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Los heterociclos ms importantes en los que un anillo de benceno y uno de piridina se hallan
fusionados son la quinolina e isoquinolina, aunque existen algunos derivados del catin
quinazolinio.
5
1
8
Quinolina
4
3
1
8
Isoquinolina
N
2
4
3
8
9
9a
1
Catin quinazolinio
Aunque el criterio de carcter aromtico que predice la regla de Hckel slo se aplica
estrictamente a compuestos monocclicos, se reconoce que este tipo de compuestos conservan
sus propiedades aromticas aunque en forma modificada.
N
N
CH2
SO3Na
O
HO
N
O
CH3O
N
O
CH3
N
Benzoxiquina
(Desinfectante)
Actinoquinol
(Pantallas UV)
Quinina
(Malaria)
CH3
CH3O
Cl
N
N
CH3
N
Lotrifen
(Abortivo)
N
CH3O
OCH3
O
N
CH3
Dimetisoquin
(Anestsico)
Papaverina
(Relajante muscular)
OCH3
Sntesis de quinolinas.
Las sntesis clsicas de quinolinas son tres: a) a partir de la condensacin de una amina
aromtica primaria y un compuesto carbonlico ,-insaturado y una oxidacin posterior; b) a
partir de aminas aromticas primarias y compuestos 1,3-dicarbonlicos; c) a partir de
2-carbonilanilinas y un compuesto carbonlico.
R
R
R
R
N
H
NH2
Sntesis de Friedlnder
O
R
N
H
R
N
H
Sntesis de Skraup
+
NH2
Sntesis de Combes
(Sntesis de Doebner-Miller)
O
R
+
+ O
NH2
NH2
OH
As2O5, FeSO4
NH2
H3BO3, H2SO4
OH
135 0C, 3 h
CH3
+
H2SO4
CH2
CH3
O2N
SO3Na
OCH3
OCH3
HBr
N
70 0C, 30 min
NH2
CH3
OCH3
OCH3
CH3
O
+
CH3
CH3
A
1) HCl
2) H3PO4 conc.
NH2
CH3
A
Calor
H2SO4
NH2
CH3
CH3
CH3
A
H2SO4
N
Calor
CH3
CH3
CH3O
CHO
A
+
CH3O
NH2
EtONa
EtOH
O
Ph
Ph
Ph
O
+
NH2
AcOH
H2SO4
CH3
Ph
O
+
AcOH
H2SO4
Sntesis de isoquinolinas.
Dos sntesis de isoquinolinas son: a) la ciclacin de una fenetilamida y una oxidacin posterior;
b) la condensacin de un arilaldehdo con un aminoacetal y una ciclacin posterior.
R
OR
R
OR'
R'O
R
R
NH
Sntesis de
Pomeranz-Fritsch
Sntesis de Bischler-Napieralski
R
R
+
NH2
OR'
R'O
Cl
R
H2N
O
A
+
O
1) Et3N
NH2
2) POCl3
MeO
OMe
3) [Ox]
OMe
CH3
OH
CH3
N
+
A
1) NaOH
NH2
Cl
2) P2O5
O
MeO
Cl
A
1) KOH
N
MeO
2) POCl3
O
O
O
OEt
MeO
OEt
A
BF3
N
MeO
Medio cido
CHO
CH3
CH3
N
MeO
OMe
+
HCl
NH2
MeO
OMe
OMe
E+
+
N
E+
N
E
0 C, 30 min
Br
A
N
AlCl3
75 0C
Cl
( : Nu )
N
Cl
Nu
Nu
: Nu N
( : Nu )
: Nu N
( : Nu )
Cl
Nu
Cl
Nu
: Nu N
( : Nu )
Las quinolinas e isoquinolinas llevan a cabo reacciones de sustitucin nucleoflica con amiduro
de sodio en las posiciones 2 y 1 respectivamente. En presencia de alquilos o arilos metlicos
producen dihidroquinolinas y dihidroisoquinolinas, las cuales pueden ser rearomatizadas.
: Nu :Nu- = :NH2-
Nu
: Nu N
Nu
NH3
N
Cl
O
N
SO2
A
H
N
NH2CH2CH2CH2CH3
CH3
Cl
CH3
NH2CHCH2CH2CH2N(CH2CH3)2
180 C
Cl
N
Cl
1 eq. CH2(CO2Et)2
A
NaH, 140 0C
Cl
PhMgBr
N
160 0C
O2
NaNH2
PhN(CH3)2
N
130 0C
1) 4-MeOC6H4Li
A
2) PhNO2, 200 0C
N
OMe
NaNH2
Formacin de aniones.
Los carbonos unidos a las posiciones 2 y 4 de las quinolinas y los unidos a la posicin 1 de las
isoquinolinas pueden desprotonarse y llevar a cabo reacciones de alquilacin o acilacin.
10
n-BuLi
N
Li
( -:NH2 )
CH3
CH2
Li
CH3
CH2
n-BuLi
( -:NH2 )
n-BuLi
N
( -:NH2 )
CH3
CH2
Li
CH3
A
Ph
KNH2
OEt
OCH3
H3CO
CH3
NH4OH
160 0C
O
+
A
ZnCl2
100 0C
Ph
11
Ejercicios.
1. Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo por el cual se
explique la formacin del producto.
a)
CH3
O
+
O
NH2
Catlisis
bsica
C6H5
b)
N
CH3
CH3O
CH3
C2H5ONa
CH3O
c)
O
CO2Et
A
Ph
CH3
N
H
p-TsOH
NH2
d)
N
A
AcOH
NH2
N
CH3
e)
F
Cl
Cl
+
NH2
A
H2SO4
FeSO4, H3BO3
O2 N
SO3H
12
f)
I
CH3
CH2
NH2
InCl3
CH3
g)
MeO
1) cido hept-6-enoico,
DCC, DMAP(cat.), ClCH2CH2Cl, 0 0C a reflujo, 15 h
NH2
MeO
2) POCl3,
MeCN, reflujo, 1 h
CH2
h)
NH2
1) EtOH, 25 0C, 2 h
2) cido Polifosfrico
NH
190 0C, 12 h
i)
H2 N
EtO
NH2
+
OEt
H2SO4
j)
1) NH2CH2CH(OMe)2
O
A (C11H11N)
2) ClCO2Et / THF
3) P(OMe)3 / THF
4) TiCl4 / CH2Cl2
CH3
k)
A
NH2CH2CH(OMe)2
MeO
Condiciones
cidas
Br
13
Skraup
A (C10H9N)
d) Utilizando cualquier reactivo necesario desarrllense todos los pasos para la sntesis de la
5-aminoquinolina a partir de quinolina.
e) De qu materias primas partira para llevar a cabo la sntesis de la 6-metoxi2,4-dietilquinolina y de la 6-metoxiisoquinolina.
f) Cmo puede transformar a la 4-metilquinolina en 4-etilquinolina?
g) El par de electrones no enlazado del tomo de nitrgeno en la isoquinolina y en la quinolina
es:
i) parte del sistema aromtico y neutro.
ii) ortogonal al sistema aromtico y es bsico.
iii) ortogonal al sistema aromtico y es cido.
iv) parte del sistema aromtico y es bsico.
h) Algunos derivados de la isoquinolina se acumulan en el cerebro y se sospecha que tienen
relacin con la enfermedad de Parkinson. Estos compuestos se forman debido a la
2-feniletilamina que se adquiere al consumir alimentos que la contienen, tales como quesos,
pltanos, carnes a la parrilla, huevos y ciertas cervezas. De las siguientes estructuras,
cules podran ser algunos de estos derivados?
I
II
N CH3
III
OH
OH
HO
HO
NH
CH3
14
HO
OH
HO
NH
CH3
IV
HO
N
CH3
HO
CH3
VI
Cl
CH3
+
N
CH3
A
Cl
THF
K2CO3
NH2
b)
O
POCl3 exceso
N
1 eq. CH2(CO2Et)2
NaH
H
O
c)
SO2
SO2
Cl
N
t-BuONa
Pd(OAc)2
BINAP
130 0C, 30 min
microondas
NH
N
d)
15
160 0C
O2
e)
A
NH2
f)
N
CN
PhCH2NH2
A
Cl
g)
H2SO4 / SO3
h)
Cl
ClSO3H
160 0C
i)
F
MeO
A
N
N2, 0-5 0C
MeO
j)
16
NH2-(CH2)3-N(CH2CH3)2
A
N
Cl
Cl
k)
NH
NaNH2 exceso
A
N
l)
1) BrMg
CH2
A
2) [Ox]
m)
1)
A
N
2) [Ox]
CH2
n)
O
1) KNH2
2) A
N
CH3
OCH3
o)
CH3
+
N
A
O
ZnCl2
160 0C
p)
17
CH3
Cl
N
OEt
A
n-BuLi 1 eq.
CH3
4. a) Uno de los primeros compuestos naturales que destacan el valor de los productos
naturales en la lucha contra el paludismo es la quinina 1, aislada de la corteza de la cinchona.
Tambin sirvi como un modelo para el desarrollo de anlogos estructurales ms simples
como la cloroquina 2, la primaquina 3, la mepacrina 4 y la mefloquina 5, que se utilizan como
antimalricos eficaces.
CH2
HO
N
CH3O
CH3
CH3
1
NEt2
HN
NH2
HN
3
2
Cl
CH3O
N
HN
CH3
HN
NEt2
HO
OCH3
5
4
Cl
CF3
CF3
18
OH
OEt
+
Cl
NH2
OEt
O
50 0C
OEt
250 0C
Cl
N
O
O
1) B
2) C
OH
POCl3
E
CH3
H2N
270 0C
Cl
NEt2
180 0C
OH
N
O
Cloroquina
b) Estudios durante varias dcadas han demostrado que los azaarenos se pueden utilizar
ampliamente en materiales ambientales, generalmente en mezclas complejas con otros
compuestos aromticos policclicos. Hay un continuo inters en mtodos analticos para la
identificacin, en estudios de biodisponibilidad y biotransformaciones y en las propiedades
biolgicas de metabolitos. A pesar de esta importancia, siguen existiendo lagunas en la
informacin sobre la sntesis para algunos de los numerosos azaarenos policclicos posibles.
En el 2007, se describi la preparacin de algunas isoquinolinas fusionadas por una ciclacin
trmica, la cual se describe en el siguiente esquema. Complete el esquema con los
compuestos que faltan.
19
OR
CHO
NH
OR
(RO)2CHCH2NH2
H2
A
PtO2
O
Ts
H 3C
Piridina
Cl
Dioxano, HCl
BF3 Et2O
20