Apndice A: Regulacin

Se busca prevencin, control y erradicacin de plagas y enfermedades, tal cual es la

tuberculosis que podran afectar en la produccin de la ganadera en diferentes mbitos,
como la exportacin del ganado; por ende se tratara de elevar la produccin y mejorar la
calidad sanitaria de los productos de origen animal. Es por ello que se implementaron
diferentes normas para el microorganismo Mycobacterium bovis, ya que es necesario
prevenir, controlar y erradicar la tuberculosis bovina. Por lo que se deben de tener en
cuenta los diferentes aspectos, como:
Las consecuencias que genera esta enfermedad pueden generar desde a la disminucin
de hasta el 17% de la leche producida y ser una fuente de infeccin para el humano,
siendo un alto riesgo para la salud pblica.
Normas para la elaboracin de un dispositivo mdico.
Segn la FDA (Food and Drugs Administration), un dispositivo mdico es un instrumento,
aparato,

implemento, mquina, implante, agente in vitro o similares, que incluyen

cualquier parte complementaria o accesorio que se pretende usar en el diagnstico de

enfermedades u otras condiciones, en la cura, mitigacin, tratamiento, o prevencin de
enfermedades en humanos y otros animales, y que no logra su propsito a travs de una
accin qumica dentro o sobre el cuerpo del humano o animal, y que no depende de ser
metabolizado (FDA, 2015).
Actualmente no hay requerimientos de la FDA para aprobar dispositivos para el uso de
animales antes de lanzarlos al mercado. No obstante estos dispositivos tienen que cumplir
con disposiciones generales especificadas por El Acta que estn relacionados con el mal
etiquetado y adulteracin de los productos, esto establece en la seccin 21 U.S.C. 352
(b) del cdigo e insta que la etiqueta deber de incluir el nombre y lugar del negocio de
manufacturacin, la empacadora, y/o distribuidora; la cantidad del contenido en trminos
de peso, medidas, y cuentas numricas. Adems se puede considerar mal etiquetado si
no tiene las direcciones adecuadas para su manipulacin (21 U.S.C. 352(f)(1)).
Adicionalmente es un mal etiquetado si causa algn peligro para la salud usado en la
dosis, manejo, frecuencia o duracin sealada, preescrita, recomendada o sugerida en la
etiqueta (21 U.S.C. 352(j)). La FDA cuenta con los veterinarios y otros usuarios para
reportar dispositivos para animales riesgosos (FDA, 2015).

La ISO contiene una norma especfica de calidad para productos sanitarios, ISO 13485.
La edicin actual es la 1 del ao 2003 y tiene 69 pginas en su versin espaola. En
Mxico se public en el diario oficial de fecha 11 de octubre de 2012 la NOM 241- SSA12012, Buenas Prcticas de Fabricacin para establecimientos dedicados a la fabricacin
de dispositivos mdicos. Esta norma establece los requisitos que deben reunir los
procesos, desde el diseo de la instalacin, desarrollo, obtencin, preparacin, mezclado,
produccin, ensamblado, manipulacin, envasado, acondicionamiento, estabilidad,
anlisis,

control,

almacenamiento

distribucin

de

los

dispositivos

mdicos

comercializados en el pas, por el tipo de insumo de que se trate; y tiene por objeto
asegurar que stos cumplan consistentemente con los requerimientos de calidad y
funcionalidad para ser utilizados por el consumidor final o paciente (SEGOB, 2012).
En ella se clasifican los dispositivos mdicos de acuerdo con el riesgo que representa su
uso. El dispositivo que se elabora en este protocolo es de clase I ya que su seguridad y
eficacia estn comprobadas y, generalmente no se introducen en el organismo. A su vez
entra dentro de la categora de Agentes de diagnstico, porque ste se refiere a todos los
insumos incluyendo antgenos, anticuerpos, calibradores, verificadores, reactivos, equipos
de reactivos, medios de cultivo y de contraste y cualquier otro similar que pueda utilizarse
como auxiliar de otros procedimientos clnicos o paraclnicos. Para tal caso se describe la
organizacin del establecimiento de manufactura, las caractersticas del personal
implicado,

la

documentacin

relacionados

con

la

produccin,

acondicionado,

almacenamiento, anlisis y control de los dispositivos mdicos, de las instalaciones, y de

los registros; el Establecimiento debe contar como mnimo con los siguientes documentos
legales (SEGOB, 2012):
-

Aviso de Funcionamiento o Licencia sanitaria expedida por la Secretara de Salud.

Aviso de Responsable sanitario.

Expediente legal de cada dispositivo mdico, el cual debe estar conformado por

los siguientes documentos como mnimo:

o

Original del registro sanitario, prrroga original o la ltima modificacin a las

condiciones de registro y las modificaciones a las condiciones de registro, emitidas por la

Secretara de Salud.

Diseo de etiqueta que cumpla con los requisitos establecidos en la norma

correspondiente vigente y las condiciones autorizadas; incluyendo en sus casos

instructivos y manuales.
-

Informacin sometida para la obtencin del registro sanitario y sus modificaciones,

en los trminos de las disposiciones jurdicas que resulten aplicables.

Adems el establecimiento con base en su actividad autorizada y el tipo de producto de
que se trate debe contar con un documento maestro para cada producto. Tambin deber
de contar con un diseo de la construccin de un establecimiento dedicado a la
produccin, acondicionamiento, almacenamiento de dispositivos mdicos
Al inicio y durante el proceso de fabricacin, insumos, envases con dispositivos mdicos a
granel, equipos y reas utilizadas, deben identificarse indicando el nombre, clave o
ambos, del dispositivo mdico que se est elaborando, el nmero de lote o nmero de
serie y, cuando proceda, la fase de produccin. El sistema de identificacin debe ser claro
y de acuerdo a un PNO (procedimiento normalizado de operacin), el cual debe de
describir:

La forma y/o frecuencia de la limpieza y sanitizacin de las reas.

La preparacin de los agentes de limpieza y sanitizacin.

La rotacin del uso de agentes de sanitizacin. Slo podrn ser utilizados agentes

sanitizantes cuya eficacia haya sido demostrada y aprobada por el rea de calidad.

El acceso a las reas de fabricacin queda limitado al personal autorizado.

Al recibir cualquier insumo, producto a granel, semiprocesado o terminado, se debe

verificar que los recipientes se encuentren debidamente identificados, cerrados, que no
presenten deterioro o daos de cualquier tipo que puedan afectar las caractersticas de
calidad del material que contienen y que concuerden con lo establecido en la
especificacin correspondiente. Se debe de contar con un certificado de anlisis o de
conformidad, segn aplique, del proveedor por cada lote o partida recibida.
Cada lote de dispositivo mdico se debe controlar desde el inicio del proceso mediante la
orden de produccin. Cuando se requiera efectuar ajustes de la cantidad a fabricar del
dispositivo mdico, e insumos, deben surtirse y verificarse por personal autorizado y
quedar documentado en la orden de produccin. La orden de produccin correspondiente

debe estar a la vista del personal que realiza el proceso antes y durante la produccin del
dispositivo mdico. El rea o lnea de proceso debe estar libre de producto, materiales,
documentos e identificaciones de lotes distintos procesados con anterioridad o ajenos al
lote que se va a procesar.
Sobre las maquilas es importante considerar que el titular del registro o fabricante, debe
supervisar la(s) etapa(s) de fabricacin de su producto y de auditar las operaciones del
maquilador. El maquilador debe entregar el dispositivo mdico maquilado dictaminado
conforme a las especificaciones proporcionadas por el titular del registro del fabricante,
junto con la documentacin original firmada por el responsable del rea de Calidad del
maquilador. El maquilador debe conservar copia de los registros del proceso maquilado
por el tiempo especificado en esta norma. El titular del registro o fabricante es el
responsable de garantizar que se efecten los anlisis necesarios a los productos
maquilados que permitan hacer el dictamen final del dispositivo mdico. Estos anlisis
deben llevarse a cabo por el maquilador directamente (si cuenta con la infraestructura),
por el titular del registro o por un tercero autorizado.
El rea de Calidad debe hacer el dictamen para la liberacin del producto terminado de
acuerdo con un PNO que describa el proceso completo de revisin del expediente del lote
de fabricacin o del nmero de serie.

Para la liberacin del producto terminado, adems del expediente de lote, se debe

considerar:

Si existe un cambio que impacte al lote de fabricacin o nmero de serie, ste

deber ser cerrado antes de la liberacin del lote o nmero de serie del dispositivo mdico
en cuestin.

Cuando aplique, los resultados del programa de monitoreo ambiental para verificar

que no impactan al lote o nmero de serie del dispositivo mdico que va a ser liberado.

Que se hayan tomado las muestras de retencin correspondientes.

Es un requerimiento de esta norma que los fabricantes de dispositivos mdicos

determinen qu actividades de validacin son necesarias para demostrar el control de los
aspectos crticos de sus operaciones particulares. Debe utilizarse un enfoque de anlisis
de riesgos del dispositivo mdico para evaluar el mbito y grado de validacin. Todas las
instalaciones, equipos, sistemas crticos que impacten en la calidad del dispositivo

mdico, deben estar calificados y los procesos de produccin, mtodos de limpieza y

analticos deben validarse.
Finalmente para demostrar que la funcionalidad y las caractersticas de calidad del
dispositivo mdico se mantienen durante su vida til, deben realizarse:

Estudios de Estabilidad Acelerada. Cuando aplique, se deben llevar a cabo en

lotes piloto o de produccin con la formulacin y el material de envase en el que se

pretende comercializar el producto terminado. La cantidad de lotes ser definida por el
fabricante en funcin de las caractersticas del producto.

Para productos estriles. Debe presentar el estudio de envejecimiento acelerado,

llevndose a cabo en lotes piloto o de produccin, en el empaque estril final. La cantidad

de lotes ser definida por el fabricante en funcin de las caractersticas del producto.

Estudios de estabilidad a largo plazo. Cuando aplique, se deben llevar a cabo en

lotes piloto o de produccin a las condiciones particulares, por un periodo mnimo igual a
la vida til tentativa, para confirmarlo. La cantidad de lotes ser definida por el fabricante
en funcin de las caractersticas del producto.

Normas mexicanas para la identificar, controlar y erradicar de animales enfermos

NOM-031-ZOO-1995
Hay diferentes pruebas para la identificacin de animales enfermos, y evitar que los
dems animales queden expuestos al tener contacto; las pruebas diagnsticas son
autorizadas por la Secretaria de Agricultura, Ganadera y Desarrollo Rural, las cuales
pueden ser:
a) Prueba de tuberculina
Las pruebas de tuberculizacin autorizadas por la secretaria sern aplicadas por
mdicos veterinarios aprobados en la tuberculosis bovina y/o persona oficial
aprobada. Las tuberculinas autorizadas son:
PPD bovino: elaborado con Mycobacterium bovis cepa AN5, que ser
utilizada en la prueba caudal cervical comparativa y cervical simple.
PPD aviar: elaborado con Mycobacterium avium cepa D4, que ser
utilizada en la prueba cervical comparativa. Deber contener el colorante rojo de

Ponceau para su distincin, a comparacin de la PPD bovino que no lleva

colorante.
b) Histopatologa
Se deber de utilizar la tincin de hematoxilina-eosina para la identificacin de
cualquier cambio morfolgico de los tejidos, as como la presencia de granulomas;
tambin puede utilizarse las tinciones ZiehlNeelsen.
c) Aislamiento bacteriolgico
Examen directo: Mediente la tincin de ZiehlNeelsen, se puede utilizar la
microscopia de fluorescencia mediante la tincin con auramina-rodamina,
auramina acridina o auramina fenol, que tie a la bacteria de color verde brillante.
Examen indirecto: se refiere al cultivo, aislamiento e identificacin del
Mycobacterium, a travs de la siembra de material sospechoso en

medios

especiales como Herrolds, MiddleBrook y Stonebrink, Petragnani, ATS y

Lowenstein Jensen.
d) Cualquier prueba complementaria quedara a disposicin de la Secretaria de
Agricultura, Ganadera y Desarrollo Rural.
La norma NOM-031-ZOO-1995 tiene como objeticos diferentes aspectos: control,
erradicacin, libre; el control dar como resultado infraestructura de servicios veterinarios
tcnicos y de diagnstico para la eliminacin de reactores(Es el que ha sido sujeto a una
o ms pruebas diagnsticas oficiales de tuberculosis y cuyos resultados han sido
positivos), monitoreo

en establos lecheros y desarrollo de estrategias, entre otras

acciones; la erradicacin buscara el control estricto de la movilizacin, eliminacin de

reactores, monitoreo en rastros y mataderos, contar con un dispositivo de emergencia en
salud animal, entre otras acciones; la determinacin de zona libre se har mediante
acuerdo del secretario de Agricultura, Ganadera y Desarrollo Rural.
La norma NOM-031-ZOO-1995 identificara el estado del animal al realizar la prueba de
tuberculina mediante un arete oficial, y depender su estado para designar el color de
este mismo:
Arete azul con siglas HL: se utilizara en animales procedentes de un hato
libre(conjunto de animales de la misma especie, que se encuentra en una unidad de
produccin, y que consta con una constancia expedida por la comisin) y con fines
de exportacin.

Arete rojo: utilizado en animales reactores a la prueba de tuberculina para su clara

identificacin y enviados directamente a rastro autorizado por la Secretaria; en el
caso de bovinos lecheros podrn ser trasladados a Unidades de produccin
Controlada.
Se podrn obtener una constancia de hato libre mediante los siguientes pasos:
a) Ganado productor de leche: se deber realizar tres pruebas diagnsticas en
forma homognea a la totalidad con resultados negativos, con intervalos no
menores de 60 das naturales ni mayores de 900 entre una y otra prueba
mayor de 15 meses.
b) Ganado productor de carne: se deber realizar dos pruebas diagnsticas, con
intervalos no menores de 10 meses y no mayores a 14 meses, debern dar
resultados negativos.
Personal oficial de la Secretaria deber revisar los dictmenes de prueba y enviar la
documentacin de la prueba de tuberculina; despus la comisin expedir, cuando as
proceda, una constancia de hato negativo, cuando se obtenga resultados negativos. Los
propietarios de hatos libres de tuberculosis debern conservar los documentos sealados,
a fin de comprobacin.
Animales procedentes de hatos libres se podrn movilizar hacia cualquier destino dentro
del territorio nacional, sin necesidad de aplicar la prueba de tuberculina antes de su
movilizacin.
En caso de salir positivo en ganado productor de leche a la prueba de tuberculina
solamente, se podr realizar una produccin controlada con el fin de aprovechar su
produccin lctea antes del sacrificio y estas sern autorizadas por la secretaria. Debern
de cumplir varios requisitos:
a) Aislamiento de cualquier unidad de produccin de bovinos, caprinos, ovinos, aves
b)
c)
d)
e)
f)

y porcinos.
Debern contar por lo menos con un Mdico Veterinario aprobado.
Contar con corrales, bodega de alimentos, agua, embarcadero.
No deber sobrepasar la capacidad instalada.
Contar con un programa de desinfeccin de instalaciones y equipo.
Debern ser marcados con una marca permanente con una letra T y con arete

rojo.
g) Los operarios debern cumplir estrictamente con las medidas de prevencin
emitidas por la Secretaria de Salud.

h) Los vehculos debern ser desinfectados antes de salir de la Unidad de

i)

Produccin Controlada asi como despus de transportar animales al rastro.

La produccin lctea obtenida de las unidades de produccin controlada deber
ser destinada exclusivamente para pasteurizacin.

Los animales que sern sacrificados en un rastro autorizado por la secretaria no debe de
pasar un periodo de 10 das naturales posteriores a la notificacin del resultado, excepto
al ganado lechero. Las condiciones del sacrificio debern ser de trato humanitario y se
levantara un acta con carcter oficial que indique claramente que se sacrificaron dichos
animales.
Referente a la exportacin la norma NOM-031-ZOO-1995 todos los bovinos que se
exporten debern de contar con el dictamen oficial vigente que indique que son negativos
a la prueba de tuberculina e identificarlos con el arete azul de exportacin, o tener una
constancia de hato libre con un arete azul bajo las siglas HL
Referente a la importacin la norma NOM-031-ZOO-1995 todo ganado de la especie
bovina que se pretenda introducir a territorio nacional deber estar amparado de un
certificado zoosanitario oficial del pas de procedencia, que indique que los animales se
encuentran libres de enfermedades infecto-contagiosas y que resultaron negativas a la
prueba de tuberculina practicada 60 das naturales antes de la exportacin. La prueba se
podr exentar en caso de que el ganado sea de procedencia de hato libre y cuente con
una certificacin de ello.
Bajo el adecuado sistema de investigacin y vigilancia epizootiolgica permitir reducir
considerablemente la prevalencia de la tuberculosis bovina para su control y erradicacin.
NOM-018-ZOO-1994
Para la asegurar la ejecucin de los programas sanitarios, la Secretaria coordina y vigila
la prestacin de los servicios en materia zoosanitaria que realicen los mdicos
veterinarios aprobados como Unidades de Verificacin en apoyo a diversas actividades.
Esta norma ser obligatoria en todo el territorio nacional y establecer los requisitos y
procedimientos para que los mdicos veterinarios se aprueben como unidad de
verificacin ante la secretaria de Agricultura, Ganadera y desarrollo Rural y as prestar los
servicios oficiales.

Los servicios veterinarios apoyaran en las actividades de vigilancia e investigacin

epizootiolgica, as como en la aplicacin de medidas zoosanitarias, tendientes al control
de tuberculosis. Se aplicara conforme a la Ley Federal de Sanidad Animal.
NOM-042-ZOO-1995
Con el propsito de llevar a cabo acciones de prevencin, control y erradicacin de
enfermedades y plagas de los animales con la finalidad de proteger la ganadera nacional,
tanto en funcin de su produccin, productividad, calidad de sus productos as como en la
salud pblica se realiz esta norma, para establecer las caractersticas y especificaciones
zoosanitarias para las instalaciones, equipo y operacin de unidades de regulacin
zoosanitaria para ganado bovino, equino, ovino y caprino destinadas a la realizacin de
pruebas de diagnstico, adems de tratamientos y servicios que sean necesarios, tales
como el diagnostico de tuberculosis bovina, de brucelosis, y el control de garrapatas, para
asegurar la movilizacin del animal sin riesgo zoosanitario. El organismo encargado de la
supervisin de la aplicacin de esta norma es la Secretaria de Agricultura, Ganadera y
Desarrollo Rural.
Esta normal dar como disposiciones generales:
La instalacin o implementacin de unidades de regulacin zoosanitaria, debern ser
expresamente autorizadas por la direccin, operadas tcnicamente por Mdicos
Veterinarios aprobados y bajo supervisin de medios Veterinarios oficiales de la
Secretaria.
Las unidades de regularizacin zoosanitaria sern utilizadas con el propsito de realizar
pruebas, tratamientos y dems servicios zoosanitarios, en cumplimiento de las normas
oficiales mexicanas y disposiciones en salud animal, para quienes deseen movilizar y/o
comercializar ganado bovino, ovino, caprino.
En el lote de bovinos, los animales que hayan obtenido resultados positivos a las pruebas
oficiales para el diagnstico de tuberculosis, deben enviarse al rastro, y el grupo restante
ser considerado como expuesto a la tuberculosis; estos se movilizaran nicamente a
pastizales o corrales autorizados por la Secretaria.
Referente a la ubicacin y operacin de las unidades deber ser autorizada por la
secretaria, siempre y cuando cumpla estrictamente con los requisitos y lineamientos
contenidos en esta norma.

Deber de contar con un lugar seguro para resguardar el equipo necesario destinado a la
prestacin de servicios y tratamientos, as mismo, debe contar con botiquines de primeros
auxilios, tanto para animales como para personas.
Las

instalaciones

debern

contar

con

zonas

limpias,

ya

que

los

animales

correspondientes a un lote en el que todos hayan obtenidos resultados negativos a la

prueba caudal de tuberculina, se trasladaran despus de la lectura a un corral ubicado en
el rea limpia de la unidad de regulacin, de lo contrario los que hayan obtenido resultado
positivo permanecer en el rea sucia.

NOM-046-ZOO-1995
El Sistema Nacional de Vigilancia Epizootiolgica tiene como objetivo obtener informacin
oportuna, uniforme, completa y confiable, referente a las enfermedades en las
poblaciones animales, para ser utilizada en la planeacin, implementacin y evaluacin de
las actividades de diagnstico, as como de los programas de prevencin, control,
erradicacin y para el reconocimiento y mantenimiento de regiones libres de
enfermedades y plagas de los animales. Sera fundamental la vigilancia epidemiolgica
para las propuestas alternativas sobre las medidas adecuadas a tomar, distribucin rpida
de la informacin y de las recomendaciones a las unidades administrativas que deben
decidir y actuar en los diferentes niveles organizacionales.
NOM-003-ZOO-1994
Se desarrollaran pruebas con la finalidad a prevenir, controlar y erradicar enfermedades y
plagas de los animales, con la finalidad de proteger la salud de estos y del hombre. Para
asegurar la ejecucin de los programas sanitarios es necesario que la Secretaria fomente,
coordine y vigile la operacin de la infraestructura zoosanitaria, dentro de la cual se
incluyen los laboratorios de pruebas.
La Secretaria deber regular los productos bilgicos, qumicos, farmacuticos y
alimenticios para uso en animales o consumo por estos, que constituyan un riesgo
zoosanitario, para lo cual es conveniente contar con laboratorios aprobados. Por lo que se
gener estar norma, criterios para la operacin de laboratorios de pruebas aprobados en
materia zoosanitaria. La instalacin de pruebas o anlisis ser aquella que opera en una
localidad especficamente determinada, que dispone del equipo necesario y el personal

calificado para efectuar pruebas y anlisis en materia zoosanitaria; esta aprobado el

laboratorio reconocido por la Secretaria de Agricultura y Recursos Hidrulicos para
realizar pruebas o anlisis especficos en materia zoosanitaria.
Todas las pruebas que se realicen en el laboratorio debern tener caractersticas de
repetitividad y reproducibilidad aplicando el mismo mtodo de prueba o anlisis, la
mismas caractersticas del instrumento de medicin, mismas condiciones de uso y la
misma muestra.
El laboratorio de pruebas debe:
a) Contar con una estructura organizada que le permita mantener la capacidad de
ejecutar satisfactoriamente las funciones tcnicas para las cuales est aprobado.
b) Estar organizado de tal manera que cada persona esta generada del alcance, as
como de las limitaciones de su rea de responsabilidad, plasmadas en un
documento actualizado.
c) Los laboratorios debern contar con manuales de calidad, de polticas y de
procedimientos tcnicos actualizados.
Referente al personal, este deber tener la preparacin o capacitacin necesaria,
adiestramiento, conocimientos tcnico-cientficos y experiencia para desempear
satisfactoriamente las funciones. El personal debe de estar sujeto a programas continuos
para su capacitacin y evaluaciones peridicas. En caso de ser personal de nuevo
ingreso, este deber estar bajo supervisin.
El laboratorio debe estar provisto de todos los equipos necesarios para la ejecucin
correcta de las pruebas y/o anlisis para las cuales fue aprobado. En caso de que no est
disponible, el laboratorio ajeno deber proveer las mismas caractersticas para su
repetitividad.
Las condiciones ambientales en que se llevan las pruebas y/o anlisis no deben de
invalidar los resultados de estos ni comprometer la exactitud requerida. En caso de ser
necesario el laboratorio deber estar protegido segn se requiera, contra condiciones
extremas, tales como excesos de temperatura, polvo, humedad, vapor, ruido, vibraciones
o fluctuaciones de voltaje. Las condiciones del ambiente deben de poder ser las mismas
para poder realizar las pruebas y asegurar su repetitividad en los resultados. Asimismo se
deber de garantizar la seguridad del personal y proteccin del medio ambiente.

En cuanto al manejo de muestras y productos presentados para pruebas y/o anlisis, se

deber poder manejar e identificar de manera que no pueda haber confusin y debern
estar almacenadas de forma que no represente algn peligro o vaya a haber algn tipo
de deterioro como descomposicin, contaminacin u otros factores que puedan afectar o
invalidar los resultados.

Normas internacionales para evaluar diferentes etapas del proceso de elaboracin

del producto

Normas ICH
Para poder constatar la calidad del producto se tiene que apegar a ciertas normas
internacionales, como las normas de la ICH, la cual regulan procesos tales como la
obtencin de un microorganismo, las pruebas analticas y el desarrollo del producto
biotecnolgico. Referente a nuestro producto nos enfocamos en la norma Q5, norma Q2,
norma Q6 para poder obtener un producto en busca de la calidad y aceptacin en
diversos mercados, no solo en el mexicano.
Norma Q2- Validacin de procedimientos analiticos
Procedimiento analtico se refiere como la forma para realizar el anlisis. Esta norma
presenta las consideraciones que deber cumplir los procedimientos analticos necesarios
para la validacin de los registros a la Comisin Europea, Japn y Estados Unidos de
Amrica. El objetivo dela validacin de un procedimiento analtico es demostrar que es
adecuado para su propsito previsto.
Los tipos para la validacin de procedimientos analticos son:
a) Pruebas de identificacin: pruebas de identificacin tienen por objetivo garantizar
la identidad de un analito en una muestra, por medio de la comparacin a travs
de un espectro, comportamiento cromatogrfico, reactividad qumica, entre otras.
b) Pruebas de cuantificacin de impurezas: puede ser por medio de una prueba
cuantitativa o una prueba de lmite para la impureza de muestra. Esta es para
reflejar con precisin la pureza.
c) Pruebas de control de impurezas

La validacin del procedimiento analtico tiene como objetivo obtener ciertas

caractersticas:
-

Precisin: la precisin de un procedimiento analtico expresa el grado de

concordancia entre una serie de mediciones obtenidas de muestreo mltiple de la
misma muestra homognea en las condiciones prescritas. Esto es para considerar
tres niveles: repetitividad, precisin y reproducibilidad. Esto se representara
mediante la varianza, desviacin estndar o coeficiente de variacin de una serie

de mediciones.
Repetitividad: expresa la precisin sobre las mismas condiciones.
Especificidad: expresa la reproducibilidad entre el valor aceptado y el valor

verdadero o el aceptado como referencia.

Lmite de cuantificacin: es la cantidad ms baja de analito en una muestra que se
puede determinar cuantitativamente con precisin adecuada. Es un parmetro de
anlisis cuantitativo de bajos niveles de compuestos en matrices de muestra y se
puede utilizar en particular para la determinacin de impurezas y/o productos de

degradacin.
Linealidad: es la habilidad para obtener resultados directamente proporcionales a

la concentracin del analito en la muestra.

Rango: es el intervalo entre el valor de concentracin mayor y menor del analito en
la muestra para la cual se a demostrado que el procedimiento analtico tiene un

nivel aceptable de precisin y linealidad.

Robustez: es la medida de la capacidad para permanecer sin ser afectado por las
pequeas variaciones en los parmetros del mtodo y proporciona una indicacin
de su fiabilidad durante el uso normal.

Normal Q6- Pruebas de procedimientos y criterios de aceptacin para productos

biotecnolgicos/biolgicos
Esta norma establece un conjunto de criterios de aceptacin adecuado con los lmites
numricos, rangos u otros criterios para las pruebas; las diferentes pruebas a los que una
sustancia farmacutica, producto o materiales en otras etapas de su fabricacin deben ser
aceptable para su uso previsto.
Principales consideraciones para establecer las especificaciones:
Se deber de establecer las especificaciones del producto biotecnolgico o biolgico
mediante las tcnicas apropiadas, incluidas la determinacin de propiedades fsicoqumicas, actividad biolgica, pureza, impureza y propiedades inmunoqumicas. El criterio

de aceptacin deber ser establecido y justificado basado en los datos obtenidos de los
lotes usados en pruebas preclnicas y estudios clnicos, de los datos de los datos para la
demostracin de la fabricacin, de los datos de estudios de estabilidad y cualquier dato
relevante al desarrollo del producto. Nueva tecnologa analtica y modificaciones a las ya
existente estn siendo continuamente desarrolladas por lo que se deber de utilizar la
apropiada en el momento de caracterizacin y especificacin del producto en el momento
que se desarrollen estas mismas.
-Propiedades fsico-qumicas: La caracterizacin fsico-qumica deber de contar e
incluir con la composicin, propiedades fsicas, y la estructura primaria del producto
deseado.
-Actividad Biolgica: La evaluacin de las propiedades biolgicas constituyen un paso
esencial en el establecimiento del perfil completo de caracterizacin. Esta actividad
biolgica describe la capacidad especfica o la capacidad de un producto para lograr un
efecto biolgico definido.
-Propiedades inmuno- qumicas: Cuando un anticuerpo es el producto deseado, sus
propiedades inmunolgicas deben ser totalmente caracterizado. Los ensayos de unin del
anticuerpo a los antgenos purificados deben de mostrar y determinar la afinidad y avidez
yinmuno reactividad. Se debe de presentar toda la informacin pertinente al anticuerpo en
caso que las propiedades inmunoqumicas constituyan criterios de liberacin de lote.
Pureza, impureza y contaminantes
La pureza absoluta de los productos biotecnolgicos y biolgicos es difcil para determinar
y los resultados son mtodos dependientes, por lo que ser a partir de combinacin de
mtodos.
-Pureza: la determinacin absoluta o relativa de la pureza representa uno de los retos
analticos presentes, el cual se expresa en trminos de actividad relativa (unidad de
actividad biolgica por mg de producto)
-Impureza: adems de evaluar la pureza del producto, el cual podra contener compuestos
del producto deseado y mltiples productos relacionados, el productor tambin deber de
evaluar las impurezas del producto. Se podr presentar impurezas relacionadas con el
producto(precursores,

ciertos

productos

degradados)

son

variantes

moleculares

desarrollados durante la manufactura y/o almacenamiento que podran afectar la

actividad, eficacia y seguridad.

-Contaminantes: aquellos materiales que no fueron considerados para el proceso de

manufactura; tales como materiales qumicos o bioqumicos
-Cantidad: usualmente medido con el contenido de protena, es crtico usar un ensayo
apropiado para un producto biotecnolgico o biolgico.
Validacin de los procedimientos analticos
En el tiempo que la aplicacin sea presentada a las autoridades regulatorias, los
aplicantes debern haber validado los procedimientos analticos usando las
especificaciones acordadas por la gua provista por ICH Validacin de los procedimientos
analticos: definiciones y terminologa y validacin de procedimientos analticos:
metodologa, excepto donde hay aspectos especficos para analizar los productos
biotecnolgicos o biolgicos.

Especificacin de materia prima

La calidad de la materia prima utilizada deber cumplir con las normas adecuadas para su
uso previsto.
Material biolgico debern requerir una evaluacin cuidadosa.
Procedimientos que necesiten cromatografa por afinidad (por ejemplo uso de anticuerpos
monoclonales), deber ser acompaada por medidas adecuadas para garantizar que
dicho proceso relacionado con impurezas o contaminantes potenciales no comprometan
la calidad y seguridad de la sustancia del producto. La informacin adecuada
perteneciente al anticuerpo deber estar disponible.
Los anlisis estadsticos debern ser apropiados al momento de aplicarlos para mostrar
los datos obtenidos. Los mtodos de anlisis, incluyendo la justificacin y razn de ser
deberan ser descritos detalladamente y debern ser lo suficientemente claros para
permitir el clculo independiente de los resultados presentados.

Norma Q5- Calidad de los productos biotecnolgicos.

Norma Q5B- Anlisis de la construccin de expresin en clulas utilizados para la
produccin de R-ADN derivados de protenas.
Esta norma dar una gua con respecto a la caracterizacin de la construccin para la
expresin de protena a partir de DNA recombinante en clulas eucariotas y clulas
procariotas. El documento presenta informacin necesaria para la evaluacin de la
estructura de la expresin usada para producir protenas derivadas de ADN recombinante.
Los segmentos de la construccin de expresin debern analizarse utilizando tcnicas de
cidos nucleicos en conjunto de otras pruebas para la produccin y purificacin de la
protena recombinante para asegurar la calidad y consistencia del producto final. Se
deber analizar la expresin en el nivel de cido nucleico para evaluar la calidad global
del producto final, teniendo en cuenta que esta prueba solo evala la secuencia de

codificacin de un gen recombinante y no la fidelidad de la traduccin ni otras

caractersticas de la protena recombinante, tales como estructura, ya sea secundaria o
terciaria, o las modificaciones post-transduccionales.
El propsito del anlisis de la expresin es para establecer que se ha codificado la
secuencia correctamente del producto y que no fue modificado durante la incorporacin
en la clula husped y fue mantenida hasta el final de la produccin; dado que las
secuencias genticas de las protenas recombinantes producidas en seres vivos pueden
someterse a mutaciones que pueden alterar las propiedades de la protena, causando
consecuencia a los pacientes. Se pueden utilizar mltiples tcnicas analticas para la
evaluacin de las protenas y su estructura en caso de alguna modificacin posttransduccional. Los datos de anlisis de cidos nucleicos pueden ser tiles ya que los
mtodos analticos de protenas pueden no detectar todos los cabios en estructura de la
protena resultante.
El anlisis de cidos nucleicos puede ser utilizado para constatar que la secuencia de
codificacin ha sido realizadade forma correcta y que ha expresado la protena a partir del
aminocido correcto, pero no podr detectar variaciones de secuencia pequeos. Se
puede utilizar un anlisis de ARNm o ADNc en vez de un anlisis de la genmica ADN,
dependiendo del tamao que se desea analizar se escoger la tcnica.

Caracterizacin del sistema de expresin

Construccin de expresin y clonacin de clulas utilizadas para la
elaboracin de un banco maestro de clulas
El fabricante debe describir el origen de la secuencia de nucletidos que codifica para la
protena. Esto debe incluir la identificacin y la fuente de la clula de la cual la secuencia
de nucletidos se obtuvo originalmente. Los mtodos utilizados para preparar el ADN que
codifica para la protena deben ser descritos.
Los pasos de la construccin de la expresin deben ser descritos en detalle. Esta
descripcin debe incluir la fuente y la funcin de las partes del componente de la
construccin de la expresin; por ejemplo, orgenes de replicacin, resistencia a los
antibiticos, promotores, potenciadores, entre otros. Se deber mostrar un mapa detallado
de los componentes y una secuencia anotada completa del plsmido, indicando las
regiones que han sido secuenciados durante la construccin y aquellas tomadas de la
literatura.
Se deber de incluir una descripcin del mtodo de transferencia de la expresin en el
husped. Adems, se deber de proporcionar y describir de manera detallada los
mtodos utilizados para amplificar la expresin y los criterios utilizados para la seleccin
del clon celular para la produccin.
Banco celular
La produccin de una protena recombinante deber estar basada en un banco celular
bien definido. Este banco es una coleccin de ampollas estar almacenada bajo
condiciones definidas cada una conteniendo una parte alcuota de una sola piscina de
clulas. Este banco se derivara de un clon de celulares que contiene la expresin

construida. El banco celular de trabajo se derivara de la expansin de una o ms ampollas

del banco maestro. La historia de la lnea celular y su produccin deber ser descrita a
detalle, incluyendo los mtodos y reactivos utilizados durante el cultivo, la edad de la
clula y las condiciones de almacenamiento. Tambin se deber de caracterizar la forma
fenotpica y genotpica que deber incluir la expresin de la protena recombinante.
La secuencia de la protena codificante para produccin de la protena recombinante
deber ser evaluada. Esta secuencia podr ser evaluada mediante tcnicas como la
secuenciacin de ADNc o material amplificado mediante la reaccin de polimerasa en
cadena (PCR) y su comparacin, ya que deber de presentar una secuencia de cidos
nucleicos idntica, y deber de corresponder a la secuencia de protenas esperada.
Por lo que la caracterizacin de la expresin construida y la protena purificada final son
importantes para asegurar el producto mediante la recombinacin de ADN.

Norma Q5C- Pruebas de estabilidad de los productos biotecnolgicos/biolgicos

Se deben de considerar pruebas para evaluar y confirmar la estabilidad del producto en el
periodo de almacenamiento, en donde los productos que contienen componentes activos
a las protenas y/o poli pptidos, debern mantener su conformacin estructural, en
consecuencia su actividad biolgica; la actividad de los productos biotecnolgicos se
pueden ver afectadas por factores ambientales como los cambios de temperatura,
oxidacin, luz, contenido inico, entre otros.
La evaluacin de la estabilidad puede contener mtodos analticos complejos. Estas
pruebas de evaluacin pueden ser para la medicin de actividad biolgica, mtodos fsicoqumicos, mtodos bioqumicos o mtodos inmuno qumicos para el anlisis de la
integridad molecular y la deteccin de la degradacin del producto.
El fabricante deber de conocer e identificar los intermediarios del proceso, ya que estos
pueden ser crticos para la produccin del producto biotecnolgico final. Se deber de
generar y recabar los datos de los lmites del proceso para asegurar la estabilidad del
proceso. Se establecer los datos idneos para el proceso.
Se deber de presentar un protocolo para la evaluacin de la estabilidad, proponiendo las
condiciones de almacenamiento y los periodos de expiracin. El protocolo incluir todo la
informacin necesaria para demostrar la estabilidad del producto biotecnolgico/biolgico
al proponer un periodo de expiracin. Tambin ser necesario mostrar un mtodo
estadstico que describa el periodo de expiracin.
Se mostrara la potencia del producto mediante un mtodo cuantitativo, con un material de
referencia, el cual deber de estar calibrado directamente en base al material de
referencia nacional o internacional. Las pruebas de potencial deber estar realizado en
intervalos apropiados y los resultados debern estar reportados en unidades de actividad
biolgica.
NormasQ5D-Derivation and characterisation of cell substrates used for production of
biotechnological/biological products

Esta norma menciona los estndares apropiados para la derivacin de lneas celulares
de: humanos, animales y microorganismos con el fin de preparacin de un producto
biotecnolgicos/biolgicos y para la preparacin y caracterizacin de bancos celulares
usados para la produccin del producto.
Productos derivados de ADN recombinante tambin contienen calidades que dependen
del contenido del sustrato de clulas, por lo que se ver afectado el producto. La calidad
podr ser afectada por diversos factores, tal como los aspectos relacionados con los
cultivos de microorganismos.
Un paso esencial es la correcta eleccin de la lnea celular parental; para los productos
recombinantes, una lnea celular de sus padres suele ser la lnea de clula receptora no
transformadas. El uso de bancos de clulas de los padres caracterizados se sugiere, pero
no se considera esencial.
Para los productos recombinantes, el sustrato celular deber contener la clula
transformada y la secuencia deseada, la cual habr sido clonada a partir de un solo
progenitor celular.
Es importante evitar la contaminacin del sustrato celular, y evitar que la viabilidad del
producto disminuya; en caso de contaminacin, podra generar una prdida de tiempo al
tener que recrear el banco. Se deber de realizar pruebas apropiadas para la
determinacin de lo que se est almacenando en el banco y este sea el deseado. La
caracterizacin fenotpica y genotpica puede ser una prueba para la identificacin. Se
deber de realizar el diseo y la ejecucin de un mtodo especifico que tenga en cuenta
las propiedades de las clulas y los posibles contaminantes, en el cual se deber de
especificar el mtodo, los materiales utilizados para el cultivo, para poder as mantener la
pureza del cultivo de microorganismos.

Referencias
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