05/03/2015

SNTESIS DE FRMACOS
Farmacia qumica I

SINTESIS DE FRMACOS

SINTESIS TOTAL

SEMISNTESIS

RETROSNTESIS

ESTRATEGIAS

Sustancia A

Sustancia B

Sntesis
Frmaco

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SINTESIS DE FRMACOS

SNTESIS LINEAL
A

ESTRATEGIAS

AB
AB

ABC

CD

ABC

SNTESIS CONVERGENTE
A

AB
AB

CD

MAYOR RENDIMIENTO

SNTESIS DE FRMACOS

ESTRATEGIAS

Sntesis combinatoria

Sntesis a partir de sustancias naturales con

quiralidad definida- reserva quiral

Mtodos catalticos
ENZIMAS
MICROORGANISMOS
EMPLEO DE METALES DE TRANSCICIN

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SNTESIS DE FRMACOS
Sntesis combinatoria

Sorafenib

SNTESIS DE FRMACOS
ESTEREOQUMICA
CONFORMACIN
CONFIGURACIN
GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RIGIDOS

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SNTESIS DE FRMACOS
ESTEREOQUMICA
Bajo condiciones fisiologcas

S-talidomida (sedante)

R-talidomida (teratognico)

SNTESIS DE FRMACOS
CONFORMACIN

Schueler y Archer: flexibilidad de las estructuras

de los ligantes

Archer:un ligante puede asumir conformaciones

diferentes

Thomas, G.,Qumica Medicinal, uma introduo, 2003

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SNTESIS DE FRMACOS
CONFORMACIN

Introduccin de sustituyentes voluminosos,

estructuras insaturadas, o sistemas de pequeos
anillos
GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RGIDOS

Grupos insaturados, incluyendo steres y

amidas, sistemas de anillos saturados, sistemas
aromticos

SNTESIS DE FRMACOS
GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RGIDOS

Selegilina (inhibidor de MAO)

1- etoxicarbonil-2Trimetilaminociclopropano
(mimtico de acetilcolina)

Acetilcolina
Procana (anestsico local)
Thomas, G.,Qumica Medicinal, uma introduo, 2003

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SNTESIS DE FRMACOS

CONFIGURACIN
Isomera geomtrica:
cis-trans alquenos y cicloalcanos.
Ismero cis: los sustituyentes estn en el mismo
lado del doble enlace o en la misma cara del
cicloalcano
Ismero trans: al lado opuesto del doble enlace
o en caras opuestas del cicloalcano.

Thomas, G.,Qumica Medicinal, uma introduo, 2003

SNTESIS DE FRMACOS

CONFIGURACIN
Sistema de nomenclatura Z/E, adoptado por
la IUPAC, que sirve para todos los alquenos.
Z proviene del vocablo alemn zusammen que
significa juntos y E del vocablo
alemn entgegen que significa opuesto.
Equivaldran a trminos cis y trans

Thomas, G.,Qumica Medicinal, uma introduo, 2003

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SNTESIS DE FRMACOS
CONFIGURACIN

Isomera ptica

Carbono quiral
Direccin de desviacin del plano de la luz
polarizada, formas dextro (+) y levo (-)
Configuracin absoluta R-S, ms adecuada
para molculas con varios centros
asimtricos.

SNTESIS DE FRMACOS
CONFIGURACIN

Ambos tienen igual actividad y potencia

Tienen la misma actividad pero diferentes
potencias
tienen diferentes actividades (uno puede ser
inactivo)
el comportamiento de cada uno de los
enetiomeros puede ser diferente al racemato.

Thomas, G.,Qumica Medicinal, uma introduo, 2003

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SNTESIS DE FRMACOS
CONFIGURACIN
Influenciar propiedades farmacocinticas y
farmacodinmicas

Ambos tienen igual actividad y potencia

Tienen la misma actividad pero diferentes
potencias
Tienen diferentes actividades (uno puede ser
inactivo)
El comportamiento de cada uno de los
enetiomeros puede ser diferente al racemato.
Thomas, G.,Qumica Medicinal, uma introduo, 2003

SNTESIS DE FRMACOS
CONFIGURACIN

(-)norgestrel es
absorbido dos veces
ms rpido que
(+)norgestrel a travs de
membranas bucales y
vaginales

L-dopa se absorbe ms
rpido que D- dopa

Thomas, G.,Qumica Medicinal, uma introduo, 2003

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SNTESIS DE FRMACOS
CONFIGURACIN

Cloroquina
R y S tienen la misma potencia

Dietilestilbestrol
Isomero E-actividad
estrogenica 7% del isomero Z

S- Cetamina es un anestsico,
R- es psicotrpico

S- metildopa, antihipertensivo
R-metildopa, inactivo
Thomas, G.,Qumica Medicinal, uma introduo, 2003

SNTESIS DE FRMACOS

ALCANOS
Poco reactivos
ALQUENOS
ALQUINOS

GRUPOS
CARBONILO

AMINAS

Oxidacin
Adicin

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ALQUENOS
HIDROGENACIN

HIDROHALOGENACIN
HALOGENACIN
HALOHIDRINAS

ALQUENOS
EPOXIDACIN

OZONLISIS

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ALQUENOS
DIHIDROXILACIN

GRUPOS CARBONILO
Adicin
nucleoflica

Adicin
electroflica

Acido

Base

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GRUPOS CARBONILO
Adicin
nucleoflica

GRUPOS CARBONILO
Base de Shiff

Hidrazona

Oxima

Enamina

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GRUPOS CARBONILO
Oxidacin de aldehdos y cetonas
Oxido de Ag

Reaccin de Baeyer-Villiger

Estereoespecificidad y regioqumica

GRUPOS CARBONILO
Reduccin a alcanos
Reduccin de Clemmensen

Reduccin de Wolff-Kishner

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GRUPOS CARBONILO
Adicin- Eliminacin

Catlisis cida

GRUPOS CARBONILO
Halogenuros de cido

Esteres

Anhdridos

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GRUPOS CARBONILO
Amidas

GRUPOS CARBONILO
Reacciones con compuestos organometlicos

Reactivo de Grignard

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ALCOHOLES
teres

Sulfonatos y esteres

Alquenos

ETERES
Alcoholes

Epxidos

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REACCIONES
COMUNES

REACCIONES
Condensacin de claisen
Condensacin aldlica
Sntesis malnica
Sntesis acetilactica
Adicin de Michael

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ACILACION FRIEDELCRAFTS

SEA

REACCIN DE BOEKELHEIDE

N-xidos de 2-metilpiridina. sta procede cuando son

tratadas con anhdrido trifluoroactico y el oxgeno
del tomo de nitrgeno migra hasta el grupo metilo.

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CONDENSACIN
ALDLICA

CONDENSACIN ALDLICA

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CONDENSACIN DE CLAISEN

SINTSIS MALNICA

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SINTSIS MALNICA

Derivados mono- o disustituidos del cido

actico

SNTESIS ACETILCTICA

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ADICIN DE MICHAEL
1,5 Dicarbonlicos

c
e
t
o
n
a
s
e
s
t
e
r
e
s

SINTESIS DE AMINAS
Reduccin de nitrocompuestos

Reduccin de amidas y nitrilos

Aminacin reductiva

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SINTESIS DE AMINAS
Reduccin de nitrocompuestos

Reduccin de amidas y nitrilos

Aminacin reductiva

SINTESIS DE AMINAS
Transposicin de Hoffman

Sintsis de Gabriel

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SINTESIS DE AMINAS
Sintsis de Gabriel

SISTEMAS AROMTICOS
Derivados de cidos benzicos
Benzoatos de aminoalquilo

HEXILCAINA
Anestsico local

Benzamidas
1.Base
2. H2/Ni Raney

PROCAINAMIDA
Antiarritmico

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SISTEMAS AROMTICOS
Derivados del cido antranlico
Sales de Cu+2
calor
Condensacin de Ullmann

Acidos arilpropinicos

HCN

HI/P

IBUPROFENO

SISTEMAS AROMTICOS
Arilalquilaminas
Base

EtMgBr
H2O

Metadona

H2SO4
Calor

Clorferinamina

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SISTEMAS AROMTICOS
Ariloxipropanolaminas

NaOH
Propanolol

Arilsulfonamidas

FARMACOS DERIVADOS DE FURANO Y

TETRAHIDROFURANO
a)

Nitrofurantoina
H 2N NH C H 2 COOH

KCNO

H 2N

CONH 2
CH 2COOH

b)
Dantroleno

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Sntesis de captopril

FARMACOS DERIVADOS DE PIRROL, TIOFENO

Y HETEROCICLOS RELACIONADOSMezcla racmica

1)

2)

Separacin de
diasteroisomeros

Captopril

FARMACOS DERIVADOS DE PIRIDINA

Y HETEROCICLOS RELACIONADOS

R=

R=

Nimodipino

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FARMACOS DERIVADOS DE PIRIDINA

Y HETEROCICLOS RELACIONADOS

CO 2Et
EtOH
1 equivalente

H 2 / Pd
Et

CN

CO 2Et

Cl

Et

1) NH 3
2) P 4O 10

Et

NH 2

H 2S
Etionamida
Et

FARMACOS DERIVADOS DE PIRIDINA

Y HETEROCICLOS RELACIONADOS

O
H 3N

O
O

Cicloserina

NaOH

NH

H 3C
O

CH 3

Profrmaco de cicloserina

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OBTENCIN DE FARMACOS

CONSIDERACIONES PRCTICAS
Los rendimientos deben ser altos, especialmente cuando
se cuenta con gran nmero de pasos
Los productos deben ser relativamente fciles de aislar,
purificar e identificar
En lo posible y cuando se requiera las reacciones
deben ser estereoespecficas
La reaccin de la etapa de investigacin debe ser
adaptable a gran escala

OBTENCION DE FARMACOS
ENANTIOMERICAMENTE PUROS

SNTESIS ASIMTRICA
Reacciones no estereoespecficas y
posterior separacin de los
estereoisomeros
Uso de reacciones estereoespecficas

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05/03/2015

OBTENCION DE FARMACOS
ENANTIOMERICAMENTE PUROS

Reacciones no estereoespecficas y posterior separacin de los

estereoisomeros
Modificain racmica

Enantiomeros
(+)A y (-)A
Enantiomero puro

Cristalizacin
Ismero (+) B
fraccionada
Cromatografa Dos ismeros [(+)A-(+)B] [(-)A-(+)B]

Separacin por
mtodos fsicos

Regeneracin de (+)A

(+)A puro

Enantiomeros de
cidos para
racematos de
bases y viveversa

Regeneracin de (+)A

(-)A puro

OBTENCION DE FARMACOS
ENANTIOMERICAMENTE PUROS

Reacciones no estereoespecficas y posterior separacin de los

estereoisomeros
Ejemplos de enantiomeros puros usados para resolver modificaciones racemicas por
formacin de diasteroisomerosy su proceso de regeneracin

Thomas G, Medicinal Chemistry, Second Edition,2007, John Willey & Sons Ltd

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05/03/2015

OBTENCION DE FARMACOS
ENANTIOMERICAMENTE PUROS

Reacciones no estereoespecficas y posterior separacin de los

estereoisomeros
Modificain racmica
COO-C

Thomas G, Medicinal Chemistry, Second

Edition,2007, John Willey & Sons Ltd

OBTENCION DE FARMACOS
ENANTIOMERICAMENTE PUROS

Reacciones no estereoespecficas y posterior separacin de los

estereoisomeros
Modificain racmica
Por diferencias
de solubilidad, los
solutos precipitan a
diferentes velocidades

Thomas G, Medicinal
Chemistry, Second
Edition,2007, John Willey &
Sons Ltd

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05/03/2015

OBTENCION DE FARMACOS
ENANTIOMERICAMENTE PUROS
Uso de reacciones estereoespecficas
Exceso enantiomrico

Exceso diasteroisomrico

(Rendimiento del pdto mayoritario Rendimiento del pdto minoritario)x 100

(Rendimiento del pdto mayoritario + Rendimiento del pdto minoritario)
(% esteroisomero mayor- % estereoisomeno min

=0

Diferencia entre los rendimientos de los

isomeros expresados como un porcentaje del
rendimiento total de la reaccin

OBTENCION DE FARMACOS
ENANTIOMERICAMENTE PUROS
Uso de reacciones estereoespecficas
La forma del sustrato cercano al centro de reaccin
La naturaleza de los reactivos
El mecanismo de la reaccin
Los catalizadores, uso de enzimas
Las energas de activacin relativas

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05/03/2015

OBTENCION DE FARMACOS
ENANTIOMERICAMENTE PUROS
Incidencia de la forma de la molcula sustrato
Impedimento estrico

La reaccin ocurre solo por un lado

del doble enlace

Centro quiral con configuracin S

OBTENCION DE FARMACOS
ENANTIOMERICAMENTE PUROS
Incidencia de la forma de la molcula sustrato
Impedimento estrico

La reaccin ocurre solo por un lado

Centro quiral con configuracin S
Thomas G, Medicinal Chemistry, Second Edition,2007, John Willey & Sons Ltd
del doble enlace

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05/03/2015

OBTENCION DE FARMACOS
ENANTIOMERICAMENTE PUROS

Incidencia de la forma de la molcula sustrato

Impedimento estrico

La reaccin puede
ocurrir por ambos
lados del doble enlace

Meso 2-3-dibromobutano

Thomas G, Medicinal Chemistry, Second Edition,2007, John Willey & Sons Ltd

OBTENCION DE FARMACOS
ENANTIOMERICAMENTE PUROS

Mecanismo de accin

Configuracin opuesta al sustrato

Mezcla racmica

Mecanismo SN1

Enantimero
Mecanismo SN2

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05/03/2015

OBTENCION DE FARMACOS
ENANTIOMERICAMENTE PUROS

Energa de activacin

Los reactivos alcanzarn

mas fcil la energa
necesaria para atravesar la
barrera de energa de
activacin
para
la
formacin
de
un
diasteroisomero

Uso de catlisis enzimtica o por

microorganismos
Limitaciones
Generalmente requieren una cantidad importante
de enzima
Enzimas libres de clulas (cell-free)
Requieren cofactores y coenzimas
Son solubles en agua pero no en solventes
orgnicos
Lipasas solubles en ciclohexano y tolueno

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05/03/2015

OBTENCION DE FARMACOS
ENANTIOMERICAMENTE PUROS

SINTESIS ESTEREOSELECTIVA
Catalizadores quirales
Oxido reductasas

Rxns Oxido-treduccin

Transferasas

Transferencia de metilos, acilo,

glicosilo, fosfatos

Hidrolasas

Hidrlisis y formacin de steres,

amidas, epxidos, nitrilos

Liasas

Adicin-eliminacin de molculas
pequeas sobre C=C, C=O, C=N

Isomerasas

Racemizaciones, epimerizaciones,
trasposiciones

Ligasas

Formacin de nuevos enlaces C-O, C-S,

C-N, C-C con gasto de ATP

Uso de catlisis enzimtica o por

microorganismos

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Uso de catlisis no enzimtica

Metodos estereoselectivos que no

requieren de catalizadores

Bloques
estructurales

Carbohidratos
Hidroxicidos
Aminoacidos
Terpenos
Alcaloides

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