Uso racional

de medicamentos:
temas selecionados

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Evidncias sobre influenza aviria e o uso

de antivirais no acometimento humano*
Lenita Wannmacher**
Cristiana M. Toscano***

ISSN 1810-0791 Vol. 2, N 12

Braslia, novembro de 2005

Resumo
Aves infectadas com alguns dos subtipos do vrus da influenza A podem contaminar pessoas, causando doena com alta taxa de letalidade. Mundialmente
houve um alerta para a eventualidade de uma pandemia de influenza, o que, at
agora, apenas uma possibilidade, uma vez que a transmisso do vrus entre
humanos muito limitada. Desde seu isolamento causando epizootias em aves
no Sudeste Asitico em 2003, o vrus influenza avirio A/H5N1 no apresentou
a capacidade de se transmitir de maneira sustentada entre humanos. Mesmo
assim, preconizam-se medidas de preveno e controle da doena, bem como
a formulao de polticas nacionais e internacionais, com mtua cooperao,
para fazer frente a uma possvel pandemia de influenza. Dentre os antivirais
que em influenza determinada por vrus humanos mostraram eficcia marginal,
o oseltamivir, inibidor da neuraminidase, tem sido usado para profilaxia psexposio e tratamento de infeces humanas pelo vrus avirio A/H5N1, com
resultados relatados em sries de casos. Portanto, o conhecimento sobre todos
os aspectos da infeco por vrus avirio influenza H5N1 em humanos incompleto. H necessidade de manter
as atividades de coordenao internacional e de realizar pesquisas clnicas e epidemiolgicas para identificar os
melhores mtodos de preveno e controle da possvel ameaa de pandemia de influenza em humanos.

Introduo

influenza aviria doena infecciosa de aves, de

ocorrncia mundial, causada por vrus influenza
do tipo A. Embora todas as aves sejam suscetveis a essa
infeco, muitas espcies selvagens carregam os vrus e
no apresentam sintomas da doena. Subtipos do vrus
influenza tipo A com grande patogenicidade, como H5
e H7, podem causar surtos em aves de criatrios, com
alta mortalidade1. Em 2003 surgiram surtos de infeco

por vrus A/H5N1 no sudeste da sia, disseminando-se

a algumas reas da Europa e frica. Verificaram-se surtos
em aves de criao e isolamento viral em aves aquticas.
Infeces por vrus influenza avirio so popularmente
conhecidas como gripe aviria.
Apesar de o vrus avirio habitualmente no circular entre
humanos, pode eventualmente infect-los por meio de seu
contato direto com aves infectadas, ocasionando quadros
que variam de leves, como conjuntivite, a infeces respiratrias graves. Clinicamente, febre, tosse, rinorria, dor

* Texto atualizado com dados de fevereiro de 2007

**Lenita Wannmacher mdica nefrologista, mestra em Medicina. professora de Farmacologia Clnica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e
atualmente da Universidade de Passo Fundo, RS. membro do Comit de Especialistas em Seleo e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, para o perodo
2005-2009. autora de quatro livros de Farmacologia Clnica.
**Cristiana M. Toscano mdica infectologista, doutora em Medicina. Atua como consultora internacional da Organizao Pan-Americana da Sade no Brasil para a rea de
Preveno e Controle de Doenas Imunoprevenveis.

Pgina 1: Evidncias sobre influenza aviria e o uso de antivirais no acometimento humano

de garganta, cefalia e mialgias podem ocorrer. Os sintomas

oculares incluem hiperemia, ardncia, lacrimejamento,
fotofobia, prurido e secreo purulenta2.
Os casos de infeco por influenza aviria H5N1 em humanos ocorridos em vrios pases do mundo desde 2003
apresentaram em sua maioria sintomas respiratrios, que
progridem rapidamente (em mdia 5 dias), com dispnia,
taquipnia e manifestaes de sndrome da angstia respiratria do adulto. Radiologicamente o quadro de pneumonia.
Falncia de mltiplos rgos, disfuno renal, comprometimento cardaco, hemorragia pulmonar, pneumotrax,
pancitopenia, sndrome de Reye e sepse foram descritos.
Encefalopatia e diarria tambm podem ser manifestaes
da doena3. Para evitar tal comprometimento em pessoas
com alto risco de exposio, a Organizao Mundial da Sade
(OMS) recomenda uma srie de medidas de proteo1.
O tipo de vrus que acomete as aves no o mesmo que
atinge os seres humanos. Para tornar-se infeccioso em
pessoas, causando doena grave e possibilidade fcil de
contgio de uma para outra, esse vrus deve sofrer uma
espcie de adaptao. Por ser um subtipo que no circulou anteriormente na espcie humana, o vrus influenza
A/H5N1 avirio atualmente uma cepa com potencial
pandmico, mas tal ainda no ocorreu4. Os mais cticos
em relao pandemia de influenza dizem que pouco
provvel que ocorram modificaes genticas que permitam a transmisso de pessoa a pessoa, j que o vrus no
adquiriu essa propriedade aps anos de circulao. Se
estiverem certos, o vrus influenza A/H5N1 permanecer
primariamente um patgeno para aves, esporadicamente
infectando e causando doena em pessoas que tenham
contato com aves afetadas5. Mas se a adaptao ocorrer,
ele no ser mais um vrus de pssaros, e sim de influenza
humana, podendo ocasionar pandemia de influenza.
Dados da OMS de 03 de fevereiro de 2007 confirmam a
ocorrncia de 271 casos de humanos infectados por A/H5N1
em 10 pases (Azerbaijo, Camboja, China, Djibouti, Egito,
Indonsia, Iraque, Nigria, Tailndia, Turquia e Vietn), entre
2003 e 2006, com 165 mortes6. O Vietn o pas onde se
identificou o maior nmero de casos humanos, com confirmao de 93 casos de infeco, 42 dos quais morreram7. O
vrus A/H5N1 foi isolado em aves migratrias de Camboja,
China, Indonsia, Cazaquisto, Monglia e Rssia, indicando
que esses animais podem ter papel importante na disseminao do vrus a outras regies8,9.
Segundo a OMS10, a expanso geogrfica de casos de infeco em humanos seguiu os surtos em populaes de aves.
Aqueles casos predominaram em indivduos at 20 anos,
e 90% deles tm ocorrido em pessoas com menos de 40
anos. A mortalidade maior em pessoas entre 10 e 39 anos.
H evidncia consistente de que a transmisso viral ocorreu
de aves para o homem, possivelmente do ambiente para o

homem (ingesto de gua contaminada, auto-inoculao

por mos contaminadas, largo emprego de fezes como
fertilizantes) e, limitadamente, entre humanos3. No Vietn,
detectaram-se casos leves de infeco em indivduos em
contato com pessoas infectadas3. Tais achados sugerem que
o vrus se esteja adaptando aos humanos. At agora, o risco
de infeco nosocomial em profissionais da sade tem sido
baixo11,12. Tambm no se tem notcia de ocorrncia casos de
influenza aviria H5N1 em humanos pelo consumo de aves
ou de produtos de aves submetidos a cozimento, mesmo
quando as aves estavam contaminadas com vrus H5N113.
Na Tailndia, 89% das mortes causadas por vrus avirio
influenza H5N1 ocorreram em indivduos com menos de
15 anos14. Em pacientes vietnamitas, a morte decorrente de
insuficincia respiratria progressiva sobreveio em mdia de
9 a 10 dias aps o incio da doena7. O padro da doena
no se modificou nos ltimos 3 anos13.
A gravidade dessa infeco diferente da doena respiratria causada pelos vrus influenza A e B em humanos,
a qual geralmente resulta em sintomas mais leves, caracterizando a influenza sazonal ou anual1. As complicaes
relacionadas influenza sazonal ocorrem principalmente
em indivduos com idade acima de 50 anos e indivduos
com doenas crnicas.
Uma pandemia de influenza pode ocorrer mediante trs
condies: emergncia de novo subtipo viral; capacidade
de este novo subtipo infectar humanos, causando doena
grave; transmisso sustentada e eficiente entre humanos.
O vrus A/H5N1 atualmente circulando na sia e em outros
pases atende s duas primeiras condies. A terceira
uma possibilidade enquanto o vrus continuar circulando
entre aves, mas pode levar alguns anos para sobrevir. O
vrus pode melhorar sua transmissibilidade entre humanos
por dois mecanismos: 1) troca de material gentico entre
vrus humanos e avirios durante co-infeco de homens
ou porcos; 2) processo de mutao adaptativa, aumentando
a capacidade de ligar-se a clulas humanas e permitindo a
adaptao direta do vrus avirio aos humanos. At agora
tem sido rara a transmisso do vrus H5N1 de pessoa a
pessoa, s ocorrendo mediante estreito contato de um
indivduo com outro doente13.
No possvel prever exatamente se e quando acontecer
uma pandemia de influenza, nem se a prxima pandemia
caso ocorra - ser causada pelo vrus influenza H5N1.
Tambm no se pode prever a extenso de danos e
conseqncias de uma possvel pandemia sade pblica
mundial. Alguns especialistas acreditam que esse evento
seja praticamente inevitvel, podendo provocar srias repercusses sociais e econmicas. Por se tratar de evento
recorrente, a OMS preconiza fases de pandemia de influenza que so determinadas mundialmente. Estas fases vo de
1 a 6, conforme o perodo de risco de desenvolvimento
de uma pandemia (Quadro 1).

Pgina 2: Evidncias sobre influenza aviria e o uso de antivirais no acometimento humano

Quadro 1. Fases de pandemia de influenza

Perodo interpandmico
Fase 1: Nenhum novo subtipo do vrus influenza foi detectado em seres humanos. Um subtipo do vrus influenza
que causou infeco humana pode estar presente em animais. Considera-se baixo o risco de infeco humana.
Fase 2: Nenhum novo subtipo do vrus da influenza foi detectado em seres humanos. Contudo, um subtipo circulante do vrus influenza animal apresenta considervel risco considervel de causar infeco humana.

Perodo de alerta pandmico

Fase 3: Casos de infeco humana por um novo subtipo so notificados. No h casos de transmisso entre humanos ou, no mximo, h casos raros de transmisso a indivduo que teve contato prximo com um caso humano.
Fase 4: Transmisso entre seres humanos existe de forma limitada, com a ocorrncia de pequenos grupos de
casos humanos (menos de 25 pessoas atingidas), com durao menor de duas semanas. A propagao do vrus
entre humanos ainda bem localizada, sugerindo que o vrus no est bem adaptado aos seres humanos.
Fase 5: Maior transmisso entre seres humanos, com o surgimento de grandes grupos de casos humanos (25 a
50 pessoas atingidas), com durao de duas a quatro semanas. Embora a transmisso entre seres humanos permanea ainda localizada, o vrus parece estar cada vez mais bem adaptado aos seres humanos. Embora ainda no
completamente transmissvel entre humanos, h um risco considervel de pandemia.

Perodo pandmico
Fase 6: A transmisso viral entre humanos aumenta significativamente e h transmissibilidade sustentada
na populao geral.

A fase atual considerada como trs.

O risco de pandemia cresceu com a difuso do vrus em
aves domsticas e selvagens em novas reas. No se sabe se
a pandemia pode ser evitada. A OMS constituiu um estoque
estratgico de medicamentos antivirais com quantidade
suficiente para 3 milhes de cursos de tratamento, a serem
utilizados para rpida conteno em local de surgimento
da cepa pandmica, retardando sua difuso internacional
e ganhando tempo para que haja a disponibilidade de
vacinao. O monitoramento de casos nos pases vital
para a conteno da infeco. O conjunto dessas aes
est entre as vrias estratgias recomendadas pela OMS
em 200515. Cerca de 40 pases j se organizaram para o
enfrentamento da pandemia, e quase todos os restantes
j iniciaram o desenvolvimento de um plano. Aproximadamente 30 pases compraram o antiviral para compor um
estoque estratgico nacional. Uma dificuldade operativa
real a limitada capacidade do produtor de fornecer
suprimento imediato.

Instigante publicao, denominada Pandemia iatrognica

do pnico16, enfatiza o efeito histrico da pandemia de
gripe espanhola sobre o imaginrio das pessoas que se
apressam a comprar medicamentos para uma doena que
ainda no existe. A mdia global pode distorcer a percepo
de risco, superestimando o risco real. A necessidade de
controle pode ser estimulada pelo marketing que perpassa
toda a questo de medicamentos, ainda mais que h monoplio de produo, e o preo do antiviral alto.
Mesmo havendo incerteza sobre o real risco de pandemia,
interessante reconhecer as medidas que efetivamente
possam prevenir e minimizar os efeitos que a doena cause
em termos de morbidade e mortalidade das populaes.
Alm de intervenes para reduzir o nmero de aves
infectadas, as trs maiores ferramentas para controlar a
transmisso de pessoa a pessoa incluem vacinas, agentes
antivirais e medidas de proteo individual, distanciamento
social e outras2.

Pgina 3: Evidncias sobre influenza aviria e o uso de antivirais no acometimento humano

Medidas
de preveno

a oseltamivir pode superar aquela relativa a medidas de

proteo pessoal.

Todas as recomendaes relativas quimioprofilaxia de infeco espordica por vrus H5N1 em humanos baseiam-se
em evidncia de baixa qualidade, construda com base em
pequenas sries de casos de pacientes com essa infeco,
extrapolao de estudos pr-clnicos e estudos de alta
qualidade sobre influenza sasonal17.
A principal estratgia de preveno de influenza humana
sazonal a vacinao. Antivirais tambm so eficazes
neste contexto, assim como em tratamento. As vacinas
so administradas anualmente para incluir as cepas virais
que a cada ano circulam entre humanos, uma vez que
h mudanas peridicas nas caractersticas antignicas
das glicoprotenas que compem o envelope dos vrus
humanos, as hemaglutininas (H1, H2 e H3) e as neuraminidases (N1 e N2).
Vacina composta por vrus inativados e fracionados da influenza recomendada em todo o mundo para populaes
com maior risco para desenvolvimento de complicaes
respiratrias aps infeco por influenza, tais como idosos, pneumopatas, cardiopatas, entre outros. Tambm,
recomendada a vacinao contra influenza humana em
profissionais de sade e naqueles que manuseiam aves
potencialmente infectadas em regies onde h circulao
atual do vrus avirio. A idia de evitar confuso entre
quadros de infeco pelo vrus humanos com infeco
pelo vrus avirio. Outra razo seria a de se evitar a coinfeco no hospedeiro humano que poderia favorecer
a recombinao entre vrus humanos e animais e desenvolvimento de um novo vrus recombinado. Ainda no h
ainda vacina especfica contra o vrus H5N1 disponvel
comercialmente para uso em humanos, mas muitas esto
em desenvolvimento.
No h informao sobre o uso profiltico de antivirais
em situao de pandemia, e poucos so os estudos em
pessoas expostas aos vrus avirios. As recomendaes
de usar profilaticamente inibidores da neuraminidase em
populaes de alto risco de exposio foram feitas em
parte devido severidade da doena17.
Para profilaxia, doses de oseltamivir (75 mg, duas vezes ao
dia, em cursos de at 6 semanas) foram bem toleradas18.
Apesar desse resultado, h argumentos contrrios ao uso
disseminado de oseltamivir, tais como: 1) dilema tico de
prescrever medicamento com possveis efeitos adversos
a pessoas sadias para proteger outras; 2) prescrio em
massa sem superviso mdica, afetando a poltica de
restrio de uso de medicamentos; 3) potencial desenvolvimento de resistncia; 4) implementao de medidas
gerais de proteo pessoal que podem ser to ou mais
eficazes que a profilaxia medicamentosa; 5) a no-adeso

Os trabalhadores em criatrios de aves foram estimulados

a usar culos protetores, luvas e mscaras sobre a boca e
nariz para reduzir o contato com o vrus. Tambm foram
estressadas a lavagem de mos e a higiene pessoal ao deixar
o local de trabalho2.

Tratamento de
casos humanos
Os pacientes com suspeita ou comprovao de infeco
por vrus avirio influenza H5N1 devem ser hospitalizados e colocados em isolamento. A maioria deles requer
suporte ventilatrio dentro das 48 horas aps a admisso,
bem como cuidados intensivos para falncia de mltiplos
rgos e hipotenso. Tem-se feito terapia emprica com
antibiticos de amplo espectro, antivirais e corticosterides, sem que haja evidncia rigorosa de eficcia. Incio
precoce (dentro das 48 horas iniciais) de antivirais parece
ser benfico, fazendo desaparecer a carga viral em 2 a 3
dias nos que sobrevivem. No entanto, a despeito da terapia
com oseltamivir, pacientes tm morrido, e no se observa
reduo na carga viral da faringe19.

Antivirais
Existem duas classes de antivirais para tratamento e preveno da influenza humana. A primeira, representada
por rimantadina e amantadina que interferem sobre o
mecanismo de entrada viral na clula, efetiva somente
contra o vrus influenza A, reduzindo durao e intensidade
de sintomas. O uso clnico da amantadina e rimantadina
permanece restrito, dada a pequena resposta clnica e a
necessidade de incio precoce. Tambm a rpida emergncia de resistncia durante a terapia fator limitante a
seu emprego20.
Oseltamivir e zanamivir, inibidores da neuraminidase, correspondem segunda classe e so modestamente eficazes
contra influenza humana por vrus A e B. Tambm devem
ser utilizados no perodo de at 48 horas do incio dos
sintomas. Nestas condies, esses agentes encurtaram em
1 a 1,5 dia a durao dos sintomas nos pacientes tratados
comparativamente aos que receberam placebo, benefcio
que se acompanhou de reduo na quantidade de vrus
presente em secrees21-23.
A forte recomendao de tratar pacientes infectados
por H5N1 com oseltamivir foi feita em parte devido
severidade da doena17. Oseltamivir mostrou-se ativo in
vitro contra o vrus avirio influenza A/H5N1, sendo que
as cepas isoladas em 2004 exigiram doses mais altas e

Pgina 4: Evidncias sobre influenza aviria e o uso de antivirais no acometimento humano

durao de tratamento de 8 dias para induzir efeitos antivirais e taxas de sobrevida aceitveis. No entanto, no h
estudos clnicos comparativos, inexistindo evidncia sobre
sua eficcia em comprometimento humano por influenza
aviria16. A mortalidade entre pacientes infectados com
A/H5N1 permanece alta, apesar do uso de inibidores da
neuraminidase24. Cinco de 10 indivduos infectados por
vrus influenza avirio H5N1 foram tratados com oseltamivir, dos quais 4 morreram, provavelmente por ter
sido o tratamento institudo tardiamente7. A definio de
esquemas de tratamento provm de sries de casos. As

doses de oseltamivir so de 75 mg, duas vezes ao dia, por

5-7 dias em adultos. Crianas acima de um ano de idade,
recebem o mesmo esquema, porm com doses ajustadas
ao peso corporal. Doses de 150 mg, duas vezes ao dia,
durante 5 dias foram bem toleradas18. Segundo a OMS,
at agora no h evidncia de que doses superiores s
aprovadas ou tratamento mais prolongado sejam mais teis
no tratamento de influenza aviria. No h dados sobre o
uso do frmaco em gestantes25.
Zanamivir por inalao no foi estudado em casos de
influenza aviria em humanos.

Concluso
No h evidncias que definam a eficcia e a segurana do uso de antivirais em caso de pandemia de influenza em humanos. fundamental o estabelecimento de polticas nacionais e internacionais de conteno de
potencial pandemia, tais como planos internacional e nacionais para conteno de pandemias, j desenvolvidos pela maioria dos pases da regio das Amricas. importante que a OMS continue a apoiar os pases
a reforar seus sistemas de sade e melhorar sua capacidade para lidar com todo o tipo de emergncia, o
que seguramente ajudaria na eventualidade de uma pandemia de influenza. de fundamental importncia
o desenvolvimento de vacinas efetivas contra a influenza aviria H5N1, sendo vital expandir a capacidade
de produzir tais vacinas. Tambm importante a implementao oportuna de medidas no-farmacolgicas
para minimizar a transmisso de um vrus pandmico, caso ocorra uma pandemia.

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Tcnica de Medicamentos e Tecnologias da Organizao Pan-Americana da Sade/Organizao Mundial da Sade Representao do Brasil e do Departamento
de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos da Secretaria de Cincia,
Tecnologia e Insumos Estratgicos do Ministrio da Sade.

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Vol. 3, N 1 - Constipao intestinal no adulto e na

criana: quando no se precisa de medicamentos

Coordenadora da Unidade Tcnica de Medicamentos e Tecnologias:

James Fitzgerald OPAS/OMS
Diretor do Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos:
Dirceu Brs Aparecido Barbano Ministrio da Sade
Coordenao da publicao: Adriana Mitsue Ivama. Texto e pesquisa: Lenita
Wannmacher. Reviso de Texto: Ana Beatriz Marinho de Noronha. Consultor de
Comunicao: Carlos Wilson de Andrade Filho OPAS/OMS. Normalizao: Centro
de Documentao (CEDOC) OPAS/OMS. Layout e Diagramao: Grifo Design
Ltda. Conselho Editorial: Cludia Osrio de Castro (NAF/ENSP/FIOCRUZ), Paulo
Picon (UFRGS), Paulo Srgio Dourado Arrais (UFC), Rogrio Hoefler (CEBRIM).

Ministrio
da Sade
ISSN 1810-0791

Este Boletim direcionado aos profissionais de sade, com linguagem simplificada, de fcil compreenso. Representa a opinio de quem capta a informao em slidas e ticas
pesquisas disponveis, analisa e interpreta criticamente seus resultados e determina sua aplicabilidade e relevncia clnica no contexto nacional. Tal opinio se guia pela hierarquia
da evidncia, internacionalmente estabelecida e aceita. Assim, revises sistemticas, metanlises e ensaios clnicos de muito bom padro metodolgico so mais considerados
que estudos quase-experimentais, estes, mais do que estudos observacionais (coortes, estudos de casos e controles, estudos transversais), e ainda estes, mais do que a opinio
de especialistas (consensos, diretrizes, sries e relatos de casos). pela validade metodolgica das publicaes que se fazem diferentes graus de recomendao de condutas.

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