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Item 197
TRANSPLANTATION DORGANES
UE 7. Immunopathologie - Raction inammatoire
N 197. Transplantation dorganes
OBJECTIFS
Transplantation dorganes : aspects pidmiologiques et immunologiques ; principes
de traitement et surveillance ; complications et pronostic ; aspects thiques et lgaux.
Expliquer les aspects pidmiologiques et les rsultats des transplantations dorganes
et lorganisation administrative.
Argumenter les aspects mdico-lgaux et thiques lis aux transplantations dorganes.
Lexemple de la transplantation rnale : expliquer les principes de choix dans la slection
du couple donneur-receveur et les modalits de don dorgane. Argumenter les principes
thrapeutiques, et les modalits de surveillance dun sujet transplant rnal.
I.
A.
Aspects pidmiologiques
Le nombre dorganes transplants peut tre utilis comme indicateur dactivit de gree (Tableau1).
Laugmentation de cette activit note depuis 1996 se conrme puisquil y a eu 5 123 transplantations dorganes en 2013, alors quil y en avait eu 3 949 en 2004.
Rein
Foie
Cur
Pancras
Poumon
Cur
Poumon
Intestin
TOTAL
9 869
1 104
325
166
125
17
10
11 616
4 467
1 820
545
128
375
21
7 360
3 074
(401)
1 241
(13)
410
85
299
11
5 123
(414)
252
206
75
17
559
Transplantation
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UE 7.
Il y a en France une pnurie dorganes. Les besoins excdent largement les possibilits. Un patient sur 3 pourra esprer tre transplant dans lanne.
B.
Rsultats
Tableau 2 : Survie des receveurs ou des greffons (arrt de fonction et/ou dcs)
(greffes 1993-2012)
Rein1
Foie2
Cur 2
Poumons 2
91 %
63 %
84 %
62 %
74 %
54 %
72 %
NO
Cur
Pancras1 Intestin2
Poumons 2
Survie du greffon :
1 an
10 ans
55 %
28 %
77 %
53 %
NO
NO
Le don dorgane est encadr par 4 grands principes thiques inscrits dans la loi de
biothique :
lanonymat du don ;
linterdiction de publicit.
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A.
Les critres de la mort encphalique sont trs rigoureux et ont t encore renforcs
et prciss par un dcret du 2 dcembre 1996 (Tableau 3). Les mdecins tablissant
le constat de la mort crbrale et ceux qui eectuent le prlvement ne peuvent
appartenir la mme quipe et doivent faire partie de services distincts.
343
Incidence
Critres cliniques
Critres paracliniques
B.
le Prsident du Tribunal de Grande Instance qui vrie que le consentement est libre
et clair et qui sassure que le don est conforme aux conditions xes par la loi.
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Contenu
Circulaire Jeanneney
(1968)
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UE 7.
Texte
Contenu
1re rvision
de la loi
de biothique (2004)
2e rvision
de la loi
de biothique (2011)
Indication
Foie
Cur
Myocardiopathies svres
Cardiopathies primitives ou ischmiques avec insufsance cardiaque de stade
fonctionnel NYHA 4.
Pancras
Mucoviscidose
Fibroses pulmonaires
Hypertension pulmonaire primitive
Emphysme, BPCO
Poumons
Intestins
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B.
Sont lists ci-dessous les paramtres prendre en compte pour linscription dnitive :
lge, sachant que lge physiologique compte plus que lge civil et quun ge
limite est dicile tablir. En transplantation rnale, la majorit des quipes le
xe entre 65 et 75 ans ;
les antcdents de cancer en raison du risque de rcidive sous traitement immunosuppresseur do la ncessit dun certain dlai entre la rmission complte
du cancer et linscription ;
C.
Rgles dattribution
Les principes dappariement suivent des critres mdicaux (exemple : temps dischmie
froide le plus court possible, compatibilit HLA) ou des critres sociaux (exemple :
dure dattente). Ces principes varient en fonction des organes : ainsi les critres
de taille du donneur et du receveur sont importants en transplantation dorganes
thoraciques ou de foie.
Lattribution des organes obit des rgles qui rpondent aux deux principes decacit et dquit. Le patient doit tre inscrit sur la liste nationale dattente gre par
lAgence de la Biomdecine pour se voir attribuer un greon.
les super-urgences : les patients dont la vie est menace court terme (hpatite
fulminante, patient sous cur articiel) ;
les patients diciles transplanter dun rein car ayant dvelopp une immunisation majeure vis--vis des antignes HLA (dits hyperimmuniss), ou ayant pour
diverses raisons une relle dicult daccs la gree ;
Enn, lchelon local, la slection du receveur rpond des critres dnis par
lquipe locale.
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UE 7.
A.
Classe thrapeutique
Agents dpltants
Dpltion T
Anticorps polyclonaux
anti-lymphocytaires
Inhibiteurs
de lactivation
lymphocytaire
Inhibiteurs du signal 1
Inhibiteurs de la calcineurine
(ciclosporine et tacrolimus)
Inhibiteurs du signal 2
Belatacept
Inhibiteurs
de la prolifration
lymphocytaire
Inhibiteurs du signal 3
(entre dans le cycle
cellulaire)
Anticorps anti-rcepteur
de lIL-2 (anti-CD 25 ou basiliximab)
Inhibiteurs de mTOR
(Sirolimus, Everolimus)
Inhibiteurs des bases puriques
(azathioprine, acide mycophnolique)
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Molcules
Anti-inammatoire
et immunosuppresseur
Inhibiteurs
des bases puriques
Corticostrodes
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HTA
++
Diabte
++
++
Dyslipidmie
++
++
Diarrhe
++
Nphrotoxicit
++
Toxicit
hmatologique
Neutropnie
++
Anmie
Anmie
Thrombopnie
Tremblement
B.
Ils sont obtenus par immunisation dun animal avec des lymphocytes T ou des
thymocytes humains.
3. Corticostroides
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Deux molcules :
Rifampicine
Barbituriques
Millepertuis
Jus de pamplemousse
Son utilisation est limite aux patients sropositifs pour lEBV en raison dun risque
accru de syndrome lymphoprolifratif chez les patients EBV-. En revanche, il nest
pas nphrotoxique (Tableau 7).
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doses : initialement 3-5 mg/j en une seule prise pour le sirolimus et 1 3 mg/j
en 2 prises pour lvrolimus puis adaptes selon la concentration sanguine ;
mtabolis au niveau hpatique et intestinal par les cytochromes P4503A expliquant le grand nombre dinteractions mdicamenteuses (Tableau 8) ;
eets indsirables : diarrhe, hypertriglycridmie, hypercholestrolmie, thrombopnie, anmie, pneumopathie amicrobienne, aphtes, dmes, troubles de la
fertilit masculine, protinurie (Tableau 7).
Lazathioprine (Imurel) est un analogue des bases puriques, qui agit comme inhibiteur de la synthse de lADN par antagonisme avec les purines. Cest un agent
anti-prolifratif non spcique de moins en moins utilis en transplantation dorgane
solide. Ses principaux eets secondaires sont la mylotoxicit et lhpatotoxicit.
8. Stratgies dimmunosuppression
On distingue deux modalits dutilisation des immunosuppresseurs en transplantation
dorgane solide.
Traitement dinduction
Un traitement dinduction permet dinstaurer une immunosuppression forte au cours
des premiers jours de la transplantation o le risque de rejet est le plus lev. Les
molcules utilises sont les anticorps polyclonaux dpltants (patients haut risque
immunologique), ou les anticorps monoclonaux non dpltants.
Traitement dentretien
Lobjectif est de prvenir sur le long terme la survenue dun pisode de rejet aigu avec
la plus faible iatrognie possible.
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Des schmas alternatifs sont parfois intits pour limiter les eets secondaires
des corticodes (arrt secondaire ou protocoles sans corticodes) ou pour limiter
la nphrotoxict des inhibteurs de la calcineurine (inhibiteurs de m-TOR ou
blatacept).
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UE 7.
B.
groupe sanguin ;
valuation cardiaque systmatique : LECG et lchographie cardiaque sont systmatiques. Ils sont ventuellement associs (receveurs de plus de 50 ans, diabtiques, risque cardiovasculaire lev) des tests non-invasifs (preuve deort,
scintigraphie myocardique deort, chographie ou IRM de stress avec injection
de dobutamine), voire dun test invasif (coronarographie) pour la recherche et le
traitement dune cardiopathie ischmique. ;
Lattente
Elle ne concerne que le receveur qui attend un rein de donneur dcd, les transplantations
avec donneur vivant tant prpares et programmes.
du groupe sanguin (attribution plus rapide pour un patient A que pour un patient
de groupe B ou O) ;
de la dure de dialyse.
Un score est ainsi calcul par lAgence de la Biomdecine et permet lattribution des
greons rnaux.
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C.
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Dans toutes les tudes, les rsultats de la transplantation avec donneur vivant sont
meilleurs long terme (donneur idal, absence dischmie froide). Dix ans aprs
la gree, la survie des greons prlevs sur donneur vivant est de 78% alors quelle
nest que de 62% pour les greons prlevs sur donneur dcd, soit un gain de 15%.
D.
et les donneurs dcds aprs arrt cardiaque. Cette dernire source de donneurs,
trs utilise dans certains pays et depuis de nombreuses annes est plus rare en
France et ne se fait que dans certains centres.
E.
en cas de lyse des cellules, le cross-match est positif et contre indique la transplantation rnale ;
en labsence de lyse cellulaire, le test est ngatif, rendant possible la transplantation rnale.
F.
Lacte chirurgical
Le greon rnal est mis en place dans la fosse iliaque droite ou gauche (en rgle sans
nphrectomie pralable des reins natifs) avec 3 anastomoses :
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lartre rnale du greon est anastomose sur lartre iliaque externe dans la
majorit des cas,
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UE 7.
les lymphocles ;
les hmatomes ;
G.
On distingue :
les rejets infra-cliniques, asymptomatiques, dcouverts sur une biopsie de dpistage systmatique.
Rejet
hyperaigu
humoral
Rejet aigu
cellulaire
Rejet aigu
humoral
Rejet
chronique
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Li lexistence danticorps prforms avant la greffe dirigs contre les antignes HLA
prsents sur lendothlium vasculaire du greffon.
Il se traduit par une thrombose du greffon survenant dans les minutes (rejet hyperaigu
immdiat) ou dans les 10 premiers jours post-transplantation (rejet hyperaigu retard).
Sa survenue est prvenue par la ralisation systmatique du cross-match qui en a fait
une entit trs rare de nos jours.
Incidence : 15 % au cours de la premire anne.
Il est li linltration du greffon rnal par des lymphocytes cytotoxiques responsables
dun inltrat interstitiel et ciblant lpithlium tubulaire du greffon.
La biopsie montre linltrat cellulaire dans linterstitium et dans les tubules (tubulite).
Le traitement repose sur les corticostrodes fortes doses.
Le pronostic est en gnralement bon avec une rversibilit des lsions le plus souvent.
Sa survenue est favorise par une inobservance du traitement immunosuppresseur.
Il est li lagression de lendothlium du greffon par des anticorps dirigs contre les
antignes HLA du donneur.
La biopsie montre typiquement des cellules mononucles et des polynuclaires neutrophiles
dans les capillaires glomrulaires (glomrulite) et pritubulaires (capillarite pritubulaire).
Parfois associes des dpts de complment (C4d) le long des capillaires pritubulaires.
Le diagnostic repose sur lassociation des anomalies histologiques et de la prsence
dans le serum dun anticorps dirig contre un antigne HLA du donneur.
Le traitement repose sur les changes plasmatiques, les immunoglobulines polyvalentes
et lanticorps anti-CD20 (Rituximab).
Lvolution est gnralement marque par une rversibilit incomplte et un passage
des lsions chroniques.
Entit histologique mdiation cellulaire ou humorale caractrise par une altration
progressive de la fonction du greffon.
Le rejet chronique humoral est caractris par la prsence dun anticorps dirig contre un
antigne HLA du donneur associ des lsions glomrulaires (aspect en double contour
des membranes basales glomrulaires), aussi appel glomrulopathie dallogreffe. Il se
traduit par une protinurie et une dysfonction chronique du greffon.
Le traitement est mal codi et repose sur les mesures de nphroprotection
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H.
I.
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Selon lorientation clinique : examen des selles, ponction lombaire, lavage bronchoalvolaire, PCR CMV, prlvements locaux, imagerie cible
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Linfection CMV :
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UE 7.
suggrent une chimioprophylaxie en situation D+/R-, ainsi que les receveurs CMV positifs chez lesquels des globulines anti-lymphocytaires ont
t utilises,
traitement premptif : anti-viraux prescrits ds que la virmie CMV apparat.
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Le diagnostic repose sur la biopsie du greon rnal qui montre la prsence dinclusions nuclaires dans les cellules tubulaires en microscopie optiques associ un
inltrat inammatoire interstitiel. La prsence de virions peut tre conrme en
immunohistochimie (marquage SV40) ou en immunouorescence.
J.
La diarrhe constitue un des vnements indsirables les plus frquents chez les
sujets transplants.
K.
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Aux facteurs de risque classiques (HTA, diabte, dyslipidmie, tabac, obsit) sajoutent
spciquement :
nphropathie dallogree,
reins natifs ;
LHTA a un impact dfavorable sur la survie du greon tant chez les receveurs de
reins de donneurs dcds que chez les receveurs de reins de donneurs vivants ;
L.
355
les lymphomes,
le risque de cancer cutan augmente avec le type et la dure de limmunosuppression (azathioprine, inhibiteurs de la calcineurine) et le phototype du patient :
5 % 5 ans,
15 % 10 ans,
> 30 % 20 ans.
lincidence des autres cancers est variable : augmente par rapport la population
gnrale (rein) ou comparable (poumon, prostate, colon, utrus).
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UE 7.
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Les rsultats de survie actuarielle du greon rnal indiquent 62 % de greon fonctionnel 10 ans. Ceci est expliqu par le dveloppement dune brose interstitielle
avec atrophie tubulaire (FIAT) dont lorigine est multiple et complexe :
agressions non immunologiques : rcidive de la nphropathie intitiale, glomrulopathies de novo, nphrotoxicit des inhibiteurs de la calcineurine, BK virus,
HTA, dyslipidmie, diabte, obsit, tabac
N.
tat du squelette avant la transplantation rnale : ostodystrophie rnale, ostomalacie, brose osseuse ;
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Fiche ash
1. PIDMIOLOGIE ET RSULTATS DE LA TRANSPLANTATION DORGANES
q
3. ASPECTS LGAUX
a) Prlvement chez un donneur dcd
q
Rgles de scurit sanitaire : valuation du risque de transmission dune maladie infectieuse, traabilit.
Consentement vri par : Comit Donneurs vivants ; Prsident du Tribunal de grande Instance.
Personne concerne : apparent (famille largie), conjoint ou personne apportant la preuve dune vie
commune dau moins 2 ans avec le receveur, lien aectif troit, don crois.
4. LAGENCE DE LA BIOMDECINE
q
Gestion de la liste des patients inscrits sur la liste dattente de gree, rpartition et attribution des
greons selon un score national, rgional et local.
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parasitaires (pneumocystose)
complications noplasiques (cutan le plus frquent) ;
complications cardio-vasculaires : premire cause de dcs avec greon fonctionnel.
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LIL2 sera secrte et pourra activer son rcepteur la surface du LT. Lactivation du
rcepteur de lIL2 dlivre la cellule un signal de prolifration (troisime signal) qui,
par lintermdaire de mTOR, conduit lentre de la cellule dans le cycle cellualire
et la prolifration clonale des lymphocytes T. La cellule utilise des bases puriques et
pyrimidiques pour prolifrer.
Sirolimus
Evrolimus
Azathioprine
Ac. mycophnolique
Signal 3
IL2
mTOR
Blatacept
Cycle
Signal 2
IL2
B7
CD28
TCR
CMH
Ag
calcineurine
NFAT
Signal 1
NFAT-P
Ciclosporine
Tacrolimus
Lymphocyte T
Figure 1
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