-calmodulina y en consecuencia la disociacin del complejo NOSe-caveolina-1 y promueve la
interaccin NOSe-hsp90. Esta asociacin proteica recluta la quinasa Akt activada por el agonista,
formando un complejo ternario, y Akt fosforila a NOSe (Figura 9). Finalmente el NO puede impedir la
interaccin NOSe-hsp90 por nitrosilacin de esta ltima protena. Como mencionamos para NOSe, la
nitrosilacin podra funcionar como una retroalimentacin negativa que limita la sntesis excesiva de
NO (90).
Estudios de diferentes laboratorios indican que NOSe tambin puede asociarse con protenas del
citoesqueleto y la actina parece ser la protena del citoesqueleto particularmente involucrada. Esta
asociacin puede ofrecer un acople mecano-qumico necesario para la activacin de la NOSe en
respuesta a la fuerza de roce del flujo sanguneo (Figura 5) como tambin un medio de translocacin
de NOSe desde la caveolas a compartimientos intracelulares (5, 70).
Disponibilidad de cofactores requeridos por la NOSe
Como ya se mencion, en ausencia de L-arginina o BH4, la NOSe transfiere electrones al O2
molecular y produce O2-. en lugar de NO. Este proceso se conoce como desacople de NOSe. Existe
evidencia experimental que indica que el desacople de NOSe ocurre en diversas condiciones
patolgicas y es la consecuencia de la oxidacin de BH4 por efecto del peroxinitrito (38, 91). En estas
condiciones la produccin de O2-. disminuye por el tratamiento con L-NAME, un inhibidor de NOSe. La
oxidacin de BH4 puede representar una alteracin importante en la hipertensin como lo muestran
Landmesser y col. en ratones DOCA-sal hipertensos (92). El cido ascrbico (vitamina C) recupera
BH4 desde la forma oxidada, por lo tanto provee un mecanismo protector de la sntesis de NO (91).
La sntesis de BH4 ocurre a partir de la enzima guanosina trifosfato ciclohidrolasa I (GTPCH-I).
Niveles reducidos de GTPCH-I se detectaron asociados a hipercolesterolemia, insulino resistencia,
prehipertensin y hbito tabquico, todas situaciones en las que la administracin aguda de BH4
mejora la disfuncin endotelial (93-97). La hipertensin provocada por glucocorticoides tambin est
asociada a niveles disminuidos de BH4 por depresin de su sntesis (98). Las estatinas aumentan la
transcripcin gnica de GTPCH-I y por lo tanto los niveles de BH4 en la clula endotelial (99). La
fuerza de roce tambin aumenta la formacin de BH4 por aumentar la actividad de GTPCH-I a travs
de la fosforilacin de esta enzima (100). La mayor biodisponibilidad de NO provocada por el ejercicio
resulta entonces, no slo de la mayor expresin de NOSe sino tambin del aumento de la sntesis de
BH4 ambas generadas por el incremento de la fuerza de roce (97).
Los resultados emergentes de todos estos estudios preclnicos y clnicos en situaciones de riesgo y
enfermedad cardiovascular avalan un papel primordial de la disponibilidad de BH4 en la patogenia de
la disfuncin endotelial y llevan a considerar la administracin de BH4 como una herramienta
farmacolgica posible (97).
II) Aumento de la destruccin de NO
NO y O2-. sufren una reaccin radical-radical con una velocidad tres veces mayor que la velocidad de
reaccin de las superxido dismutasas (SODs), enzimas que transforman el O2-. en H2O2 (37). En un
14
compartimiento en el que estn presentes tanto NO como SODs, la reaccin preferencial del O2-. es
con el NO para formar peroxinitrito (Figura 6). Dada esta rpida velocidad de reaccin, siempre hay
O2-. inactivando NO tanto en las clulas como en el espacio extracelular. En condiciones fisiolgicas
las defensas antioxidantes minimizan esta interaccin y mantienen un adecuado balance NO-O2-.. Sin
embargo, toda situacin que provoque aumento de la concentracin de O2-., an con sntesis normal
de NO, provocar disminucin de la biodisponibilidad de NO. La degradacin aumentada de NO por
ROS se vincula a distintas patologas en modelos animales: hipertensin, hipercolesterolemia,
diabetes, tabaquismo, insuficiencia cardaca. Las mismas conclusiones se extendieron al hombre
(38).
O2-. no es probablemente el nico radical que puede reaccionar con NO, radicales derivados de
lpidos tambin pueden hacerlo. Al respecto, se ha sugerido que radicales alcoxi e hidroperoxi del
cido linoleico generados por LDL-oxidada inactivan al NO (38).
Origen de especies reactivas del oxgeno (ROS) en las clulas vasculares
Uno de los mayores logros de la biologa vascular de los ltimos 15 aos ha sido comprender la
importancia de los mecanismos oxidativos como mediadores de respuestas fisiolgicas y
especialmente fisiopatolgicas en los vasos sanguneos. Las ROS son importantes molculas de
sealizacin intracelular en los vasos. Sin embargo, cuando existe un desbalance entre su formacin
y los mecanismos antioxidantes de defensa, estas molculas promueven desrdenes que pueden
conducir a la hipertensin. El estrs oxidativo vascular ha sido propuesto como el mecanismo
intracelular involucrado en la patogenia de la disfuncin endotelial, que dispara y sostiene varias de
las alteraciones endoteliales descritas ms arriba, que culminan en menor biodisponibilidad de NO y
conducen a la hipertensin (27).
La evidencia acumulada en la ltima dcada indica que la formacin de ROS en los vasos resulta
principalmente de la activacin de la enzima NADPH-oxidasa. En las clulas endoteliales el
estiramiento mecnico activa la NADPH-oxidasa (101, 102), por lo tanto es posible que el
estiramiento causado por la hipertensin incremente la formacin de O2-.. La angiotensina II (Ang II)
podra ser la seal qumica de enlace entre el estiramiento vascular y la produccin de O2-.. En apoyo
a esta hiptesis, se ha demostrado que el estiramiento vascular aumenta la produccin local de Ang II
(103) y que la Ang II es un potente activador de NADPH-oxidasa endotelial (104, 105). De hecho, el
aumento de actividad de NADPH-oxidasa se ha detectado en los vasos de ratas espontneamente
hipertensas (SHR) y en la hipertensin inducida por infusin de Ang II (38).
La produccin de O2-. dependiente de NADPH-oxidasa puede a su vez provocar la oxidacin de BH4 y
el desacople de la NOSe a travs de la formacin de peroxinitrito, como se describi ms arriba (38,
91) y adems, activar la enzima xantina-oxidasa (106, 107), aumentar la expresin de NADPHoxidasa (108) y deprimir la actividad de las SODs (109), incrementando an ms los niveles de O2-., la
sntesis de peroxinitrito y el dao tisular. Esta cadena de reacciones produce y sostiene un ciclo de
regeneracin o mecanismo de retroalimentacin positiva de ROS en el endotelio del hipertenso
(Figura 10). Este proceso puede potenciarse por los efectos del H2O2 que se forma a partir de a partir
de O2-.. Boulden y col. (110) demostraron en clulas endoteliales de aorta bovina que la exposicin a
15
H2O2 causa inicialmente un aumento en la produccin de NO pero con el tiempo, la exposicin

sostenida o repetida a H2O2 disminuye los niveles de NO. Esta disminucin puede prevenirse con
inhibidores de la NADPH-oxidasa, atrapadores de ROS y administracin de BH4, lo cual sugiere que
la disfuncin endotelial resulta de la oxidacin de BH4 por peroxinitrito cuando el H2O2 activa
simultneamente a NOSe y NADPH-oxidasa. El aumento de los niveles celulares de O2-. no slo
disminuye la sntesis y acelera la degradacin del NO, sino que adems deprime la actividad de la
enzima guanilato-ciclasa soluble disminuyendo as la biodisponibilidad de GMPc, segundo mensajero
del NO (105).
MECANISMOS DE REGENERACIN DEL ESTRS OXIDATIVO

Infiltracin de
fagocitos y
macrfagos
Sal
+
NADPH
expresin
O2
EC-SOD
expresin
H2O2
PA
Estiramiento
vascular
BH4/BH2
NOS
Ang II
TP-R expresin en membrana
ONOO IC-SOD
actividad
O2-
Figura 10
Mecanismos de regeneracin de estrs oxidativo. El radical superxido (O2-.) promueve

su propio incremento por varios mecanismos: 1) oxidacin de tetrahidrobiopterina (BH4) y
desacople de NOSe, 2) aumento de la expresin de NADPH-oxidasa (NADPH); 3) menor
actividad de superxido dismutasas (SOD), 4) aumento de receptores de tromboxano A2 en
la membrana celular (TP-R).
Ang II: angiotensina II; H2O2: perxido de hidrgeno; ONOO-: peroxinitrito; PA: presin
arterial.
El endotelio vascular surge entonces como un atractivo blanco teraputico en la hipertensin arterial y
reducir la concentracin de ROS se convierte en un mecanismo potencial de enfrentar la disfuncin
endotelial.
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21

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SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL.

Endotelio vascular e hipertensin

ENDOTELIO VASCULAR E HIPERTENSIN

Factor de von Willebrand

Inhibidores del crecimiento

SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Endotelio vascular e hipertensin

menor biodisponibilidad de xido ntrico

(NO), una alteracin en la produccin de

dependiente de endotelio, as como una

individualmente o asociados contribuir a la

disfuncin endotelial. Sin embargo, la

Funciones del endotelio vascular

menor biodisponibilidad de NO, causada

motivo, este captulo describir

alteraciones en la sntesis y/o

xido ntrico (NO)

descubrieron en 1980 el papel

Estmulos y receptores especficos que promueven la sntesis y liberacin de

SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Endotelio vascular e hipertensin

aminocido bsico L-arginina por tres

(NOSe)] expresadas en prcticamente

inducible (NOSi), NOS III o endotelial

[NOS I o neuronal (NOSn), NOS II o

todos los tipos de clulas vasculares,

principal responsable de la sntesis de

L-NMMA, L-NAME, ADMA

BH4 , FAD, FMN, Hemo

NO en las clulas endoteliales. Mientras

Sntesis de NO. L-NMMA: NG-monometil-L-arginina; L-NAME:

Las tres isoformas de NOS

Esquema de la estructura de NOSe.

utiliza como co-sustratos O2 y

L-arginina para formar NO

arginina; Hemo: grupo hemo; BH4: tetrahidrobiopterina; CaM:

SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Endotelio vascular e hipertensin

Regulacin de la actividad de NOSe y NOSi.: El aumento de Ca+2 intracelular aumenta la

Uno de los mecanismos fisiolgicos ms importantes de regulacin de la produccin y liberacin

SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Endotelio vascular e hipertensin

El NO se inactiva muy rpidamente por su unin a la hemoglobina (Hb) para forma

SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Endotelio vascular e hipertensin

Disfuncin endotelial en la hipertensin arterial

hipoestrogenismo, hiperhomocisteinemia tambin estn asociadas con disfuncin endotelial (12-19).

SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Endotelio vascular e hipertensin

de NO tambin genera un endotelio con efectos pro-inflamatorios, pro-trombticos y pro-coagulantes.

Resistencia Vascular en Antebrazo

Flujo Sanguneo del Antebrazo

Resistencia Vascular en Antebrazo

Flujo Sanguneo del Antebrazo

Resistencia Vascular en Antebrazo

Flujo Sanguneo del Antebrazo

Vasodilatacin endotelio-dependiente en pacientes con hipertensin esencial.

SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Endotelio vascular e hipertensin

SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Endotelio vascular e hipertensin

ha sido observado en hipertensin esencial y ms an en individuos normotensos con antecedentes

SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Endotelio vascular e hipertensin

significativas en la produccin de NO (39, 46). La deteccin de concentraciones elevadas de ADMA,

SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Endotelio vascular e hipertensin

SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Endotelio vascular e hipertensin

SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Endotelio vascular e hipertensin

se acompaan de cambios cclicos en la interaccin de NOSe con caveolina-1 versus calmodulina,

SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Endotelio vascular e hipertensin

SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Endotelio vascular e hipertensin

SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Endotelio vascular e hipertensin