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DEL
D
RESIDENTE
RESID
C
R
ESID
Fc
receptors
polymorphisms
and
systemic
lupus
erythematosus
RESUMEN
Los receptores de la Fraccin cristalizable de la inmunoglobulina G (FcR) pertenecen a la familia de receptores TNFR5, de
la superfamilia de inmunoglobulinas; estos receptores estn
ampliamente expresados en las clulas del sistema inmunolgico y su funcin sigue en importancia a la del complemento
en la depuracin de inmunocomplejos. Por otro lado, el lupus
eritematoso sistmico (LES) es el prototipo de enfermedades
autoinmunes mediadas por inmunocomplejos en donde varios
estudios han demostrado un manejo alterado de los mismos, el
cual es en parte debido a la disfuncin de los receptores Fc. De
todos los tipos de receptores Fc, el FcRIIA, FcRIIB,
FcRIIIA y FcRIIIB presentan polimorfismos genticos bien
caracterizados que producen una alteracin en la funcin del
receptor. Numerosos estudios se han realizado en el mundo
para probar si existe una asociacin entre estos alelos polimrficos y LES o con alguna de sus caractersticas clnicas y
los ms importantes son dos meta-anlisis en los que se demuestra que el alelo FcRIIA-R131 se asocia con la presencia
de LES (OR: 1.3, IC95%: 1.10-1.52), mientras que el alelo con
el polimorfismo FcRIIIA F176 se asocia con la presencia de
nefritis lpica (OR: 1.47, IC95%: 1.11-1.93); sin embargo, en
este ltimo no se encontr asociacin con LES, del resto de los
polimorfismos estudiados los resultados continan siendo
contradictorios.
ABSTRACT
Immunoglo-
INTRODUCCIN
El lupus eritematoso sistmico (LES) representa
el prototipo de enfermedades autoinmunes mediadas
por inmuno-complejos y se cree que un manejo alterado con el subsecuente depsito tisular de estos
ev
In v
n C
ni
Revista
de Investigacin
Clnica
/ Vol. 61, Nm. 1 / Enero-Febrero, 2009 / pp 66-72
Familia de
genes de
receptores Fc
gamma
1q21-1q24
Figuraa 1. Localizacin de
los genes FcR en el cromosoma 1.
Brambila-Tapia AJL, et al. Polimorfismos de los receptores Fc y lupus eritematoso sistmico. Rev Invest Clin
i 2009; 61 (1): 66-72
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FFigura
r 2.
2 Unin del los receptores FcgRI a la Fc de la IG monomrica.
68
IgG o a las clulas que muestren agregados de regiones Fc.5 13 En esta familia de receptores, hay
receptores activadores (FcRIIA) e inhibidores
(FcRIIB), los cuales difieren principalmente en
el motivo de sealizacin del dominio intracitoplasmtico.5 13
Genes FcRII. En los seres humanos existen
tres genes diferentes que codifican las molculas
del FcRII (llamados A, B y C) y el empalme alternativo resulta en la expresin de seis diferentes
isoformas.5 13 El FcRIIA y FcRIIC que contienen ITAMS son preferentemente expresados en
clulas de linaje mieloide, monocitos, neutrfilos,
plaquetas y clulas dendrticas. El FcRIIC tambin se ha identificado en clulas Natural Killer
(NK). El FcRIIB codifica para un receptor inhibidor con dominios extracelulares altamente homlogos al FcRIIA y FcRIIC, pero con dominios
citoplasmticos que contienen un dominio ITIM,
cuya fosforilacin atena la activacin y seales
de supervivencia en clulas B.13 15
FcRIII (CD16). Es un receptor de baja afinidad,
de 50-70 kDa que interacta principalmente con
IgG multivalente, contiene dos miembros cada uno
de los cuales es codificado por genes diferentes pero
altamente homlogos (FcRIIIA y FcRIIIB). Estos
receptores son expresados en tipos celulares especficos, el FcRIIIA es ms abundante en macrfagos, en las clulas de Kupffer en el hgado y en los
macrfagos esplnicos, tambin se ha descrito en
una subpoblacin de monocitos y en clulas mesangiales; su ocupacin por molculas de IgG promueve la activacin de las clulas NK y la sntesis y
secrecin de citocinas.5 12 13 El FcRIIIB es el receptor Fc ms ampliamente expresado en neutrfilos
y por lo tanto en todo el sistema inmunolgico; este
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Brambila-Tapia AJL, et al. Polimorfismos de los receptores Fc y lupus eritematoso sistmico. Revv Invest Clin 2009; 61 (1): 66-72
C
d o 11. Principales estudios de asociacin con LES y los alelos polimrficos de los receptores Fc.
Cuadro
Autor, ao, pas,
gen estudiado
Diseo
No. de
pacientes
No. de
controles
Resultados principales
Comentarios
Casos y
controles
81
217 sanos,
115 con artritis
reumatoide
No asociacin
para los alelos
FcRIIIA-F176 y
FcRIIA-H131
Metaanlisis
3,114
2,508
Pacientes
descendientes de
europeos, asiticos
y africanos
Casos y
controles
140
187
Casos y
controles
93
303
Metaanlisis
1,154 pacientes
con nefritis
1,261 pacientes
sin nefritis
1,455
En poblacin
asitica, africana
y europea, no
asociacin con LES
Siriboonrit U, et al.
2003, Tailandia,30
FcRIIB y FcRIIIB
Casos y
controles
87
187
No asociacin para
los alelos FcRIIIA
F176 y FcRIIA- H13
Casos y
controles
302
311
Casos y
controles
87 familias de
227
mltiples casos de
varias poblaciones
86 familias de un
solo caso de origen
mexicano, 56 familias
de un solo caso de
origen sueco; 226
casos espordicos
suecos
600
120
receptor en lugar de tener una protena transmembrana como el FcRIIIA se encuentra anclado a la
membrana por un grupo de fosfatidilinositol y participa en la fagocitosis y en la activacin de los
neutrfilos.5 13
No encontraron
asociacin entre
las familias de mltiples
casos y cualquiera
de los alelos polimrficos
FcR EN LES
En LES se han descrito diferencias en la afinidad
del FcR para unirse a la fraccin cristalizable de
lgG en fagocitos mononucleares; esta diferencia en
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FcRIIA
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Fc RIIB
El gen FcRIIB es el nico de la familia FcR que
es inhibidor y se ha sugerido que el polimorfismo
FcRIIB-232I<T, en el cual se cambia el aminocido
Isolucina por Treonina en la posicin 232 de la protena, altera su funcin inhibitoria.9
Isoformas del FcRIIB. El empalme alternativo genera dos isoformas, FcRIIB1 y FcRIIB2,
las cuales difieren en sus regiones intracitoplasmticas. El FcRIIB1 contiene una insercin de
19 aminocidos que altera significativamente su
funcin y se expresa preferentemente en linfocitos B, mientras que el FcRIIB2 se expresa principalmente en clulas mieloides; ambas isoformas
al congregarse con receptores con dominios ITAM
funcionan como reguladores negativos de la activacin. Adicionalmente el FcRIIB2 participa en la
endocitosis de ligandos multivalentes y en las clulas presentadoras de antgeno, mientras que la
regin intracitoplasmtica del FcRIIB1 inhibe
la internalizacin.13 19
Brambila-Tapia AJL, et al. Polimorfismos de los receptores Fc y lupus eritematoso sistmico. Revv Invest Clin 2009; 61 (1): 66-72
cia del alelo NA2 es de aproximadamente 65% en sujetos de Europa y descendientes de africanos.12
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2.
3.
4.
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12.
13.
14.
15.
16.
17.
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18.
19.
20.
21.
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