TXICOS QUE INTERFEREM NO TRANSPORTE DE

OXIGNIO PELA HEMOGLOBINA

Introduo
A hemoglobina (Hb) encontrada exclusivamente nos eritrcitos, onde sua principal funo
transportar oxignio (O2) dos pulmes at os capilares dos tecidos. uma protena tetramrica
composta por quatro cadeias polipeptdicas, duas cadeias e duas cadeias , mantidas unidas
por meio de ligaes no-covalentes. Cada cadeia polipeptdica contm um grupo prosttico
heme, que tem por funo ligar, de forma reversvel, o O2.

Sntese da hemoglobina
O heme um complexo entre a protoporfirina IX e o on ferroso (Fe+), que est preso no
centro da molcula do heme por meio de ligaes aos quatro nitrognios do anel porfirnico. O
ferro pode formar outras duas interaes adicionais, uma acima e outra abaixo do plano do anel
porfirnico. Uma dessas posies estabelece uma interao coordenada com a cadeia lateral de
um resduo de histidina da molcula da globina, enquanto a outra posio fica disponvel para
ligar o O2.
O ponto de controle inicial da sntese do heme, a reao da cido -aminolevulnico (ALA)
sintetase, ocorre dentro da mitocndria. A glicina e o succinil-CoA so utilizados como
substratos e o piridoxal-fosfato requerido como cofator. O ALA transportado para o
citoplasma onde uma srie de reaes resultam na formao de coproporfirinognio III, o que
deve entrar na mitocndria para as etapas finais da sntese do heme. A reao final, a da enzima
heme sintetase, envolve a insero do on ferroso na protoporfirina IX. Aps a sntese, o heme
transferido para o citoplasma para se unir globina e, assim, completar a sntese de Hb.
A sntese de globina ocorre em associao com os ribossomos e polirribossomos no
citoplasma. O heme inserido nas cadeias polipeptdicas durante a traduo ou logo aps esta.
As cadeias e as cadeias combinam-se espontaneamente formando dmeros, que se
combinam com outros dmeros, formando tetrmeros, a Hb.

Seminrio apresentado pela aluna especial Tatiane da Silva Mottin na disciplina BIOQUIMICA DO
TECIDO ANIMAL, no Programa de Ps-Graduao em Cincias Veterinrias da Universidade Federal
do Rio Grande do Sul, no primeiro semestre de 2009. Professor responsvel pela disciplina: Flix H. D.
Gonzlez

Como o eritrcito no possui ncleo, mitocndria nem ribossomos, no capaz de sintetizar

Hb. Este processo ocorre no reticulcito, na medula ssea.

Ligao do oxignio hemoglobina

O O2 pode ser transportado no sangue na forma de O2 em soluo ou ligado Hb dos
eritrcitos. Por ser pouco solvel em soluo aquosa, praticamente todo o O2 transportado pelo
sangue total est ligado Hb. Cada Hb pode transportar quatro molculas de O2, uma para cada
um de seus quatro grupos heme.
A afinidade da Hb pela ligao da primeira molcula de O2 muito baixa, mas,
subsequentemente, as molculas de O2 se ligam com uma afinidade muito maior. Sendo assim,
as quatro subunidades heme-polipeptdicas da Hb no so idnticas, nem independentes quanto
sua afinidade pelo O2. Como a ligao de uma molcula de O2 aumenta a probabilidade de
ligao de outras molculas de O2 pelas subunidades restantes, pode-se dizer que a Hb apresenta
cooperatividade positiva (interaes heme-heme). A cooperatividade positiva aumenta a
eficincia da Hb como transportadora de O2 e faz com que a curva de saturao da Hb pelo O2
seja uma sigmide (Figura 1).

Figura 1. Curva de saturao da mioglobina e da hemoglobina (Fonte:

http://www.biocristalografia.df.ibilce.unesp.br)

Efeitos alostricos
A capacidade da Hb para ligar-se ao O2 afetada pela presso parcial de oxignio (pO2),
pelo pH do ambiente, pela presso parcial de dixido de carbono (pCO2) e pela disponibilidade
2

de 2,3-difosfoglicerato. Esses componentes so chamados de efetores alostricos, pois sua

interao com um stio na molcula da Hb afeta a ligao do O2 aos grupos heme em outras
regies da molcula. Os efeitos alostricos so as interaes heme-heme, o efeito Bohr, o 2,3difosfoglicerato (2,3-DPG), a ligao do CO2 e a ligao do monxido de carbono (CO).

Interaes heme-heme
A ligao cooperativa positiva do O2 permite Hb liberar mais O2 aos tecidos em resposta a
variaes relativamente pequenas na presso parcial de O2. No pulmo, a concentrao de O2
maior, e a Hb se torna praticamente carregada com O2. Em contrapartida, nos tecidos
perifricos, a oxiemoglobina libera a maior parte do seu O2 para a utilizao no metabolismo
oxidativo dos tecidos. A inclinao abrupta da curva de dissociao do O2 na faixa de
concentrao de O2 que ocorre entre os pulmes e os tecidos permite que a Hb transporte e
libere o O2 de forma eficiente, desde os stios de alta pO2 at os stios de baixa pO2.

Efeito Bohr
A liberao do O2 pela Hb aumentada quando o pH diminui ou quando a pCO2 est
aumentada. Ambos resultam na reduo da afinidade da Hb pelo O2 e, com isso, em um
deslocamento da curva de dissociao do O2 para a direita (Figura 2). Essa alterao recebe o
nome de Efeito Bohr. O aumento do pH ou uma reduo da concentrao de CO2 resultam em
maior afinidade pelo O2 e em um deslocamento da curva para a esquerda.
A presena de pCO2 elevada e o pH baixo ocorrem nos capilares dos tecidos que consomem
O2, enquanto que a presena de baixa pCO2 e pH mais elevado ocorre nos pulmes. A resposta
da Hb a estas pequenas alteraes a torna um eficiente transportador de O2.

Figura 2. Efeito da afinidade da hemoglobina pelo oxignio (Fonte:

http://www.biocristalografia.df.ibilce.unesp.br/)

Efeito do 2,3-difosfoglicerato
O 2,3-DPG o fosfato orgnico mais abundante nos eritrcitos, onde sua concentrao
aproximadamente equivalente da Hb. O 2,3-DPG diminui a afinidade da Hb pelo O2 por ligarse desoxiemoglobina, mas no oxiemoglobina, sendo expelido do seu stio de ligao
quando a Hb oxigenada. Como diminui a afinidade da Hb pelo O2, desloca a curva de
dissociao do O2 para a direita. O 2,3-DPG est aumentado em situaes de hipxia ou anemia
crnica, a fim de permitir maior descarga de O2 nos capilares dos tecidos.

Ligao do CO2
A maior parte do CO2 produzido no metabolismo hidratada e transportada na forma de on
bicarbonato. Entretanto, algum CO2 carregado como carbamato, ligado a grupos -amino da
Hb, formando carbaminoemoglobina. A ligao do CO2 estabiliza a desoxiemoglobina,
resultando a um decrscimo de sua afinidade pelo O2. Nos pulmes, o CO2 dissocia-se da Hb e
liberado pela respirao.

Ligao do CO
O

CO

liga-se

fortemente,

mas

reversivelmente,

ao

ferro

da

Hb,

formando

carboxiemoglobina. Quando o CO liga a um ou mais dos quatro grupos heme, os grupos

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remanescentes ligam-se ao O2 com maior afinidade, deslocando a curva de saturao para a

esquerda. Esse aumento da afinidade faz com que a Hb seja incapaz de liberar O2 para os
tecidos.

Hemoglobina fetal (HbF)

A HbF um tetrmero, consistindo em duas cadeias idnticas s da Hb do adulto, mais
duas cadeias , que so membros da famlia de genes das -globinas. a principal Hb
encontrada no feto e no recm-nascido, perfazendo cerca de 60% da Hb total dos eritrcitos
durante os ltimos meses da vida fetal. A sntese de HbA inicia na medula ssea por volta do
oitavo ms de gestao em humanos e substitui gradualmente a HbF. Em condies fisiolgicas,
a HbF possui maior afinidade pelo O2 do que a HbA, pois a HbF liga-se mais fracamente ao 2,3DPG. Essa maior afinidade facilita a transferncia do O2 da circulao materna para os
eritrcitos do feto atravs da placenta.

Carboxihemoglobina
O CO pertence ao grupo dos poluentes gasosos, inodoro, incolor e inspido. produzido
tanto por processos naturais, como as erupes vulcnicas e queimadas florestais espontneas,
quanto por processos antropognicos, como a combusto incompleta de combustveis fsseis.
O CO originado das emanaes dos veculos automotores possui grande importncia
ambiental, uma vez que grande parte do CO existente no ambiente oriundo desta fonte.
Atualmente, so lanadas na atmosfera, no mundo todo, cerca de 200 milhes de toneladas de
CO, sendo que cerca de 60% so produzidos por veculos automotores.

Toxicocintica
O CO est presente no organismo em decorrncia de dois mecanismos principais. No
primeiro, endgeno, o CO originado do catabolismo da Hb, quando os eritrcitos mais velhos
so removidos da circulao e destrudos pelos macrfagos teciduais. No segundo mecanismo, a
entrada no organismo ocorre pela inalao do ar ambiente que contenha o CO em virtude da
combusto incompleta do carbono.
O CO possui afinidade pela Hb de 200 a 240 vezes maior que o O2. Cerca de 80 a 90% do
CO absorvido liga-se reversivelmente ao tomo de ferro da frao heme da Hb, formando a
5

carboxihemoglobina. Alm disso, a ligao de alta afinidade Hb resulta em um deslocamento

do O2 da Hb, reduzindo a capacidade de transporte de O2, e um desvio para a esquerda da curva
de dissociao da oxiemoglobina.
A quantidade de formao da carboxihemoglobina depende essencialmente da durao da
exposio ao CO, da concentrao do CO e da ventilao alveolar. Em baixa concentrao de
CO, o corpo humano apresenta nvel de carboxihemoglobina inferior a 2%; oito horas de
trnsito pode aumentar esse nvel para 5%; em fumantes, para mais de 10%.

Sinais clnicos
Exposies agudas em alta concentrao de CO, como incndios e tentativas de suicdio, tem
maior probabilidade de resultar em toxicidade severa, causando sintomas como o coma,
convulses, edema pulmonar e parada cardiopulmonar. A exposio mais prolongada a nveis
ambientais levemente a moderadamente elevados pode levar a sintomas sutis, facilmente
confundidos com um resfriado, como cefalia, mal estar, fadiga e irritao respiratria superior.
Os rgos com demandas metablicas relativamente altas, como o crebro e o corao, so mais
sensveis aos efeitos da exposio ao CO.

Diagnstico
O diagnstico de intoxicao por CO baseado no histrico, nos sinais clnicos, nos exames
laboratoriais e na resposta oxigenoterapia. Os resultados dos exames laboratoriais de rotina,
incluindo bioqumica srica, exames hematolgicos e gasometria arterial, so indicadores
inespecficos da intoxicao por CO e podem levar a diagnsticos enganosos. A Hb total e o
hematcrito no so afetados de modo significativo pela presena de CO ou de
carboxihemoglobina. Acidose metablica com intervalo aninico com nveis sangneos
elevados de lactato pode ocorrer na intoxicao severa por CO, mas no especfica para este
distrbio. A oximetria de pulso no diferencia a carboxiemoglobina e a metemoglobina da
oxiemoglobina (absorvem luz no mesmo comprimento de onda) e, por isso, no deve ser
utilizada como mtodo diagnstico. Como a gasometria arterial uma medida indireta ou
calculada da percentagem de oxiemoglobina, esse teste freqentemente falha em detectar a
queda na oxiemoglobina real que resulta da ligao de alta afinidade do CO Hb. A
cooximetria gasosa de grande valor diagnstico porque fornece a medida direta de nveis
sanguneos de Hb, carboxiemoglobina e metemoglobina.

Os nveis de carboxiemoglobina

podem ser teis para intoxicaes e altos nveis podem confirmar exposio. No entanto, estes
6

valores no predizem a gravidade da intoxicao e podem variar conforme a durao da

exposio, o tempo da mensurao, a taxa de eliminao e a concentrao de CO no ar
inspirado.

Tratamento
O antdoto para a intoxicao por CO a administrao de O2 de alto fluxo, com sonda
endotraqueal ou mscara. Esse tratamento facilita a dissociao do CO da Hb, reduzindo a meiavida da carboxiemoglobina circulante de quatro a cinco horas para menos de uma hora. Este
tratamento deve ser continuado at que o nvel de carboxihemoglobina volte faixa normal.
Alm da oxigenoterapia, os cuidados com o paciente incluem reposio de volume e eletrlitos,
correo da acidose, monitorao cardaca e radiografias torcicas para avaliao pulmonar.
A exposio ao cianeto (CN) da fumaa da queima de alguns materiais como a espuma de
poliuretano, nitrocelulose e seda pode complicar a intoxicao por CO e causa falha precoce no
tratamento com O2 em alto fluxo. Se h suspeita de intoxicao concomitante de CO e CN, pode
ser necessrio o uso do kit de antdoto para CN. O kit constitudo por duas partes, a primeira
inclui nitritos e a segunda, tiossulfato. A funo dos nitritos (nitrito de amila e nitrito de sdio)
induzir metemoglobina, pois o CN liga-se preferencialmente a esta do que s enzimas citocromo
oxidases. O tiossulfato o doador de enxofre, liga-se ao cianeto do complexo
cianohemoglobina, formando tiocianato, um complexo relativamente atxico, que eliminado
por excreo renal. No caso de intoxicao concomitante CO e CN, o tratamento especfico para
CN deve ser limitado administrao de tiossulfato de sdio, pois a metemoglobinemia
induzida por nitrito pode prejudicar ainda mais a entrega de O2 aos tecidos.

Metemoglobina
A metemoglobina uma Hb anormal na qual o ferro da Hb no oxigenada est em estado
frrico (Fe+) e no em estado ferroso (Fe+). Com o ferro oxidado, a Hb incapaz de
transportar O2 ou CO2.

Toxicocintica
A metemoglobina reduz a capacidade de transporte de O2 do sangue porque incapaz de
transportar molculas de O2 e porque desvia a curva de dissociao da oxiemoglobina para a

esquerda. Este desvio aumenta a afinidade da Hb restante ao O2, ou seja, a Hb liga-se s

molculas de O2 mais eficientemente, mas menos capaz de liber-lo aos tecidos.
Em indivduos adultos sem metemoglobinemia hereditria, o nvel basal de metemoglobina
de 1 a 2% da Hb total. Para manter a concentrao de metemoglobina neste intervalo, o
eritrcito dispe de dois mecanismos: a via dominante usa a nicotinamida-adeninadinucleotdeo reduzido (NADH) e a outra via usa a nicotinamida-adenina-dinucleotdeo-fosfato
reduzido (NADPH).

No primeiro mecanismo, esto envolvidas as enzimas citocromo b5 e

citocromo b5 redutase, e o NADH atua como doador de eltrons para o ferro frrico da
metemoglobina. Este sistema duplo de enzimas responsvel por mais de 95% da atividade de
reduo da metemoglobina.

O NADPH utilizado no segundo mecanismo origina-se da

converso enzimtica da glicose-6-fosfato em 6-fosfogliconato. Esta converso realizada pela

enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase (G-6-PD) e neste processo o NADP+ reduzido a
NADPH. O NADPH usa a NADPH-metemoglobina-redutase para reduzir o ferro frrico a um
estado ferroso. Este sistema enzimtico menos eficiente e responde por 5% da capacidade
redutora de metemoglobina do eritrcito. No entanto, possvel aumentar a sua atividade em
quatro a cinco vezes por ao de um co-fator exgeno, o azul de metileno.

Agentes capazes de induzir a formao de metemoglobina

Muitos agentes podem oxidar a Hb e causar metemoglobinemia. A metemoglobinemia
induzida pela aplicao tpica de anestsicos locais, como a benzocana, a lidocana e a
prilocana, est associada endoscopia, broncoscopia e ecocardiografia transesofgica.
Outros indutores conhecidos de metemoglobina so as sulfonamidas, a dapsona, os corantes
base de anilinas e a cloroquina. Os derivados do benzeno, dinitrofenol, cloratos, nitritos e
outros produtos qumicos oxidantes tambm podem produzir a metemoglobina.

Nitritos e nitratos
Os nitritos e nitratos so importantes agentes que causam metemoglobinemia, devido
poluio ambiental e contaminao da gua por nitratos. Os nitratos so relativamente notxicos. Entretanto, tem importncia na intoxicao em animais por serem convertidos para
nitritos. Atualmente, as principais fontes poluidoras de guas so as indstrias, esgoto
domiciliar sem tratamento, lixo e fertilizantes agrcolas.
Em animais de produo, algumas forrageiras podem servir de fonte de nitratos e, assim,
causar intoxicao. A gramnea Brachiaria radicans contm altos teores de nitrato. O capim
8

mandante (Echinochloa polystachya) e o capim elefante (Pennisetum purpureum) so gramneas

comumente utilizadas como forrageiras na regio nordeste do Brasil. Nesta regio foram
relatados dois surtos de intoxicao por nitratos e nitritos, provocados pelo consumo dessas
duas espcies. Ficou evidenciado que o fator que determinou a presena de nveis txicos de
nitratos nas plantas foi a ocorrncia de chuvas depois de um prolongado perodo de seca e o
consequente crescimento rpido das plantas, absorvendo nveis txicos de nitratos. Outro fator
importante que determinou a alta concentrao de nitratos nas plantas foi a fertilizao do solo
com esterco.

Acetaminofen
O acetaminofen, ou paracetamol, pertence ao grupo dos antiinflamatrios no esteroidais
(AINEs) e est contido em mais de 100 preparaes medicamentosas vendidas sem receita
mdica.
Na maioria das espcies, o acetaminofen conjugado com o cido glicurnico
(glicuronidao) ou com sulfato (sulfatao), resultando na produo de metablitos atxicos.
Em gatos, a detoxificao por meio da glicuronidao pobre, pois os gatos possuem baixos
nveis de glicuronil-transferase, responsvel pelo ltimo passo dessa via.
Quando a via de conjugao com o cido glicurnico fica saturada, inicia-se a oxidao por
uma via mediada pelo citocromo P-450, resultando na produo de N-acetil-pbenzoquinoneimina (NAPQI), um metablito txico. Esse metablito altamente reativo se liga a
macromolculas celulares, causando necrose heptica e convertendo a Hb em metemoglobina.
Em seguida, ele conjugado glutationa para formar um metablito atxico.
Geralmente, a metemoglobina reduzida Hb pela glutationa. Entretanto, na presena de
nveis txicos de acetaminofen, a sntese de glutationa reduzida, e a quantidade de glutationa
livre disponvel insuficiente para reduzir a metemoglobina e ligar-se ao metablito ativo.
Gatos so mais susceptveis ao desenvolvimento de metemoglobina do que os ces,
provavelmente porque mais grupos sulfidril reativos esto presentes na sua Hb (oito a vinte
nessa espcie, contra dois a quatro em ces), tornando mais difcil manter o ferro em um estado
reduzido sob condies de estresse oxidativo.
A dose txica para ces de 200 a 300 mg/kg e para gatos de 50 a 100 mg/kg. Enquanto
que em ces a hepatoxicidade o principal sinal clnico, em gatos a intoxicao se manifesta
pelos sinais de metemoglobinemia.

O antdoto especfico para intoxicao por acetaminofen a N-acetilcistena (NAC), 140

mg/kg dose de ataque e 70 mg/kg as doses de manuteno, administradas por via oral ou
endovenosa a cada quatro horas, at completar 17 doses. Ela age como precursor da cistena e,
por conseguinte, da glutationa. Repondo os estoques de glutationa, ela fornece doadores de
sulfidrila, aos quais a NAPQI pode ligar-se e ser detoxificada. Ela tambm pode aumentar a
sulfatao do paracetamol remanescente e, portanto, reduzir a quantidade de NAPQI que
produzida.

Sinais clnicos
A sintomatologia depende da rapidez na formao da metemoglobina, sendo menos
exuberante em doentes com metemoglobinemia de instalao crnica. Normalmente os
primeiros rgos a manifestarem toxicidade so os que apresentam necessidades aumentadas de
O2, nomeadamente o crebro e o corao. A quantidade absoluta de metemoglobina para causar
cianose 1,5 g/dl (aproximadamente 10-15% do total da Hb). Concentraes de metemoglobina
de 10 a 20% so geralmente bem toleradas, sem clnica importante, exceo da colorao
ciantica. Nveis acima de 20-25% podem cursar com cefalia, dispnia, fotofobia, cansao,
confuso mental, taquicardia, palpitaes e dor torcica. Nveis superiores a 55% provocam
deteriorao acentuada do estado de conscincia, arritmias cardacas, acidose, isquemia
neurolgica e choque cardiognico. Nveis superiores a 70% so geralmente fatais.

Diagnstico
Uma das primeiras indicaes de metemoglobinemia a cianose generalizada, que no
melhora com a aplicao de O2. O oxmetro de pulso ler saturaes anormalmente baixas,
embora esta leitura no corresponda aos nveis de metemoglobina. Alm disso, o sangue
contendo concentrao elevada de metemoglobina, em presena de O2, apresenta colorao
acastanhada, e no vermelho vivo, como o sangue de um paciente sadio. Outra indicao ao
diagnstico a presena de uma pO2 normal em uma gasometria arterial. A gasometria mede a
presso parcial de O2 dissolvido no soro e no a capacidade da Hb transportar O2. A
metemoglobina no interfere com a difuso do O2 dos pulmes, por isso a pO2 usualmente
normal. Para medir diretamente a metemoglobina, uma amostra de sangue heparinizado deve ser
enviada para anlise por um cooxmetro, que vai determinar o nvel real ou percentual de
metemoglobina na amostra de sangue.

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Outra causa de cianose, que pode ser confundida com metemoglobina ou estar associada a
esta, a sulfemoglobinemia. A sulfemoglobina resulta da incorporao de um tomo de enxofre
no anel de porfirina da Hb. A sulfemoglobina tambm incapaz de transportar o O2 e faz o
paciente parecer ciantico com nveis a partir de 0,5 g/dL. Desvia para a direita a curva de
dissociao do O2, permitindo assim que o O2 seja liberado mais facilmente. A sulfemoglobina
dura por todo o ciclo de vida do eritrcito, no podendo ser revertida pela administrao de azul
de metileno, pois o processo de sulfurao permanente. A deteco de sulfemoglobina requer
tcnicas espectrofotomtricas.

Tratamento
O tratamento deve ser realizado em pacientes com nveis de metemoglobina superiores a
30% ou com sintomatologia importante, como dispnia, taquicardia, cefalia ou alterao de
estado de conscincia. O tratamento de eleio a administrao 1 mg/kg de azul de metileno,
por via endovenosa, ao longo de 3 a 5 minutos. A dose pode ser repetida em 30 minutos se a
cianose no melhorar, at atingir a dose mxima de 7 mg/kg. O nvel de metemoglobina deve
ser reduzido significativamente dentro de 1 hora da infuso do azul de metileno. A ausncia de
resposta ao azul de metileno pode significar coexistncia de deficincia de glicose-6-fosfatodesidrogenase ou de nveis significativos de sulfemoglobina. Simultaneamente, deve ser
realizada a administrao endovenosa de soluo glicosada a 5%, j que a maior fonte de
NADPH dos eritrcitos resulta da gliclise.
O azul de metileno age como cofator que acelera a eficincia da NADPH-metemoglobinaredutase, porque convertido a azul de leucometileno que age como doador de eltrons para o
ferro frrico, reduzindo-o de volta ao estado ferroso. A adio de azul de metileno faz com que
esta via se torne o mecanismo predominante para a reduo da metemoglobina.
A administrao de azul de metileno contra-indicada em pacientes com deficincia de G-6PD, pois sem a reduo do NADP+ para NADPH o azul de metileno no reduzido. Nesse
caso, os eritrcitos podem estar sujeitos hemlise, porque o azul de metileno pode criar
estresse oxidativo.
Se a utilizao de azul de metileno for contra-indicada ou se no est funcionando, pode-se
realizar a infuso lenta de 20 mg/kg de cido ascrbico, por via endovenosa. Em pacientes com
concentraes muito altas de metemoglobina ou concentraes muito baixas de hemoglobina
total deve-se proceder a infuso de papa de hemcias.

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