Ciclo Celular e Diviso Celular

(Mitose e Meiose)
Manuela Sampaio

VISO GERAL
O sistema de controle do ciclo celular responde a vrios sinais do interior (ciclinas e quinases ou CDKs) e do
exterior (hormnios e fatores de crescimento) da clula. A diviso da clula estimulada quando mais clulas so
necessrias e bloqueada quando estas no so necessrias. Sendo assim, o sistema de controle do ciclo celular tem um
papel central na regulao do numero de clulas nos tecidos do corpo; se o sistema no funciona bem, a diviso
excessiva pode resultar em cncer.
O ciclo celular eucaritico dividido em 4 fases: fase M (mitose=diviso do ncleo + citocinese=diviso do
citoplasma) e Interfase (G1 + S=replicao do DNA + G2). As fases G so intervalos nos quais a clula monitora o meio
interno e externo para assegurar que as condies so adequadas e os preparos completados antes que a clula passe
para a fase S ou para a mitose. Em determinados pontos em G1 e G2, a clula decide se vai proceder para a prxima
fase ou parar para permitir mais tempo para se preparar.

INTRFASE (ncleo):
Durante toda a interfase a clula continua a transcrever genes, sintetizar protenas e aumentar a massa. As fases G1
e G2 oferecem tempo adicional para que a clula cresa e duplique suas organelas. Assim, a clula duplica sua massa
antes de se dividir e no diminui de tamanho a cada diviso.
Caractersticas gerais: fase mais demorada; atividade biossintetica intensa.

I. FASE G1

Intensa sntese de RNA e protenas que participaro do ciclo

Aumento do citoplasma da recm formada
Se refaz o citoplasma, dividido durante a mitose
Cromatina no compactada e no distinguvel como cromossomos individualizados ao MO
Inicia com estmulo de crescimento e posterior sntese de ciclinas que vo se ligar as CDKs (quinases)

II. FASE S

Replicao/Duplicao do DNA
Aumenta a quantidade de DNA polimerase e RNA;

III. FASE G2

Tempo para o crescimento celular e para assegurar completa replicao do DNA antes da mitose
Pequena sntese de RNA e protenas essenciais para o incio da mitose
Inicia-se a condensao da cromatina para que a clula possa progredir para a mitose
OBS) A condensao dos cromossomos (se encurtam e engrossam) marca o final da fase G2. Essa condensao
diminui a probabilidade dos cromossomos embaraarem e torna mais fcil a segregao destes para as duas
clulas-filhas durante a mitose.

Controle do ciclo:
O sistema de controle do ciclo aciona os eventos do ciclo em uma ordem especfica. Ele aciona a mitose, por
exemplo, apenas depois que todo o DNA foi replicado e permite que a clula se divida em duas apenas depois que a
mitose tenha terminado. Se uma das etapas atrasar, o sistema de controle atrasa a ativao das prximas etapas de
modo que a sequencia normal mantida. Essa propriedade auto-reguladora do sistema de controle assegura, por ex,
que se a sntese de DNA parar por alguma razo durante a fase S, a clula no prosseguir para a fase M com apenas
metade do seu DNA replicado. O sistema de controle executa esse feito pela ao de freios moleculares que podem
para o ciclo celular em pontos de checagem especficos, permitindo que a clula monitore o seu estado interno e o seu
meio antes de continuar pelo ciclo.
A fosforilao/defosforilao um mecanismo usado repetidamente pelo sistema de controle do ciclo celular
para ativar/desativar a atividade de uma protena. Reaes de fosforilao so realizadas pelas proteinoquinases,
enzimas que transferem um grupo fosfato da ATP para uma determinada cadeia lateral de AA na protena-alvo. J a
reao inversa (retirada do grupo fosfato) feito pelas proteinofosfatases.

A ativao das proteinoquinases de responsabilidade das ciclinas, protenas sem ao enzimtica, mas que
ligam-se s quinases do ciclo celular antes que estas (as quinases) tornem-se enzimaticamente ativas. As quinases do
ciclo celular so, por isso, chamadas de proteinoquinases dependentes de ciclina, ou Cdks. A ativao do complexo
ciclina-Cdk aciona vrios eventos do ciclo celular, como a entrada na fase S ou na fase M.
A progresso pelo ciclo celular depende de Cdks. A Cdk depende da ciclina (subunidade reguladora) para ser
enzimaticamente ativa. O complexo ativo fosforila protenas-chave na clula que so necessrias para iniciar uma
determinada etapa no ciclo celular. A ciclina tambm auxilia a direcionar a Cdk para sua protena alvo.
O complexo ciclina-Cdk pode ser desativado atravs de ligaes covalentes com molculas de protena ubiquitina.
Essa ubiquitinao marca a ciclina para ser degrada nos proteassomos. A destruio da ciclina inativa a Cdk. Outra forma
de controlar a atividade das Cdks aumentando ou diminuindo a concentrao de ciclinas. O aumento na concentrao
ajuda a ativar a Cdk, enquanto a queda rpida faz com que a Cdk retorne ao seu estado inativo.
Existem vrios tipos de ciclinas e vrios tipos de Cdks envolvidos no controle do ciclo celular. Cada uma das
diferentes Cdks deve fosforilada e desfosforilada apropriadamente para que possam agir. Portanto, existem vrios tipos
de complexos ciclina-Cdk* que atuam em diferentes grupos de protenas-alvo na clula. Como resultado, cada tipo de
complexo aciona uma etapa de transio diferente no ciclo.
As Cdks permanecem inibidas durante a maior parte de G1 por ligao entre protenas inibidoras de Cdk. Esse
mecanismo atrasa o progresso para a prxima fase S e dao clula tempo para crescer. A fuga desse estado inibidor
ocorre pelo acmulo das G1-ciclinas, que estimulado por sinais extracelulares que promovem a proliferao celular.
OBS) As concentraes de ciclinas variam de maneira cclica durante o ciclo celular. As concentraes de Cdk no
alteram durante o ciclo.
*TIPOS:
G1-Cdk (ciclina D + Cdk4, Cdk6):
G1/S-Cdk (ciclina E + Cdk2)
S-Cdk (ciclina A + Cdk2): aciona a maquinaria de replicao de DNA (entrada na fase S) e assegura que a
replicao seja apenas iniciada uma vez por ciclo, pois degrada o complexo de reconhecimento de origem
(ORC), forsforilando a Cdc6 (protena auxiliar do complexo pr-replicativo) depois que a origem foi estimulada,
assim, ela e outras protenas do complexo pr-replicativo se dissociam de ORC. S-Cdks so inativadas pela
destruio da S-ciclina no final da fase S.
M-Cdk ou M-ciclina-Cdk (ciclina B ou M + Cdk1) - direciona as clulas para a fase M: A sntese de ciclina-M inicia
imediatamente aps a diviso celular e continua de forma constante pela interfase. medida que a mitose se
aproxima do termino a ciclina-M passa a ser eliminada atravs do processo de ubiquitinao, que inativa a
atividade enzimtica da Cdk, inativando-a. O complexo M-Cdk fosforila protenas-chave que fazem com que os
cromossomos se condensem, que o envelope nuclear se quebre e que os microtbulos do citoesqueleto se
reorganizem para formar o fuso mittico eventos que anunciam a entrada na mitose.

COMO OCORRE:
1. A clula estimulada a entrar no ciclo celular
2. detectado um erro
3. P53 ativada
4. Nveis altos de P53 (supressor tumoral) ativa a protena P21 (supressor de tumor) bloqueia o complexo ciclina CDK e
encaminha para o reparo.
5. Se o reparo for bem sucedido, o ciclo da continuidade; se o reparo no for bem sucedido a clula entra em apoptose.
PROTENA P53
Uma funo do p53, que pode ser importante na carcinognese, evitar que as clulas lesadas por agentes
mutagnicos dividam-se. A parada da fase G1 permite que as clulas reparem a leso do DNA, e se este processo falhar,
as clulas sofrem apoptose. P53 mutante no provoca a parada de G1, as clulas com DNA lesado continuam a dividirse, e o acmulo de mutaes leva transformao neoplsica.
A protena p53 se liga ao DNA e exerce seu efeito, em parte, por induo da transcrio de outro gene regulador,
cujo produto, uma protena de 21 Kd liga-se ao complexo ciclina G1/cdk2 e bloqueia o ciclo.
O p53 uma protena policiador porque previne a propagao de clulas danificadas ou com o genoma
incompleto ou defeituoso. Normalmente sua meia-vida curta, da ordem de minutos, no sendo essencial para a
diviso celular normalmente. Porm quando h dano celular ela recrutada por alterao ps-traducional que estabiliza
a molcula aumentando a sua meia-vida, isso faz com que a p53 se acumule e se ligue ao DNA brecando o ciclo em G1,
no ponto de incio. A inteno do processo ou fornecer tempo para o reparo do dano ou ento levar a clula para a via

apopttica impedindo que ela propague as suas alteraes. Assim o p53 inibe as novas mutaes e a progresso e
formao de novas mutaes.
PONTOS DE CHECAGEM:
I.

G1/S: integridade do DNA; forma e tamanho;

condies ambientais favorveis.
O meio extracelular tem de estar favorvel, pois a
proliferao celular depende de nutrientes e de
molculas de sinalizao especificas.
Se as condies ambientais no forem favorveis a
clula pode entrar em estado de repouso G0.
OBS) clulas nervosas e do musculo esqueltico
permanecem em G0 pelo tempo de vida do
organismo.
OBS) A clula permanece sem atividade metablica
at ser verificada.

II.

G2/M: duplicao do DNA; forma e tamanho.

O DNA no pode estar danificado
A replicao tem que estar completa

MECANISMO:
a) O dano no DNA interrompe o ciclo em G1
Quando o DNA danificado, a protena P53, que normalmente degradada de forma rpida, estabilizada e
ativada. Isso ocorre parcialmente, pois P53 fosforilada por proteinoquinases especificas que so ativadas em
resposta ao dano no DNA. A P53 ativada se acumula e estimula a transcrio de gene que codifica A P21,
protena inibidora de Cdk. A protena P21 se liga G1/S-Cdk e S-Cdk e as inativa, de forma que o ciclo celular
interrompido em G1. Isso permite que a clula tenha tempo para reparar o DNA danificado antes de replic-lo e
garante que uma clula no replique DNA danificado.
OBS) Se p53 no existir ou estiver defeituosa (mutaes), a replicao irrefrevel do DNA danificado de
uma clula conduz a uma alta taxa de mutaes nas duas clulas-filhas quando esta se dividisse e a uma
produo de clulas que tendem a se tornarem cancerosas*.
*Essas mutaes aumentam as chances de prognie das clulas-filhas afetadas de finalmente se tornarem
clulas cancerosas.
b) Os cromossomos devem estar apropriadamente ligados ao fuso mittico
O fuso mittico puxa os cromossomos duplicados na Anfase e os segregam para as duas clulas-filha. Se a
clula comea a segregar seus cromossomos antes que todos os cromossomos estejam apropriadamente
ligados ao fuso, uma filha recebera um grupo incompleto de cromossomos, enquanto a outra filha receber um
excedente. Para monitorar a ligao do cromossomo a clula faz uso de um sinal negativo: os cromossomos no
ligados enviam um sinal de parada para o sistema de controle do ciclo celular. Esse sinal bloqueia a ativao
do complexo promotor da anfase (APC), fazendo com que os cromossomos duplicados permaneam unidos.
Assim nenhum dos cromossomos duplicados pode ser puxado aparte ate que cada cromossomo esteja
posicionado corretamente no fuso mittico.
OBS) Anfase: cromossomos homlogos se separaram e se movem para plos opostos no fuso.
c) Estado G0
As clulas desenvolveram o estado G0 ao invs de parar no ponto de checagem no estado G1. O estado G0
oferece proteo contra ativao aberrante da diviso celular, pois o sistema de controle do ciclo celular
muito desmantelado (Cdks e ciclinas desaparecem). Se, por outro lado, uma clula recm parou em G1, ela ira
conter todo o sistema de controle do ciclo celular e poderia ser induzida a se dividir. A clula tambm teria de
refazer a deciso de no se dividir quase que continuamente. Para entrar novamente no ciclo celular a partir
de G0, uma clula deve sintetizar novamente todos os componentes que desapareceram.
d) Morte celular programada (Apoptose)

A apoptose depende de uma famlia de enzimas proteolticas chamadas de caspases, que so produzidas como
precursores inativos (procaspases), os quais so ativados por clivagem proteoltica. Clulas desnecessrias
morrem por apoptose. A morte celular ajuda tambm a regular o numero de clulas.
Ex) A apoptose auxilia a eliminar a cauda durante a metamorfose de um girino em sapo.

PROTENAS SINAIS EXTRACELULARES ESTIMULADORAS:

Se ligam aos receptores da superfcie celular, ativando vias de sinalizao intracelular.
I.
Mitgenos: estimulam a diviso celular quando uma outra clula necessria
II.
Fatores de crescimento: estimulam um aumento da massa celular (promoo de sntese e inibio da
degradao de protenas e macromolculas)
III.
Fatores de sobrevivncia: supresso da apoptose
INIBIO DO CICLO:
O ciclo celular pode ser parado por no mnimo dois mecanismos:
1. Protenas inibidoras de Cdk podem bloquear a montagem ou a atividade de um ou mais complexos ciclina-Cdk
2. Componentes do sistema de controle podem parar de ser produzidos, por exemplo, quando as clulas entram
em G0.
ESTIMULADORES:
Sinais externos:
Hormnios polipeptdicos (ex: insulina)
Citocinas (ex: interleucinas)
Fatores de crescimento
o Fatores de crescimento liberados ligam-se a receptores de membrana das clulas alvo
o Complexo receptor-ligante ativa produo de sinalizadores intracelulares
o Sinalizadores ativam cascata de fosforilao intracelular, induzindo a expresso de genes
o Produto da expresso destes genes componentes essenciais do Sistema de Controle do Ciclo celular
(composto por CDKs e Ciclinas)
o Ex: PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas)
Sinais internos so protenas de 2 tipos:
Ciclinas
Quinases (CDKs)
ANOTAES
O bloqueio da apoptose pode conduzir a defeitos no desenvolvimento, j que o desenvolvimento requer a
morte seletiva de varias clulas.

O bloqueio da funo de P53 eliminaria um importante ponto de checagem do ciclo celular, que detecta danos n
DNA e para o ciclo, de modo que a clula possa reparar o dano; a remoo de P53 aumentaria as taxas de
mutao e levaria ao cncer.

A radiao ionizante leva ao dano de DNA, que ativa um mecanismo de ponto de checagem (mediado por P53 e
P21) que interrompe o ciclo celular ate que ele tenha sido reparado.

Clulas do fgado proliferam tanto em pacientes alcolatras quanto em pacientes com tumores no fgado. No
alcoolismo, as clulas do fgado (hepatcitos) proliferam, pois o rgo est muito lesionado e os danos ocorrem
devido s grandes quantidades de lcool que devem ser metabolizadas. Essa necessidade por mais clulas
hepticas ativa mecanismos de controle que normalmente regulam a proliferao celular. A no ser que esteja
muito danificado, o fgado normalmente ir encolher-se de volta ao tamanho normal depois que os pacientes
param de beber excessivamente. Ao contrario, em um tumor no fgado, as mutaes abolem o controle da
proliferao celular normal e, como resultado, as clulas se dividem e se mantem em diviso de modo
descontrolado, o que normalmente fatal.
EXAME PROGNSTICO: Quanto menor for a atividade da p53 num cncer, pior o prognstico. Se os nveis de
P53 derem negativo, ruim, pois as protenas supressoras do cncer esto inativas.

Regenerao do tecido heptico (AULA SIANE)

A capacidade de regenerao do fgado s possvel pq o hepatocito pode sair e entrar no ciclo celular.

Citocinas iniciais ps leso podem induzir fatores de crescimento q induziro a proliferao da diviso celular. O
processo processo atravs de sinalizaes, dentre eles, os processos inibitrio do fim a proliferao.

"Cell division concurs after myocardial..."

Cardiomicitos entram pouco no ciclo celular. Um corao infartado no consegue se regenerar, mas observa-se
um aumento no nmero de cardiomiocitos na TENTATIVA de regenerao ocorre, mas falha, sendo assim so
proliferados fibroblastos para cicatrizar o tecido. Por isso o paciente fica com sequelas ps infarto.
OBS) tambm h insucesso em leses do sistema nervoso, como leses na medula. Por isso pacientes ficam com
sequelas ps leso medular.

Retinoblastoma infantil (cncer na retina em crianas): est associado a mutaes/hiperfosforilao (pode ser
provocada por ex pela protena E7 ou E6 produzidas pelo vrus HPV) da fosfoprotena Rb (quando fosforilada
permite a atuao do 2 complexo ciclina CDK, evitando que as clulas entrem na fase S). Essa hiperfosforilacao
acaba liberando excessivamente 2o complexo CDK. Assim, mesmo que o DNA no esteja ok, haver
continuidade do ciclo devido a presena do 2o complexo CDK.
OBS) hiperfosforilacao= fica fosforilada por mais tempo, no hidrolisada

Explique como a fosfoprotena Rb est associada com a regulao do ciclo celular.

Os produtos do gene Rb so protenas nucleares que podem atuar como repressores da sntese de DNA. O
produto do gene Rb uma fosfoprotena nuclear que regula o ciclo celular abundante em clulas de mamferos.
Em sua forma ativa, o estado de hipofosforilado, serve para evitar que as clulas entrem na fase S, ligando-se/
sequestrando fatores de transcrio o que retarda a transcrio de genes requeridos para a proliferao como
fos e myc. Quando estimulada por fatores de crescimento, a protena Rb fosforilada (no final de G1) por
quinases dependentes de ciclinas, e a protena Rb hiperfosforilada resultante libera os fatores nucleares
essenciais para a duplicao celular. Em clulas que esto proliferando a fosforilao de pRb aumenta e diminui
em cada ciclo aumenta no final de G1 e permanece elevada em S e G2 e diminui at um estado desfosforilado
assim que a clula entra em mitose. Com as mutaes no gene Rb, esta regulao metdica do ciclo celular
rompida. Os produtos proticos de certos vrus oncognicos do DNA, por exemplo, vrus de papiloma humano,
podem ligar-se protena Rb, evitando a regulao normal da clula. O TGF-beta atua mantendo a
desfosforilao, e prevenindo a fosforilao de Rb. Mutaes ocorrem no bolso da pRb que a parte que se liga
s protenas reguladoras do ciclo. O SV40 codifica uma protena que liga pRb desfosforilada e a mantm
inativa.

MITOSE:
a diviso de clulas somticas, pela qual o corpo cresce, diferencia-se e efetua a regenerao dos tecidos. As clulasfilhas recebem conjunto de informaes genticas (idntico ao da clula parental). O nmero diploide de cromossomos
mantido nas clulas filhas.

I.

PRFASE
Cromatina condensa-se em cromossomos definidos

II.

PROMETFASE
Fragmentao do envoltrio nuclear
cromossomos, que comeam a migrar em direo ao plano equatorial da clula

III.

METFASE
compactao mxima dos cromossomos; formao do plano equatorial;
OBS) s possvel analisar um cromossomo se ele estiver em metstase. Colchicina impede o fuso mittico,
assim as clulas ficam estacionadas na metfase.

IV.

ANFASE
Inicia com a separao das cromtides irms (diviso longitudinal dos centrmeros)
Cada cromtide (cromossomo filho) lentamente movida em direo ao plo do fuso a sua frente

V.

TELFASE
Inicia-se a descompactao cromossmica, desmontagem do fuso e reorganizao dos envoltrios nucleares ao
redor dos cromossomos filhos

VI.

CITOCINESE
Clivagem do citoplasma (processo comea durante a anfase)
Sulco de clivagem no meio da clula, que vai aprofundando-se
Separao das duas clulas filhas

MEIOSE:
Clulas germinativas: inicia com uma clula diploide e termina em 4 clulas haploides geneticamente diferentes entre si.
Na meiose h a preservao do nmero cromossmico diploide nas clulas humanas (gametas formados nmero
haploide). Tem uma nica duplicao do genoma, seguida de 2 ciclos de diviso: a meiose I e a meiose II
Proporciona 3 fontes de variabilidade gentica:
1) Segregao ao acaso dos cromossomos homlogos 223 combinaes (mais de 8 milhes), pois cada gameta
recebe apenas 1 de cada par de homlogos
2) Segregao ao acaso dos cromossomos
3) Crossing-over s ocorre entre cromossomos homlogos

I.

MEIOSE I
Diviso reducional = so formadas duas clulas haplides a partir de uma diplide. Obteno do nmero de
cromossomos haplide, mas com contedo de DNA ainda duplicado.
OBS) ANFSE I: separao dos cromossomos homlogos. a etapa mais propensa a erros chamados de nodisjuno (par de homlogos vai para o mesmo plo da clula).

II.

MEIOSE II
Anfase II: separao das cromtides-irms

QUIMIOTERAPICOS:

METABOLISMO DO CIDO FLICO e o METOTREXATO

ANOTAES DE SALA:
Tetraidofolato (THF) importante para a formao de
nucleotideos purdicos (doam carbonos A e G), o cofator no
metabolismo dos aminocidos. O metotrexaco muito
similar ao substrato da enzima que degrada o folato. Ele
acaba substituindo o folato. Sendo assim, no h produo
de tetraidofolato e consequentemente de nucleotideos.
Esse frmaco atua no intervalo G1 do ciclo celular, reduzindo
a produo do tetrahidrofolato (oriundo do cido folico = B9),
consequentemente prejudicando a replicacao do DNA (fase S)
pelo baixo nmero de nucleotideos disponveis para a sntese
de molculas.
PESQUISA:
O cido flico uma vitamina do complexo B, hidrossolvel, cuja fonte exclusivamente exgena. O cido flico
funciona como mltiplas formas de co-enzimas em processos de oxireduo e transferncia de radical metila. As
reaes que requerem folato so genericamente referidas como reaes de metilao, incluindo as envolvidas nas fases
de sntese de purinas e pirimidinas, metabolismo de aminocidos e na formao do doador-chave de grupamento metil,
o S-adenosilmetionina (SAM), envolvido em mais de 100 reaes de transferncias de grupamento metil. A principal
funo das coenzimas folato receber e doar radicais metil em vias metablicas chave.
A enzima dihidrofolato redutase catalisa a reduo da dihidrofolato (DHF) para sua forma ativa tetrahidrofolato (THF) no
fgado e em outros tecidos. Os tecidos-alvo dessa vitamina so principalmente os de rpida diviso celular, como
medula ssea e mucosa gastrointestinal.
O folato funciona como coenzima em diversas reaes envolvendo transferncia de carbonos (radicais metlicos),
incluindo sntese de purina e timidilato, metabolismo de diversos aminocidos (especialmente serina e homocistena,
em ao conjunta com a cobalamina e o cido ascrbico), metilao de aminas biognicas e sntese proteica da
metionina.
Por ser necessrio para a sntese de purinas e timidilato, o folato constitui-se em elemento essencial para a sntese de
DNA e RNA, sendo elemento fundamental na eritropoiese. Dessa forma, indispensvel na regulao do
desenvolvimento normal de clulas nervosas, na preveno de defeitos congnitos no tubo neural e na promoo do

crescimento e desenvolvimento normais do ser humano. -> Uma vez que o folato est associado metilao do DNA,
constitui importante papel nos processos de desenvolvimento celular, regulando a expresso gnica.
Os frmacos podem interferir de diversas formas na absoro, metabolizao e utilizao do folato no organismo. A
principal droga antagonista do folato o metotrexato, uma droga com propriedades antineoplsicas e
imunossupressoras, desempenhando a funo de potente inibidor da dihidrofolato redutase. A inibio dessa enzima
leva a defeitos de metilao que comprometem a sntese de DNA, acarretando eritropoiese ineficaz.
Introduzido h 50 anos, possui uma estrutura que difere do cido flico apenas sutilmente. Esta alterao, porm,
proporciona maior afinidade da droga di-hidrofolato redutase, o seu alvo, do que o folato natural. O resultado da
inibio da di-hidrofolato redutase o acmulo do folato na sua forma de di-hidrofolato, provocando uma conseqente
inibio da sintese "de novo", de purinas e timidinas.