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FIBROSIS PULMONAR IDIOPATICA

Estado Actual del Tratamiento

Comisin Neumonologa Clnica
Dra. Mara Zorrilla

La fibrosis pulmonar idioptica (FPI), tambin conocida como alveolitis

fibrosante criptognica es una forma especfica de neumona intersticial
fibrosante progresiva, que conlleva una alta morbimortalidad (1,2). Se
caracteriza por presentar un patrn histopatolgico de neumonitis intersticial
usual, siendo necesaria para el diagnstico de certeza la realizacin de
biopsia pulmonar quirrgica, preferentemente en etapas tempranas de la
enfermedad y mientras no exista contraindicacin para la ciruga (1,3,4).
Se manifiesta clnicamente por presentar disnea progresiva, tos seca y rales
crepitantes finos inspiratorios (rales velcro) basales (2,5). Los tests de
funcin pulmonar ponen de manifiesto un patrn restrictivo y alteracin en el
intercambio gaseoso.
En ausencia de biopsia quirrgica el diagnstico se har mediante una serie
de criterios discriminados del siguiente modo (5):
Criterios mayores: Exclusin de otras causas de enfermedad intersticial
(toxicidad por drogas, enfermedades del tejido conectivo, neumonitis por
hipersensibilidad), pruebas de funcin pulmonar que muestren un patrn
compatible con restriccin, tomografa axial computada de trax de alta
resolucin (TACAR) y biopsia transbronquial o lavado broncoalveolar para
evaluar
diagnsticos alternativos (enfermedad infecciosa o neoplsica,
hemosiderosis, proteinosis alveolar, sarcoidosis y toxicidad por drogas).
Criterios menores (en edad mayor de 50 aos): Inicio insidioso de disnea con
el ejercicio, duracin de la sintomatologa por un perodo mayor a 3 meses y al
exmen fsico la auscultacin de rales velcro bibasales.
La FPI tiene una incidencia estimada en hombres de 10.7/100000
habitantes/ao y en mujeres de 7.4/100000 habitantes/ao (6).
El rango de edad en el que se diagnostica vara entre los 40 y 70 aos, con
una edad media de presentacin de 55 aos (7,8).
La sobrevida media luego de realizado el diagnstico es de 2.8 aos (9).
Varios estudios han evaluado diferentes teraputicas para pacientes con
FPI; en la mayora de ellos se incluyeron corticoides, agentes
inmunosupresores y otras drogas como colchicina y antifibrticos. Todos los
estudios incluyeron un pequeo nmero de pacientes para determinar
eficacia, y muchos de ellos sin grupo placebo control paralelo.
Hasta la actualidad no existen evidencias clnicas suficientes que un
determinado tratamiento mejore la sobrevida de pacientes con FPI, como
as tampoco drogas aprobadas por la oficina norteamericana de
Administracin de Alimentos y Drogas (F D A).
Basado en el concepto que la inflamacin a nivel del parnquima pulmonar
lleva a injuria y posterior fibrosis, es que durante ms de 4 dcadas se han
utilizado los corticoesteroides como terapia de primera lnea; a pesar de lo

cual slo entre el 10% y 30% de los pacientes responden de forma parcial o
transitoria (3,5,10-13).
Con el objeto de evaluar el rol de las distintas teraputicas disponibles
revisaremos el estado actual de las mismas.
Agentes antiinflamatorios.
Corticoesteroides:
Los corticoides inhiben las citoquinas inflamatorias, disminuyendo la funcin
de los neutrfilos produciendo en consecuencia reduccin de la alveolitis
neutroflica (13).
Algunos estudios han sugerido una disminucin del patrn en vidrio
esmerilado evidenciado por TACAR de trax y se correlacion con mejora
en parmetros de funcin pulmonar (14); mientras que en otro estudio la
progresin a fibrosis con patrn en panal de abejas no se vio alterada bajo
un rgimen de tratamiento con corticoides (15).
En la mayor parte de los casos se inicia tratamiento con prednisona a una
dosis de 0.5-1 mg/kg/da durante 2 a 4 meses. Debido a que la mejora se
evidenciar en los primeros tres meses es que se requieren controles con
score de disnea, estudios de funcin pulmonar, radiografa de trax (Rx Tx)
y TACAR(2).
Valorando la respuesta por parmetros clnicos y fisiolgicos, se deber
prolongar el tratamiento como mnimo durante 1 ao hasta continuar, de ser
necesario con dosis mnimas (10 mg das alternos) como terapia de
mantenimiento.
Altas dosis por va endovenosa (pulsos de metilprednisolona a 1-2
gr/semana bisemanal) no han demostrado ventajas sobre los corticoides
por va oral (16).
El uso de estos medicamentos puede aumentar la morbilidad debido a los
efectos adversos ampliamente conocidos, como por ejemplo anormalidades
metablicas, osteoporosis, diabetes, necrosis sea avascular femoral,
miopata, efectos psicolgicos, etc (3,17,18) .
Agentes inmunosupresores.
Los agentes inmunosupresores como la azatioprina y la ciclofosfamida, son
utilizados en aquellos pacientes no respondedores al esquema teraputico
con corticoides, que experimenten serios efectos adversos en quienes
estn contraindicados (19-23).
Azatioprina:
Acta suprimiendo la inmunidad celular y humoral por medio de la inhibicin
del ADN (24).
Un estudio que compar el uso de azatioprina ms prednisona versus
prednisona ms placebo en 27 pacientes no demostr mejora clnica ni en
cifras de sobrevida (20).
Entre los efectos adversos se citan trastornos gastrointestinales,
pancreatitis, hepatitis, neumona intersticial, mielosupresin, aunque ha sido
reportada mejor tolerancia que la ciclofosfamida (25).

Ciclofosfamida:
No existen estudios que demuestren la superioridad de este agente
inmunosupresor sobre los corticoides, como as tampoco comparacin con
otros agentes citostticos (26). Se ha evidenciado la limitacin de su eficacia
ante la aparicin de serios efectos adversos (27).
Altas dosis por va endovenosa (pulsos) administradas cada 2-4 semanas
entre 500 mg a 1800 mg, se han utilizado para fibrosis pulmonar refractaria
a tratamientos previos (11,23,28) .
No existen estudios que comparen tratamientos por va endovenosa con va
oral.
Metotrexate:
Es una droga anloga del cido flico que inhibe la enzima dihidrofolato
reductasa con propiedades inmunosupresoras atribuidas a la inhibicin de
la replicacin y funcin de linfocitos T y probablemente linfocitos B, como
as tambin interfiriendo con la quimiotaxis neutroflica. Se ha utilizado
generalmente en pacientes con alveolitis fibrosante asociada a enfermedad
del tejido conectivo (29).
Puede administrarse va oral o intramuscular a una dosis de 7.5 mg
semanales incrementndose gradualmente hasta lograr 15 mg semanal.
Cuando es utilizado a dosis inmunosupresoras los efectos adversos
principales son fibrosis heptica, supresin de mdula sea, vrices,
alopeca y rash cutneo, adems de tener efectos teratognicos y supresin
de la actividad gonadal.
D-Penicilamina:
Existen escasas evidencias de respuesta favorable a esta droga en el
tratamiento de FPI o asociada a enfermedad del tejido conectivo pero no se
han realizado estudios controlados.
Un estudio realizado en 56 pacientes con FPI no demostr mayores
beneficios en respuesta clnica con respecto a los observados con
corticosteroides solamente(30).
Basados en los efectos adversos(nauseas, vmitos, nefrotoxicidad,
estomatitis y ageusia) es que no se ha probado su valor como terapia para
FPI.
Cloranbucilo:
Ha sido utilizado como reemplazo de la ciclofosfamida en el tratamiento de
pacientes con FPI. Puede causar trastornos gastrointestinales y supresin
de mdula sea, as como inducir neoplasias(leucemia).
Debido a su toxicidad y a los escasos estudios esta droga no puede
considerarse como terapia para FPI.

Antagonistas de los receptores de la endotelina I:

La endotelina I es un pptido vasoactivo sintetizado y secretado por el
endotelio vascular y epitelio de la va area, que se halla en altas
concentraciones en focos de fibroblastos de biopsia pulmonar de pacientes
con FPI(31,32) .

En modelos experimentales la inhibicin de la endotelina prevendra la

cicatrizacin despus de la injuria pulmonar.
En un pequeo estudio doble ciego, placebo control, utilizando bosentn
demostr ser eficaz en el tratamiento de la hipertensin pulmonar, siendo
bien tolerado(33). Es necesario realizar estudios con esta droga para el
tratamiento de la FPI.
Agentes antifibrticos.
Colchicina:
La principal funcin de este agente es inhibir la formacin del colgeno y
modular el medio extracelular, al tiempo que suprime la liberacin del factor
de crecimiento derivado de macrfagos alveolares (3,9,34-36).
No existen estudios clnicos controlados referidos a sus beneficios con
respecto a otras teraputicas utilizadas para el tratamiento de la fibrosis
pulmonar idioptica, pero los escasos efectos adversos la colocan como
una terapia alternativa para pacientes no respondedores a corticoides (36-38).
Se lo ha utilizado slo o combinado con agentes inmunosupresores a una
dosis de 0.6 mg, 1 2 veces al da (36).
Interfern:
Se ha demostrado que debe existir un balance entre citoquinas fibrticas y
antifibrticas para la modulacin de la respuesta fibrtica luego de la injuria
pulmonar(4,38).
Existen dos tipos de Interferon: tipo I ( y ) y II ( ).
Un estudio utilizando Interferon asociado a corticoides, randomizado,
multicntrico, doble ciego y placebo control (fase II) realizado en 167
pacientes, no demostr beneficios significativos que le permitieran continuar
en fase III(39).
Interfern :
Es una citoquina que regula el factor de crecimiento implicado en la
proliferacin de fibroblastos y depsito de colgeno; tambin puede suprimir
la respuesta inflamatoria TH2(38).
En un estudio clnico randomizado, realizado en 18 pacientes durante 12
meses, se compar interferon adicionado a dosis bajas de corticoides vs
corticoides solamente, demostrando el primer grupo mejora significativa en
parmetros de funcin pulmonar y del intercambio gaseoso (40).
Un estudio en fase II, con 330 pacientes, multicntrico, randomizado, doble
ciego y placebo control culminar a fines del ao 2002.
Es una droga generalmente bien tolerada con efectos adversos que
incluyen fiebre, escalofros y mialgias que disminuyen de intensidad luego
del tercer mes de tratamiento (40).
Pirfenidona:
La pirfenidona es un nuevo agente antifibrtico que inhibe el efecto de
citoquinas profibrticas en los fibroblastos pulmonares (9,41). Es una droga
bien tolerada.
Un estudio en fase II realizado en 54 pacientes con marcado deterioro de
su funcin pulmonar, se objetiv estabilizacin luego del inicio del
tratamiento con pirfenidona (42).

N acetilcistena:
La N acetilcistena es un precursor del glutatin que previene la injuria
epitelial mediada por radicales libres de oxgeno provenientes de
macrfagos y neutrfilos (43). Es una droga generalmente bien tolerada.
Un pequeo estudio clnico evalu efectos positivos de la N acetilcistena en
pruebas de funcin pulmonar en pacientes con terapia conjunta con
corticoides o inmunosupresores (44).
Prostaglandinas / xido ntrico:
Estas drogas forman parte del tratamiento aplicado para las consecuencias
vasculares y hemodinmicas de la fibrosis pulmonar que producen
hipertensin pulmonar secundaria . La produccin de prostaciclina y xido
ntrico por las clulas endoteliales se ve comprometida en pacientes con
hipertensin pulmonar secundaria a fibrosis pulmonar idioptica. La
correcin de estas deficiencias puede ser una medida teraputica (45,46).
El epoprostenol su anlogo sinttico, iloprost, constituye una alternativa
por va endovenosa inhalatoria.
Trasplante pulmonar:
Aparece como una teraputica alternativa en pacientes con fibrosis
pulmonar menores de 55 aos y sin comorbilidades severas (47-48).
Est indicado en pacientes con:
a) Disnea rpidamente progresiva que no responde a tratamiento mdico.
b) Capacidad vital forzada (CVF)< 60%-70% del valor predicho.
c) Hipoxemia en reposo inducida por ejercicio.
Tratamiento recomendado (2):
Debido al pobre pronstico que posee la fibrosis pulmonar idioptica, se ha
recomendado el inicio de terapia combinada (corticoides y agentes
inmunosupresores)
en
aquellos
pacientes
que
no
poseen
contraindicaciones para el mismo.

Corticoides (prednisona su equivalente): 0.5 mg/kg/da durante 4

semanas
0.25 mg/kg/da durante 8 semanas
continuar con 0.125mg/kg/da 0.25 mg/kg/da a das alternos.

Azatioprina: 2 a 3 mg/kg/da Dosis mxima: 150 mg/da.

Ciclofosfamida: 2 mg/kg/da

Dosis mxima: 150 mg/da.

Una respuesta objetiva no se hace evidente hasta luego del 3 mes de

tratamiento, por lo tanto ser reevaluado a los 6 meses y si existe mejora
clnica o estabilidad, el tratamiento deber ser continuado mientras que si no
existe mejora se suspender el tratamiento cambiar el esquema.

Se realizar evaluacin del curso clnico a los 12 y 18 meses con: valoracin

del grado de disnea, test de funcin pulmonar(volmenes pulmonares, difusin
de monxido de carbono y gases en sangre arterial) y TACAR.
Se considerar respuesta favorable a la disminucin de sntomas clnicos:
mejora de las alteraciones en la Rx Tx TACAR como as tambin en los
tests de funcin pulmonar (incremento de la capacidad pulmonar total (TLC)
10% 200 ml, incremento de la capacidad de difusin de monxido de
carbono (DLCO) 15% >3 ml/min/mmHg, incremento de la saturacin de O 2 >
4 % > 4 mmHg de PaO2.

Resmen:
La fibrosis pulmonar idioptica es una enfermedad pulmonar progresiva de
etiologa an desconocida y asociada a una pobre sobrevida.
Las actuales opciones teraputicas no se diferencian mucho de aquellas
propuestas desde hace ms de 15 aos, no existiendo estudios cientficos que
evidencien que cierto tratamiento pueda prolongar la sobrevida de los
pacientes.
No obstante se siguen utilizando terapias antiinflamatorias, recomendndose
la asociacin de corticosteroides y agentes inmunosupresores.

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