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Publicado: 30 2015 junio doi: 10,3389 /fcell.2015.

00039
TERAPIA DE CLULAS MADRE E INGENIERA DE TEJIDOS PARA LA CORRECCIN
DE CARDIOPATAS CONGNITAS
1 y Paolo Madeddu 1 2 Elisa Avolio, Massimo Caputo
1 Divisin de Medicina Cardiovascular Experimental, de la Escuela de Ciencias clnicas,
Bristol Heart Institute, de la Universidad de Bristol,
2 Bristol, REINO UNIDO, ciruga cardaca congnita, de la Escuela de Ciencias clnicas,
Bristol Heart Institute, de la Universidad de Bristol, Bristol, REINO UNIDO
Este artculo de revisin los informes sobre el nuevo campo de terapia de clulas madre e
ingeniera tisular y su potencial en la gestin de la enfermedad cardaca congnita. Hasta
la fecha, las clulas madre
Editado por: terapia se ha centrado principalmente en el tratamiento de la enfermedad
isqumica del corazn y la insuficiencia cardaca,
Simone Pacini, en la Universidad de Pisa (Italia), con indicacin inicial de seguridad y es
leve-moderada eficacia. Los estudios preclnicos inicial y
revisado por: ensayos clnicos sugieren que el enfoque podra ser adaptado para la
correccin de
Kyung U. Hong, defectos congnitos del corazn. El concepto bsico es el de crear vida
material hecho por la
Universidad de Louisville, ESTADOS UNIDOS cellularized injertos que, una vez
implantado en el corazn, crece y lifting en paralelo Giancarlo Forte, St. Anne Hospital de
la Universidad de Brno, con el rgano destinatario. Esto es lo que marca la mejora
sustancial en la actual
Repblica Checa gestin clnica, que a menudo requiere repetidas correcciones
quirrgicas por la imposibilidad de implantar
Correspondence: los injertos. Diferentes tipos de clulas madre han sido considerados y
la identificacin de Massimo Caputo, ciruga cardaca congnita, Bristol de Clulas
cardiacas dentro de la heterogeneidad de la poblacin de origen mesenquimal y estroma
Heart Institute, de la Universidad de Bristol, ofrece oportunidades para las clulas de novo
cardiomyogenesis. Adems, las clulas endoteliales y
Bristol Royal Infirmary - Nivel 7, progenitores vasculares superiores, incluyendo clulas
con caractersticas pericyte, puede ser necesario Sensiblero St. , BS2 8HW Bristol,
REINO UNIDO massimo.caputo@bristol.ac.uk ; generar eficientemente una perfusin
injertos. La aplicacin de injertos quirrgicos actuales de
Paolo Madeddu, ingeniera celular podra abordar las necesidades clnicas no cubiertas
de los pacientes con cardiopatas congnitas
Experimental Divisin de Medicina Cardiovascular, Bristol defectos cardacos.
Instituto de la Universidad de Bristol, Bristol Keywords: enfermedad cardaca congnita,
andamios, las clulas madre, la ingeniera de tejidos, biomaterial Royal Infirmary - Nivel 7,
upper Maudlin St. , BS2 8HW Bristol, REINO UNIDO mdprm@bristol.ac.uk Introduccin

Especialidad seccin: enfermedad cardaca congnita (CHD) se define como una


anomala en estructura del corazn que se produce antes de que este artculo fue
presentado para la investigacin con clulas madre, el parto, durante el desarrollo del feto
(Sun et al., 2015). Representa el congnito ms comn una parte de la revista anomala
en los bebs recin nacidos, con una prevalencia que oscila entre 6 y 13 por 1000
nacidos vivos.
Las fronteras de Celular y del desarrollo en el Reino Unido, slo hay are4600 los bebs
que nacen con CHD cada ao (Tennant et al., 2010; Khoshnood
Biologa et al., 2012). A pesar de los considerables progresos en las tcnicas quirrgicas
y manejo mdico
recibido: 29 2015 Abril de los recin nacidos con enfermedad coronaria, todava hay una
considerable morbilidad y mortalidad asociada a
Aceptado: 10 2015 junio Publicado: 30 2015 junio Abreviaturas: 3D, 3-dimensional; BMC
que sean compatibles con la Mdula sea, derivado de las clulas; BMMNCs clulas
mononucleares de mdula sea; BP, pericardio bovino, enfermedad coronaria,
enfermedad cardaca congnita/defecto; CPs, los pericitos cardaco; eme de Clulas
cardiacas; ECM,
cita: matrix extracelular; ECs, clulas endoteliales, EPC, clulas progenitoras endoteliales;
HF, insuficiencia cardiaca, hipoplsico, el sndrome del corazn izquierdo hipoplsico;
Avolio E, Caputo M y Madeddu P HPs, corazn los pericitos, iPS, clulas madre
pluripotentes inducidas; IVC, vena cava inferior; LV, ventrculo izquierdo; LVOT, salida del
ventrculo izquierdo
(2015) terapia de clulas madre y tejidos; MI tracto, infarto de miocardio, MMPs,
metaloproteinasas de matriz, MSCs, mesenquimales Las clulas madre; PCL, poliCaprolactona;
ingeniera para la correccin del PGA, poli-Glicolyc cido; PLLA, poli-L-cido lctico; RA,
aurcula derecha; RV, el ventrculo derecho; la FEVD eyeccin del ventrculo derecho,
enfermedad cardaca congnita. fraccin; RVOT, tracto de salida del ventrculo derecho;
TE, la ingeniera de tejidos, TOF, La tetraloga de Fallot; UCBMNCs, cordn umbilical
. Cell Dev. Biol. 3:39. Las clulas mononucleares de la sangre; VEGF(R), factor de
crecimiento endotelial vascular (Receptor); Vics, vlvula clulas intersticiales; CMLV,
doi: 10,3389 /fcell.2015.00039 Las clulas del msculo liso vascular.
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las formas severas de enfermedad coronaria, que conforman la primera causa de
mortalidad por anomalas congnitas (Khoshnood et al., 2012).
En la ltima dcada, las necesidades clnicas de la cardiopata coronaria se han extendido
hasta la edad adulta. Las estimaciones recientes indican que el 80% de los neonatos y
lactantes con ENFERMEDAD CORONARIA puede esperar que lleguen a la edad adulta
(Woodward, 2011; Khoshnood et al., 2012). Segn el Departamento de Salud, en 2006

haba
unos
135.000
adultos
que
(http://webarchive.nationalarchives.gov.uk/).

viven

en

Inglaterra

con

CHD

El 32o informe de la Conferencia Bethesda se estima que existen aproximadamente 2800


adultos con CHD por 1 milln de habitantes y que ms de la mitad de ellos tienen una
moderada o alta complejidad defecto (Baumgartner et al., 2010). Estos pacientes a
menudo desarrollan disfuncin cardaca y el fracaso, as como neurolgicos, respiratorios
y problemas de coagulacin (British Heart Foundation Base de Datos de Estadsticas:
www.heartstats.org). La carga econmica y social de la cardiopata coronaria es alta y
creciente. En 2004, los EE.UU. gastos de hospital de CHD totalizaron $1.4 mil millones
(Henaine et al., 2012).
Las anomalas congnitas son tpicas las vlvulas defectos, septos atrial y ventricular
defectos, alteraciones y estenosis de la aorta y las venas y las arterias pulmonares y
alteraciones msculo cardaco. Los defectos pueden variar en severidad de problemas
relativamente simples, por ejemplo, los huecos entre las cmaras del corazn que se
puede extirpar quirrgicamente cerrado, con muy graves malformaciones, como la
ausencia total de una o ms salas o de las vlvulas, lo que causa dficit de oxigenacin
de la sangre y la circulacin, insuficiencia cardaca (IC), y finalmente muerte prematura
(Woodward, 2011; Sun et al., 2015). CHD nico comn estn representados por los
agujeros (intra-cardaca derivacin) dentro de la pared interna del corazn (Figura 1, a la
izquierda): en defectos del septo interventricular, la sangre oxigenada que regresan de las
venas pulmonares deriva de la izquierda a la derecha las cmaras del corazn, donde se
mezcla con sangre desoxigenada procedente del cuerpo, provocando finalmente una
sobrecarga del ventrculo derecho (VD) (Geva et al., 2014; Sun et al., 2015). Con el paso
del tiempo esta sobrecarga induce remodelacin de vascularidad pulmonar y la
hipertensin con la consiguiente inversin de la derivacin y cianosis (Woodward, 2011;
Sun et al., 2015). Cuando se mezclan las lesiones se encuentran presentes al mismo
tiempo la patologa aumenta en gravedad y resultados en el complejo CHD (Figura 1,
derecha). La ms comn es la tetraloga de Fallot (TOF), que dispone de cuatro
anomalas cardacas: estrechamiento de la pulmonar tracto de salida, un agujero que
conecta las cmaras ventriculares, RV hipertrofia y la aorta que se encuentra en el
agujero entre las cmaras ventriculares. TOF En los pacientes, obstruccin del tracto de
salida impide que la sangre que fluye de la RV en la arteria pulmonar, causando sangre
desoxigenada a pasar a travs de la orificio en el ventrculo izquierdo (VI) y, a
continuacin, en la aorta (Woodward, 2011; Wald et al., 2014). Otra enfermedad muy
grave es el sndrome de hipoplasia del corazn izquierdo hipoplsico () (o sndrome del
corazn univentricular), que se caracteriza por hipoplasia del ventrculo izquierdo, la aorta
y los componentes relacionados con valvular, con flujo sistmico depender de un
conducto arterioso permeable. En esta afeccin, la sangre retorna al corazn de la
circulacin sistmica, los pulmones se mezcla antes de ser bombeada por el RV a la
circulacin sistmica y pulmonar, causando graves cianosis, aumento de la presin de
trabajo y, finalmente, de fracaso de la RV (Barron et al., 2009).
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ingeniera de tejidos para la cardiopata coronaria correccin
Esta revisin se centra en terapia de clulas madre e ingeniera tisular como una nueva
opcin de mtodos quirrgicos para correccin definitiva de cardiopata coronaria. El
enfoque fue concebido inicialmente con el objetivo de sustituir y/o reparar los tejidos
daados y rganos. Sin embargo, las clulas madre de los jvenes poseen ms

ingenuidad y plasticidad de las clulas madre adultas y sera ms adecuado para fines
regenerativos.
El uso de andamios diseadas con las clulas madre pueden ofrecer oportunidades sin
precedentes para teraputica para responder a las necesidades insatisfechas
necesidades clnicas de los pacientes con defectos cardacos complejos.

La correccin quirrgica electiva ideal opcin teraputica para pacientes con ECV es de
un solo paso ciruga correctiva, durante el cual el cirujano cardaco se cierra agujeros en
el corazn con puntos de sutura o un parche, reparar o sustituir las vlvulas, ampla las
arterias, y restaura la ubicacin correcta de los principales vasos sanguneos (Sun et al.,
2015). En los pacientes con TOF, los objetivos definitivos son el alivio de todo intento de
obstruccin al flujo sanguneo de la RV a la arteria pulmonar y cierre del tabique
ventricular defecto. Reconstruccin de la RV tracto de salida (RVOT) obstruccin
reseccin puede implicar de obstruir los haces musculares, la creacin de un parche
RVOT, pulmonar o valvectomy cabo una comisurotoma y pulmonar, arterioplastia (Henaine et al., 2012). Sin embargo, la complejidad CHD generalmente requieren ms de
una ciruga a corazn abierto para corregir las alteraciones estructurales (Woodward,
2011). Por un lado, los procedimientos paliativos para aliviar los sntomas de insuficiencia
cardiaca aguda correccin definitiva, lo que permite que se realice cuando el beb ha
ganado peso y hemodinamia est estabilizado (Yuan Jing, 2009). Por ejemplo, los bebs
con HIPOPLSICO requieren una paliacin quirrgica dentro de unos pocos das despus
del nacimiento, el riesgo de muerte es de 95% en unas semanas desde el nacimiento sin
ningn tipo de tratamiento (Barron et al., 2009; Frescura y Thiene, 2014; Ishigami et al.,
2015). Por otra parte, mltiples re- ser a menudo las intervenciones necesarias debido al
empeoramiento de los injertos implantados (Dice y Burkhart, 2014). Los pacientes con un
mayor riesgo de muerte y no es adecuado para reparacin o ciruga paliativa son
candidatos a trasplante de corazn, esta opcin est limitada por la escasez de donantes
(Razzouk y Bailey, 2014; Hsu y Lamour, 2015; Ishigami et al., 2015; Sun et al., 2015).
Las limitaciones del actual abordaje quirrgico
el uso de materiales protsicos en la forma de los conductos, parches y nuevas vlvulas
de xenoinjertos, homoinjertos o autoinjertos es rutina en ciruga cardiaca congnita.
Aunque estos injertos puede salvar la vida de, los que se caracterizan por algunas
limitaciones, representada por una duracin limitada, y los riesgos de infeccin, respuesta
inmunitaria del husped y complicaciones trombticas. Un problema fundamental sigue
siendo que hay que superar para la poblacin peditrica es la falta de crecimiento
potencial y la remodelacin de los injertos utilizados actualmente para la cardiopata
coronaria ciruga (Mirensky y Breuer, 2008).
En los prrafos siguientes, se muestran las ventajas y desventajas de injertos
clnicamente disponible. Adems, en estos aspectos se volver a examinar en la
perspectiva de la creacin cellularized los andamios en una seccin posterior de este
examen.
Xenoinjertos son injertos biolgicos derivados de animales, comnmente porcina y bovina,
utilizado principalmente en la ciruga porque
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Avolio et al.
FIGURA 1 | Dibujos Animados que ilustran las alteraciones estructurales cardiacas en
comn nico y complejo.
Ingeniera de Tejidos para la cardiopata coronaria correccin
de la escasez de productos sustitutivos. Xenog pericardio bovino y porcino las vlvulas
siguen siendo la primera opcin para sustitucin de vlvulas cardacas (Yap et al., 2013).
La vlvula porcina tiene la ventaja de una estructura anatmica y disponibilidad ilimitada.
El pericardio bovino contiene una mayor proporcin de protenas estructurales en capas
de pericardio autlogo humano, lo que le da propiedades elsticas que le permiten a las
geometras anatmicas complejas, ptimo para reconstruccin RVOT (Pok y Jacot, 2011;
extrao et al., 2015). Con el fin de evitar la activacin de la respuesta inmune, los
xenotrasplantes se decellularized, proceso durante el cual se extraen clulas animales del
injerto y la matriz extracelular se mantiene, a fin de proporcionar al andamio restante con
la estructura anatmica original (p. ej., vlvula) y el apoyo adecuado para la
recolonizacin de las clulas del paciente despus de la implantacin.
Diferentes mtodos han sido utilizados para este fin, entre las que se encuentran lisis
celular enzimtica (tripsina), detergentes y productos qumicos de extraccin (dodecil
sulfato de sodio azida de sodio y desoxicolato sdico), secado por congelacin, y una
combinacin de qumicos y mtodos enzimticos (Rieder et al., 2004; Schmidt et al.,
2007; Tudorache et al., 2007). Un tipo adicional de xenoinjertos fabricacin incluye
reticulado con productos qumicos (como el glutaraldehido), un proceso por el cual las
protenas son las vinculadas y las fibras de colgeno se estabiliz, confiriendo el injerto
con una resistencia a la traccin, elasticidad y resistencia a su degeneracin; debido a su
citotoxicidad, estas sustancias qumicas tambin eliminar las clulas xenognica (Schmidt
et al., 2007; carnicera et al., 2011). Sin embargo, las mejoras de maleabilidad y
tolerogenicity a un precio muy asequible (Figura 2). De hecho, la eliminacin de clulas
intersticiales (VIC), que suele garantizar la rotacin peridica de la vlvula
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matriz extracelular (MEC), prtesis hace ms susceptible a degeneracin, tanto in vitro
como despus de la implantacin en un entorno mecnico. La siembra de Vics en el
decellularized los andamios se ha propuesto que la superacin de este problema; por otra
parte, la resiembra del injerto de clulas capaces de producir nuevas ECM es crucial para
evitar la degeneracin de la estructura injerto (Cushing et al., 2005). Destacan
decellularized injertos son metabolizados y remodelada por metaloproteinasas de la
matriz (MMP) despus de la implantacin en el paciente, de no permitir injertos MMPs
degradacin, lo que interfiere con el proceso de remodelacin (Schmidt et al., 2007).
De hecho, para conservar las propiedades mecnicas de injertos biolgicos, el proceso de
remodelacin debe ser equilibrado entre la formacin de matriz y la degradacin. Por
ltimo, procesos ateroscler icos tambin participar en remodelacin de prtesis
valvular, con acumulacin inicial de lipoprotenas de baja densidad, seguida de la
contratacin, generacin de un ambiente pro-inflamatorios, trastornos y colgeno de

diferenciacin osteognico ECs y residentes contratacin clulas precursoras de la


circulacin (Shetty et al., 2009; Gossl et al., 2012).
Homoinjertos criopreservados—generalmente las vlvulas o los conductos
vasculares—se derivan de los seres humanos, generalmente cadveres. Son los
reemplazos valvulares ms cercana a la vlvula natural, no ser trombognico y de bajo
riesgo de infeccin.
Homoinjertos criopreservados desde hace muchos aos se utilizan en ciruga coronaria,
pulmonar o reemplazo de la vlvula artica o RVOT de reconstruccin durante el Ross
(Gabbieri et al., 2007; Neumann et al., 2013). Homoinjertos no son qumicamente
reticulado con exposicin y buenas propiedades mecnicas.
Las desventajas son su disponibilidad limitada, ms difcil
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Avolio et al.
FIGURA 2 | Dibujos Animados que ilustran los mecanismos de degeneracin de prtesis
valvular. Las vlvulas, alog xenognica decellularized son para reducir el riesgo de la
respuesta inmune y el rechazo. Adems, las vlvulas procedentes de animales
tcnicas de implantacin y fracaso asociado a una reaccin inmunolgica especfica,
especialmente en los individuos jvenes. Aunque homoinjertos han sido asociados con un
muy buen rendimiento hemodinmica, la criopreservacin y el proceso de descongelacin
puede producir el deterioro estructural de las matrices, lo cual limita la durabilidad del
injerto (Neumann et al., 2013). En los pacientes ms jvenes, el riesgo de deterioro
estructural de la vlvula vara de 71 a 87% a los 10 aos (Ruel et al., 2005).
Decellularized homoinjertos se han propuesto como una buena alternativa, mostrando
menor explantation y degeneracin de las tarifas convencionales de injertos
criopreservados (0 – 10% frente a 30% despus de 5 aos, respectivamente)
(Cebotari et al., 2011; Ruzmetov et al., 2012). Adems, la implantacin de homoinjertos
decellularized es al parecer se relaciona con espontnea recellularization (da Costa et al.,
2005; Dohmen et al., 2006b; Cebotari et al., 2011).
Los autoinjertos se crean mediante tejidos del propio paciente.
Autoinjerto pulmonar se utilizan comnmente en los nios y los jvenes adultos con
defectos ToF o vlvulas. Durante el procedimiento de Ross, el cirujano sustituye a la
vlvula artica con el autotrasplante de vlvula pulmonar del paciente, y realiza la
reconstruccin de la vista RVOT con una vlvula protsica ( Al-Halees et al., 2002). Un
estudio de 30 nios demostr el crecimiento del autoinjerto pulmonar en paralelo con
crecimiento somtico (Simon et al., 2001). Sin embargo, los autoinjertos son propensos a
dilatacin con la consiguiente insuficiencia valvular artica (Dohmen et al., 2002). La
libertad de RVOT sustitucin para los nios es de alrededor del 90% en 12 aos (Pasquali
et al., 2007). Con independencia de los materiales utilizados, reconstruccin de prtesis

RVOT est a menudo asociada con alteraciones mecnicas y elctricas derivadas de no


contrctil/no conductivo materiales de parche (Tweddell et al., 2000; Perri et al., 2012).
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ingeniera de tejidos para la cardiopata coronaria correccin
puede ser cruzado con glutaraldehdo. Los tres mecanismos principales de insuficiencia
de la vlvula se deterioro estructural, la fibrosis y calcificacin y daos por el rechazo de
su sistema inmunitario.
Pericardio autlogo es fcilmente cosechada durante la ciruga cardiaca, pero es difcil de
manejar ya que tiene una propensin a rodillo en los bordes de la procedimiento difcil y
requiere mucho tiempo (Pok y Jacot, 2011).
Gore-Tex y sinttica las vlvulas mecnicas son duraderas pero la falta de potencial de
crecimiento; por otra parte, las vlvulas mecnicas requieren anticoagulacin crnica
tratamiento para reducir el riesgo de trombosis.
Una cuidadosa monitorizacin de parmetros de coagulacin es necesaria para evitar las
complicaciones hemorrgicas (de la que se dice y Burkhart, 2014).
Teniendo en cuenta las limitaciones y duracin limitada de prtesis existentes, hay una
necesidad urgente de nuevas estrategias teraputicas para optimizar los resultados a
largo plazo en pacientes con ECV. Los recientes avances en el campo de la medicina
regenerativa permiten la manipulacin de un espectro de troncales o clulas progenitoras
endoteliales, incluyendo mesenquimales y clulas madre cardacas, en apoyo de la
reparacin del corazn ms joven. En las siguientes secciones, se presentan dos
enfoques principales de la medicina regenerativa, terapia de clulas madre (trasplante de
clulas madre dispersos) y ingeniera de tejidos (uso de injertos funcionalizados con uno o
varios tipos de clulas madre). Terapia con clulas madre ha proporcionado primera
prueba de concepto, lo que abre el camino a la ingeniera de tejidos para fabricar vlvulas
cellularized dotado de propiedades anti-purificativo y tejido cardiaco que crece
fisiolgicamente en paralelo con el crecimiento del corazn.
Terapia de clulas madre para la cardiopata coronaria
terapia celular tiene promesas para el tratamiento de una variedad de enfermedades
discapacitantes. Esta estrategia teraputica se basa en la inyeccin de clulas dispersas
en el sitio del dao, con el objetivo de estimular la regeneracin del tejido daado y,
posiblemente, la recuperacin
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Avolio et al.,
de su funcin. En el corazn, diferentes formas de entrega se pueden utilizar, que son
intracoronaria, intramiocrdica va intravenosa, y epicrdica. Los efectos teraputicos
pueden ser determinados por un celular directa efecto, habida cuenta de

transdiferenciacin de clulas inyectadas las clulas en el sistema cardiovascular, o ms


probablemente por una citoquina- efecto paracrino, lo que significa las clulas liberan
factores solubles que ejercen efectos protectores sobre las clulas vecinas, aunque no
participan en la formacin de nuevos tejidos funcionales por trans- diferenciacin (Krause
et al., 2010). Estudios recientes de un nuevo mecanismo paracrino ha surgido, basado en
la liberacin de material intracelular—principalmente protenas y microRNA—vescicles por particular llamado exosomes (Ibrahim et al., 2014).
En el rea de la medicina cardiovascular, de clulas madre terapias se han basado
principalmente en el tratamiento de pacientes adultos con isquemia miocrdica o HF
(revisado en Sanganalmath y Bolli, 2013). Los dos primeros ensayos los ensayos clnicos
de fase I, ESCIPIN y CADUCEO, respectivamente, en la que c-kit positivo en las clulas
madre cardacas y Cardiosphere clulas fueron administrados a pacientes adultos HF,
arrojaron resultados positivos con respecto a la seguridad y eficacia de terapia celular
(Bolli et al., 2011; Makkar et al., 2012). Slo recientemente, el enfoque ha sido
propuestos para la correccin de defectos cardacos congnitos (Bernstein y Srivastava,
2012; Pincott y Burch, 2012).
Que tipo de clulas se debe utilizar?
Una solucin completa para defectos cardacos complejos como ToF requiere la
generacin de las vlvulas y injertos que contienen un amplio espectro de las clulas
regenerativas. Por un lado, el uso de las clulas madre multipotentes capaces de generar
todos los componentes del tejido cardiaco, es decir, clulas vasculares, cardiomiocitos,
clulas estromales, representa una opcin. Por otro lado, la combinacin de diferentes
clulas progenitoras con linaje restringido y previsible compromiso podra ser el preferido
por las agencias reguladoras por motivos de seguridad. Por lo tanto, en esta etapa, la
investigacin en diferentes tipos de clulas.
Las clulas madre pluripotentes inducidas por
clulas madre pluripotentes inducidas (iPS) son pluripotentes las lneas celulares
obtenidas a partir de la ex vivo fetal o reprogramacin de clulas somticas adultas, como
los fibroblastos. Durante el proceso de reprogramacin, comnmente cuatro factores
clsicos reconocidos pluripotencia (NANOG, OCT-4, c-myc, y GRUPO EN KFL-4) se
presentan en las clulas de origen ectpico, normalmente se realiza por vectores
retrovirales.
Clulas reprogramadas se caracterizan por una alta plasticidad, siendo capaz de
diferenciar en clulas de las tres capas germinales embrionario y que, por lo tanto,
pueden tener la capacidad de distinguir en la mayora de las clulas del cuerpo humano
(Takahashi et al., 2007; Yu et al., 2007). Estas propiedades hacen que iPS una buena
eleccin para su aplicacin en medicina regenerativa. Para el empleo en ciruga
coronaria, iPS derivadas de las clulas del paciente podra ser idealmente diferenciadas in
vitro en vasculares y las clulas del miocardio antes trasplante autlogo (Lundy et al.,
2013; Yoder, 2015). Hasta la fecha, la limitacin en la utilizacin clnica de estas clulas
es dada por el riesgo de la tumorognesis derivadas de la integracin de la genmica
vectores virales (Mayshar et al., 2010).
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ingeniera de tejidos
fetales para la cardiopata coronaria y correccin Las clulas del cordn umbilical

al momento del diagnstico es la clave para la decisin. Debido a los avances y la difusin
de pre-natal de imgenes cardacas, ahora es posible reconocer defectos cardiacos en un
gran porcentaje de los sujetos.
En estos casos, las clulas fetales y las clulas del cordn umbilical los candidatos
representan teraputica vlida y, en el futuro, en el tero reparacin de defectos cardiacos
utilizacin de estas clulas se convertir en una prctica habitual.
Cordn Umbilical se recoge en el momento del nacimiento; cordn umbilical las clulas
mononucleares de la sangre (UCBMNCs) puede ser aislado de la sangre, mientras que
las clulas madre mesenquimales son extrados de la jalea de Wharton. Cable las clulas
madre son capaces de diferenciarse en cardiomiocitos y clulas endoteliales (ECS) (Chen
et al., 2009; Wu et al., 2009). El pasado ao, la Clnica Mayo anunci que el primer juicio
EE.UU. con clulas madre autlogas clulas de la sangre del cordn umbilical para tratar
a los nios con HIPOPLSICO (http://www.mayo.edu). Fetal derivado de las clulas
madre se pueden aislar del lquido amnitico e incluyen tanto las clulas madre
pluripotentes clulas y ms comprometidos (Klemmt et al., 2011). Las clulas fetales
pueden ser almacenados, de acuerdo a la gran experiencia acumulada con clulas de la
sangre del cordn umbilical, y se utilizar para multi-etapa las correcciones.
Las clulas adultas
a pesar de la potencial prometedor de iPS y las clulas fetales, hasta ahora la mayora
estudios preclnicos y clnicos han empleado clulas post-natal para ambos motivos de
seguridad y fcil acceso a los tejidos adultos.
Existen diferentes tipos de clulas derivadas de post-natal tejidos pueden ser utilizados.
Las clulas endoteliales y las clulas progenitoras
foco inicial de la investigacin ha sido la de vlvulas cardacas endothelialization para
reducir complicaciones trombticas. Los candidatos ptimos para este fin son los ECs y
de las clulas progenitoras endoteliales (EPC). La primera puede ser aislado del
perifrico, fcilmente accesible las venas, como las venas safena o el antebrazo, mientras
que los segundos pueden ser purificado a partir de la sangre perifrica o en la mdula
sea. Los EPC pueden circular en la sangre perifrica y pueda ser incorporado en las
regiones de neovascularizacin coroidea, como el miocardio isqumico (Xin et al., 2008).
Evidencias experimentales sugieren que los EPC participar no slo en el proceso de
sustitucin de la vasculognesis perdido ECs sino tambin en el endothelialization de
injertos (Young et al., 2007). La importancia de los EPC en la enfermedad cardiovascular
se ha revisado de Madonna y De Caterina (2015).
Las clulas madre mesenquimales
clulas madre mesenquimales (MSC) son un subconjunto del estroma heterogneos las
clulas madre que pueden ser aislados de muchos tejidos adultos, incluyendo el corazn,
el msculo esqueltico, la mdula sea y tejido adiposo (Uccelli et al., 2008). MSCS se
destacan como una alentadora opcin de terapia celular debido a su aislamiento
accesible, gran potencial de expansin, inkt actividad angiognica y propiedades
(Dimarino et al., 2013). No menos relevante, MSCs poseen una capacidad codiciadas
diferenciacin, ser capaz de diferenciar, in vitro, en clulas de linaje (el mesodermo
Dominici et al., 2006), y posiblemente hacia las clulas del endodermo y ectodermo
derivacin (Uccelli et al., 2008). In vivo, a pesar de ser capaces de generar nuevas

clulas vasculares y cardiomiocitos, MSCs estimular cardiomiocitos y regeneracin


vascular actuando
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Avolio et al.
preferentemente por mecanismos paracrinos (Gnecchi et al., 2006, 2012).
Adems, pueden influir de manera positiva y contractilidad cardiaca metabolismo
(Gnecchi et al., 2012). Compatibilidad con el sistema inmune de los CSM es una notable
ventaja para la traduccin de su uso en clnicas ( Castro-Manrreza y Montesinos, 2015).
Mdula sea las clulas progenitoras derivadas de
la Mdula sea Total de clulas derivadas (BMC que admiten) y especialmente las
subpoblaciones de clulas mononucleares de mdula sea (BMMNCs, esto significa
MSCs, o las clulas madre hematopoyticas (HSCs), o los monocitos) se han utilizado en
los casos de trasplantes los juicios en el infarto agudo de miocardio (IAM) de los pacientes
(revisado en Simari et al., 2014). La ventaja de usar estas clulas es la fcil accesibilidad
con bajos riesgos para los pacientes y la posibilidad de cosechar una gran cantidad de
clulas sin necesidad de mucho tiempo expansin in vitro. La BMC que sean compatibles
con los mecanismos por los cuales pueden contribuir a la mejora de la funcin cardiaca
tras el trasplante cardaco en el paciente es an objeto de debate, pero dos mecanismos
principales se han propuesto: (1) paracrina influencia de las clulas cardacas (Uemura et
al., 2006), y (2) nivel variable de transdiferenciacin en ECs, los pericitos, CMLV y
cardiomiocitos (Hosoda et al., 2010; Yoon et al., 2010). Cabe destacar, el potencial de
transdiferenciacin en cardiomiocitos todava representa un desafo para los cientficos
que trabajan en clulas madre y en lo que respecta a la BM-MSCs subpoblacin, existen
discrepancias entre los cientficos que informaron de la habilidad de las clulas para
generar nuevos cardiomiocitos en vivo post-infarto (Kawada et al., 2004; Yoon et al., 2005)
y los que han demostrado que, por el contrario, BM-MSCs tienen muy poca capacidad
para generar clulas cardacas funcionales contrctil (Rose et al., 2008; Beitnes et al.,
2009; Dixon et al., 2009; tendera et al., 2009; Wohrle et al., 2010).
Por otro lado, este shock cardiognico habilidad se ha negado a las HSCs (Blsamo et al.,
2004; Murry et al., 2004).
Las clulas madre cardacas
Cosecha MSCs de fuentes accesibles, al igual que el tejido adiposo subcutneo,
representa una opcin atractiva. Sin embargo, MSCs presentes en el estroma de
diferentes tejidos son heterogneas y puede estar influenciado por el entorno especfico
en el que residen. La idea de utilizar las poblaciones de clulas ms especializadas se
llev a cabo en el uso de clulas madre mesenquimales obtenidas de rgano diana:
el corazn. Varias investigaciones en los ltimos 15 aos han demostrado que las nuevas
clulas cardiovasculares son generadas a partir de primitivas clulas indiferenciadas (las

clulas madre cardacas de EME) residente en el corazn, pues desde el nacimiento, con
este fenmeno desempea una funcin primordial despus de una lesin aguda como un
infarto de miocardio (Torella et al., 2006; Dvila et al., 2007; Hsieh et al., 2007; Bergmann
et al., 2009). CSC varias clases han sido identificados en el corazn humano adulto,
basado en la expresin de diferentes marcadores (Torella et al., 2007; Beltrami et al.,
2011; Bernstein y Srivastava, 2012). El ms caracterizado exhaustivamente eme expresar
el Stem Cell Factor (SCF-receptor-R, tambin llamado c-Kit), las clulas madre Antgeno1-como (Sca-1) y la multirresistencia-1 (MDR-1, receptor que pertenece a la clase de
transportadores ABC que median la Hoechst dye eflujo de la clula) (Muller et al., 2002;
Quaini et al., 2002; Messina et al., 2004; Dvila et al., 2007). Todo lo anterior hace que las
clulas
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ingeniera de tejidos para la cardiopata coronaria
no express correccin factores de transcripcin o protenas membrana citoplasmtica y
compartida por tipos de clulas maduras, y, por tanto, se han definido como linaje
negativo (Lin- ); adems eme se caracterizan por la capacidad de auto-renovacin,
clonogenicity y multipotency, y ser capaz de diferenciacin en todos los tipos de clulas
maduras cardiovascular.
Todas las propiedades mencionadas son esenciales para la formacin de nuevo tejido
cardiaco, si bien este fenmeno no es suficiente para restaurar una prdida masiva de
tejido (Muller et al., 2002; Quaini et al., 2002; Messina et al., 2004; Dvila et al., 2007).
Terapia celular Combinatoria
El corazn es hecho por diferentes tipos de clulas. Por lo tanto, el nivel ptimo de terapia
celular cardiaca reparacin puede requerir la asociacin de diferentes poblaciones
celulares con actividades complementarias que tengan por objeto cardiomyogenesis
equilibrado y vasculognesis. Aparte de un reciente estudio en que se comunicaban los
beneficios de forma asociativa con tratamiento humano humanos MSCs y c-Kit+ eme en
un modelo porcino inmunodeprimidos de infarto de miocardio (Williams et al., 2013),
combinatorio terapia celular ha recibido muy poca atencin. Recientemente hemos
reportado la ventaja de terapia dual con eme y armonizadas para los hbvp reparacin del
corazn infartado en ratones (Avolio et al., 2015a). Lo interesante es que los dos
poblaciones de clulas ejercen mutuamente mejorar paracrina, que conducen a un
aumento de la proliferacin de las clulas vasculares y cardiomiocitos y endgena de
atraccin. Estos ejemplos de combinatoria seminal terapia celular establecer la base para
la fabricacin de andamios funcionalizados con varios tipos de clulas.
Las clulas madre en el corazn ms joven
a pesar de los pequeos se ha centrado la atencin en la cardiaca peditrica, algunos
estudios muestran que eme son ms abundantes en el perodo neonatal y su intensidad
disminuye rpidamente con el tiempo, lo que hace que las muestras de miocardio el
corazn ms joven una ptima fuente de clulas madre para su uso en ciruga
reconstructiva (Peral et al., 2014).
En particular, el examen histolgico de la RV las biopsias de pacientes con ECV con
edades entre los 2 –93 das demostr que c-kit positivo eme son cuatro veces ms
abundantes durante el primer mes post-natal (0.4 vs. 0.1 % del total las clulas cardacas
en el momento del nacimiento y despus de 1 mes, respectivamente), y tambin se

observ una reduccin de NKX2.5-clulas positivas (Amir et al., 2008). Por otra parte,
Mishra et al., en comparacin c-kit positivo eme aislados de aurcula derecha (RA) los
especmenes de pacientes con ECV seleccionados sobre la base de 3 diferentes grupos
de edad: los neonatos ( <30 das), los bebs (de 1 meses a 2 aos) y los nios (2
–13 aos), y se demostr que c-kit positivo eme son dos y tres veces mayor en los
recin nacidos que en los lactantes y los nios, respectivamente, junto con un alto
potencial de diferenciacin (Mishra et al., 2011). Del mismo modo, la comparacin de los
corazones humanos de edades comprendidas entre los 9 das a 77 aos mostr que el
nmero de eme aislados por mg de tejido cardiaco era ms de tres veces superior en los
ms jvenes corazones (Tateishi et al., 2007). Adems de estas consideraciones, en un
estudio realizado en nios de edades comprendidas entre los 19 das y los 16 aos
afectados por corazn univentricular y sobrecarga crnica de presin, mostr que el
nmero de c-kit positivo en clulas de pacientes RV es tres veces superior a las biopsias
cardiacas en post-trasplante, sugiriendo que la sobrecarga de presin puede llevar a un
aumento de residentes eme (Rupp et al., 2012a). Este ltimo puede representar una
respuesta adaptativa de CHD los nios en el intento
2015 junio | Volumen 3 | Artculo 39

Avolio et al.
para contrarrestar las alteraciones en la funcin cardiaca, aunque no suficiente para
superar los retos de graves padecimientos.
Pero las Clulas madre residente en neonatos corazones no slo son ms abundantes
que los adultos. Un estudio realizado por Simpson et al., demostraron que c-Kit/CD90positivos generados a partir de eme neonatal RA muestras tambin son dotados de una
superior capacidad regenerativa de eme derivados de muestras de adultos, cuando
transplantados en un modelo de rata de infarto agudo de miocardio (Simpson et al., 2012).
Neonatal autores demostraron que eme se caracterizan por los altos niveles de c-Kit, flk-1
y los islotes-1- clulas positivas en comparacin con el adulto; las clulas ms jvenes
poseen tambin un mayor potencial cardiomyogenic tanto in vitro como in vivo, evitando
as la formacin de la cicatriz fibrtica y mejorar el gasto cardaco recuperacin funcional
cuando se transplantan corazones en el animal. Autores supone que una posible
explicacin a esta aumentada capacidad de regeneracin eme neonatal puede derivar de
la mayor secrecin de factores proangiognicos, como factor de crecimiento vascular
endotelial (VEGF) y angiogenina, los cuales desempean un papel crucial en la formacin
de nuevos vasos sanguneos (Simpson et al., 2012).
Adems de las ya mencionadas clases CSC, otros tipos de clulas se han aislado de los
seres humanos ms jvenes corazn, y puede representar una opcin vlida en la terapia
celular para la correccin de cardiopata coronaria. Muy recientemente, una poblacin de
corazn los pericitos (HPS) ha sido identificado por el grupo de B. Pault en muestras
miocrdicas de ambos fetos en 17 –23 semanas de desarrollo y post-mortem
adultos. HPs, reconocido como CD34/45-negativo y NG2/PDGFR-/CD146- las clulas
positivas, que tienen un potencial de diferenciacin multilinaje mesodrmicas, incluyendo

propiedades cardiomyogenic limitado tanto in vitro como in vivo en un modelo de ratn de


MI y se ha caracterizado pro-angiognico capacidad in vitro (Chen et al., 2015). A pesar
de ello, el potencial de estas clulas no ha sido evaluada inmediatamente despus de su
nacimiento. En lugar de ello, nuestro grupo ha participado recientemente en el aislamiento
y caracterizacin de la poblacin de los pericitos cardaco (CPS) de la sobras de los
neonatos y nios operados de correccin de CHD (Avolio et al., 2015b). Originalmente
seleccione CPs como CD34-CD31 positivas -las clulas, y despus de la expansin CPs
express pericyte (NG2/PDGFR-) junto con troncalidad los marcadores (NANOG, OCT-4,
SOX-2), son clonogenic y dotado con la capacidad de diferenciarse en CMLV, pero no en
ECs o los cardiomiocitos. Hemos demostrado que CPs son capaces de atraer y endotelial
de Clulas cardiacas en un ensayo de migracin in vitro, y apoyo de la red capacidad de
formacin de ECs en un ensayo in vitro angiognicos (Avolio et al., 2015b). Finalmente,
en la aorta fetal humano una poblacin de CD133/CD34/VEGFR-positivas las clulas
progenitoras vasculares se ha identificado y caracterizado por su singular angigena
miog y potencial en un modelo de ratn de extremidad isquemia del msculo (Invernici et
al., 2007).
Estudios preclnicos
ya que la naturaleza compleja de defectos congnitos del corazn hace que estos ltimos
difciles de reproducir en los animales, no hay muchos modelos animales de enfermedad
coronaria, y esto representa un lmite significativo en la traduccin de nuevas terapias a la
clnica (Peral et al., 2014; Enunciaciones et al., 2014). Sin embargo, en los ltimos aos
algunos esfuerzos y se han logrado avances, en particular para reproducir un aumento de
la presin o sobrecarga de volumen de las
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ingeniera de tejidos para la cardiopata coronaria correccin
RV que es una caracterstica comn en los pacientes con un HIPOPLSICO o TOF.
Aunque es difcil hacer un modelo animal que simula corazn univentricular, una presin
de sobrecarga corazn derecho arteria pulmonar mediante modelo de bandas se ha
desarrollado en ratas (Hoashi et al., 2009) y ovejas (Davies et al., 2010), por lo que es til
para evaluar la seguridad y la eficacia del trasplante de clulas en presencia de lesiones
ventricular. En estos estudios, mioblastos esquelticos (Hoashi et al., 2009) y de las
clulas madre sanguneas (Davies et al., 2010) se les inyect en animales corazones,
determinar una mejora de la RV. Adems, el primer modelo murino de RV sobrecarga de
volumen se ha obtenido por Reddy et al., es que la vlvula pulmonar folletos con suturas
(Reddy et al., 2013). Adems, en un reciente estudio realizado en el lechn ToF modelo
mostr la seguridad y viabilidad de administracin intramiocrdica MesP1 de humanos
(mesodermo posterior 1) -positivo /embrionarios ASOCIADOS CON ESTE TIPO-1 (etapa
embrionaria antgeno especfico- 1) -positivo clulas madre embrionarias progenitoras
cardiacas derivadas de 4 meses despus de un procedimiento quirrgico que emula a la
reparacin del TOF.
Este ltimo consista en una ampliacin de la vista RVOT con parche de
politetrafluoroetileno, la escisin de una vlvula pulmonar folleto y una arteria pulmonar
bandas. A los 3 meses de seguimiento, los animales reciben terapia celular mostr
algunas mejoras en RV remodelacin (reduccin de fibrosis peri-miocitos) pero por
desgracia ninguna mejora significativa en funcin RV en comparacin con los animales
control (Lambert et al., 2015). Por ltimo, la viabilidad y seguridad a largo plazo de

trasplante autlogo UCBMNCs intramyocardially en la RV de piglet corazn fue


demostrado recientemente (Cantero Peral et al., 2015).
Los ensayos clnicos en nios con CHD
hasta el momento, mayor atencin se ha dedicado a la terapia peditrica de
miocardiopata dilatada (Rupp et al., 2009; Bergmane et al., 2013; Selem et al., 2013), a
pesar de que la experiencia con terapia de clulas madre en los nios con cardiopata
coronaria severa insuficiencia cardaca o adquirida se ha limitado a casos individuales y
de pequeo tamao.
En el ao 2010, Rupp et al., inform de un caso de terapia celular con inyeccin de BMC
que sean compatibles con autotrasplante de 11 meses de edad con HIPOPLSICO; a
pesar de que esta era ms que un caso aislado, la evolucin del paciente fue mejorado
notablemente 3 meses tras la terapia celular, con fraccin de eyeccin RV (FEVD)
aumenta de 22 a 44% (Rupp et al., 2010). Ms recientemente, administracin
intraoperatoria de UCB autlogo de clulas madre en un 4-meses de edad en la segunda
ciruga paliativa dio resultados positivos, mejorando la FEVD entre el 30 y el 50% a los 3
meses de seguimiento (Burkhart et al., 2015). Una vez ms, otro estudio realizado en
nios con graves 9 terminal HF (6 con IC secundaria a miocardiopata dilatada y 3 con
CHD) demuestra la viabilidad y seguridad de infusin intracoronaria de BMMNCs
autlogo, estabilizar pacientes condiciones durante el corto (3 meses) y a largo plazo
(hasta 52 meses) en el seguimiento (Rupp et al., 2012b).
El primer seguimiento a largo plazo fase I de ensayos clnicos controlados en pacientes
peditricos con ENFERMEDAD CORONARIA, con eme autlogo, se ha concertado
recientemente (Ishigami et al., 2015). En el juicio (Transcoronary TICAP infusin de las
clulas progenitoras cardacas en pacientes con ventrculo nico fisiologa), eme autlogo
se aislaron a partir de 7 nios afectados por hipoplsico, de edades comprendidas entre
los 5 meses y los 3 aos, y administrado por va intracoronaria 4 –entrega 5
semanas despus de la ciruga
2015 junio | Volumen 3 | Artculo 39

Avolio et al.
paliativa. Siete nios fueron seleccionados como control (paliacin quirrgica sin recibir
terapia celular). El procedimiento de administracin era seguro, sin ningn efecto adverso
grave. A los 18 meses de seguimiento, el CSC de pacientes tratados mostraron una
mejora en la FEVD desde un valor medio de lnea de 47 a 54 %, mientras que los
pacientes de control mostr una escasa mejora de la FEVD, de 47 a 49% (Ishigami et al.,
2015). Este estudio dio el primer importante demostracin de seguridad y viabilidad de
eme aplicacin autloga en los jvenes pacientes con ECV. El mismo grupo est llevando
a cabo un mayor estudio de fase II (infusin de clulas progenitoras cardacas para tratar
enfermedades del corazn univentricular:

PERSEO), el cual incluye 34 pacientes asignados al azar a el grupo de tratamiento o de


control, a fin de fortalecer los resultados positivos obtenidos durante la primera fase
(Enunciaciones et al., 2014).
Ingeniera de Tejidos para la cardiopata coronaria correccin
ingeniera de tejidos es una prometedora tecnologa bioingeniera que apunta a la
creacin de sustitutos mediante tres dimensiones o terapia biolgica los andamios
sintticos sembrados con clulas madre y las clulas diferenciadas, que permita a los
pacientes con terapia regeneracin, remodelacin y potencial de crecimiento (Cheema et
al., 2012; Smit y Dohmen, 2015). Por un lado, los andamios servir como un sitio de
adhesin celular y formacin de tejido nuevo. Por otro lado, su recolonizacin por las
clulas despus de la implantacin aparentemente contribuye a la creacin de un tejido
vivo perfectamente integrado en el receptor del rgano. Las clulas sembradas pueden
contribuir a la reubicacin de las clulas residentes de secrecin de quimioatractivo
factores.
Ingeniera de Tejidos ha sido una de las estrategias ms prometedoras para la
regeneracin de los tejidos deteriorados. Por ejemplo, un enfoque de ingeniera tisular se
ha utilizado con xito para la reparacin de las heridas, o ausencia congnita de rganos
complejos como la trquea, el esfago o msculo esqueltico (Macchiarini et al., 2008;
Badylak et al., 2012). El primer xito, en 1994, fue la reproduccin de cartlago traqueal
usando las tcnicas de ingeniera de tejidos (Vacanti et al., 1994). Ms tarde, la
bioingeniera tcnicas se han aplicado tambin en el corazn.
Experiencia acumulada en pacientes adultos sugiere que dispersa las clulas madre
pueden morir pronto despus de la implantacin en el corazn, su accin teraputica que
puede atribuirse a factores paracrinos publicado durante la primera fase post-trasplante.
Por lo tanto, este enfoque no parece ser ventajoso para la reparacin de defectos
congnitos complejos, que a menudo requiere ms tejido en diversas formas, tales como
parches, vlvulas y conductos (Dean et al., 2012; Kalfa y Bacha, 2013; Smit y Dohmen,
2015). Las clulas madre pueden trabajar de forma ms eficiente si se integra en
matrices extracelulares, injertos protsicos y parches para crear las estructuras biolgicas
que, una vez implantadas en el corazn que est defectuosa, puede crecer y remodelar
en forma fisiolgica en paralelo con el gasto cardiaco y el cuerpo entero crecimiento
(Figura 3) (Bertipaglia et al., 2003; Scholl et al., 2010).
Las caractersticas de un injerto Innocuidad ptimo?
La creacin de condiciones ptimas injerto modificado genticamente se basa en la
cuidadosa eleccin de dos protagonistas principales: (1) el biomaterial y (2) las clulas
que repoblarn el biomaterial injerto. Andamios
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ingeniera de tejidos para la cardiopata coronaria correccin
utilizada en la ciruga cardaca debe proporcionar integridad estructural en el momento de
la reparacin, mientras que permiten infiltracin de clulas de tejido nativo y permitiendo
el desarrollo de nuevos vasos y el suministro de sangre, lo que contribuye a remodelacin
tisular. La celda de andamio construcciones estn configurados para que sirva de plantilla
para promover el desarrollo de las estructuras que imitan la original tejidos (Cheema et al.,
2012; Fallahiarezoudar et al., 2015). Curiosamente, cepa cclica fisiolgica y cizalladura
puede incluso acelerar la formacin de tejido a partir de la cellularized injerto (Engelmayr

et al., 2006). El resultado final debe ser un nuevo tejido compuesto enteramente de la
paciente de las clulas autlogas, capaces de remodelar en respuesta a cambios
fisiolgicos (Butcher et al., 2011; Dean et al., 2012). No menos importante, una de las
ventajas del revestimiento de las materiales protsicos con clulas madre o ECs antes del
trasplante es la prevencin de complicaciones trombticas.
La ptima parche reparador para el cierre del auricular y ventricular y defectos del septo
interventricular RVOT reconstruccin, as como el ptimo vlvulas sustitutivo de
peditricas CHD, idealmente debe poseer las siguientes caractersticas (Butcher et al.,
2011; Dean et al., 2012; Kalfa y Bacha, 2013; Alsoufi, 2014):
La ausencia de inmunogenicidad, potencial de crecimiento proporcional a la
ampliacin, somticos excelente perfil hemodinmico duradero, disponibilidad de
diferentes tamaos, moldeabilidad, tromboembolismo asociacin con un mnimo riesgo,
por lo tanto, no requieren anticoagulacin, baja incidencia de degeneracin estructural,
resistencia de calcificacin.
Estas caractersticas son muy importantes sobre todo en los recin nacidos, en los que
las correcciones deben ser duraderas para todo el curso de una vida normal, para evitar la
repeticin de operaciones arriesgadas. Pero hasta la fecha, el andamio ptimo an no
existe, aunque muchos progresos se han hecho en este sentido, y una amplia serie de
materiales sintticos y biolgicos actualmente se encuentran en evaluacin en el intento
de encontrar el ptimo.
Un factor importante a tener en cuenta durante la creacin de un injerto modificado
genticamente es su comportamiento mecnico. Antes de proceder a la validacin
preclnica, el rendimiento de la bioingeniera injerto se evalu primero ex vivo. Esto se
realiza antes y despus de la siembra de las clulas, para entender cmo las clulas
afectan a la remodelacin de la matriz biolgica de injertos. Durante estas pruebas, la
hidrodinmica funciones y la durabilidad del injerto son evaluadas, tanto en condiciones
estticas y en presencia de flujo pulstil. La elasticidad y la rigidez del injerto se evalan
tanto con traccin uniaxial y biaxial ensayos mecnicos (De et al., 2009).
Adaptabilidad de injertos disponibles en la actualidad a la Ingeniera de Tejidos
algunas caractersticas indeseables de injertos disponibles en la actualidad desalentar la
aplicacin en pacientes con ECV, pero afortunadamente se han hecho progresos y
soluciones prometedoras estn en marcha. Las principales ventajas y desventajas de los
materiales utilizados para la correccin de la cardiopata coronaria se detallan en la Figura
4.
2015 Junio | Volumen 3 | Artculo 39

Avolio et al.
LA FIGURA 3 ilustra los Dibujos Animados | estrategia prometedora de la ingeniera de
tejidos basados en materiales y los injertos que se combinan con el paciente las clulas
autlogas y cultivadas in vitro o en un biorreactor, en fin

una cuestin de preocupacin es que la toxicidad de los agentes qumicos utilizados en la


fabricacin de prtesis podran inhibir la funcionalizacin de las clulas autlogas. Un
revestimiento con sustancias bioactivas se ha propuesto para superar los problemas y
promover el proceso de recellularization en vivo Dohmen et al., 2006a; Butcher et al.,
2011; extrao et al., 2015. Por otra parte, la utilizacin de glutaraldehido ha sido
cuestionado debido a las preocupaciones sobre la promocin de calcificacin.
Calcificacin de los injertos, en particular las vlvulas, es un gran problema ya que puede
causar la falla del injerto y la aparicin de una nueva ciruga.
El riesgo de calcificacin en los nios es an mayor que en los adultos, como en los
pacientes jvenes la movilizacin de calcio, debido a remodelacin sea, acelera el
proceso de calcificacin. Una posible solucin es representada por la calcificacin
tratamientos (Butcher et al., 2011; Pok y Jacot, 2011). An no se sabe si calcificacin
puede afectar a las clulas utilizadas en ingeniera de tejidos.
Este riesgo puede ser mayor para que las clulas, incluyendo CSM, que tienen la
tendencia a diferenciar en osteocitos bajo condiciones inductivo (Ohata y Ozono, 2014).
Sin embargo, no puede excluirse que otros tipos de clulas pueden no slo resisten los
agentes de xenoinjertos fabricacin sino tambin su pro- accin calcificante.
La CorMatrix
R ECM (CorMatrix Alpharetta, GA), un parche hecho de decellularized submucosa
intestinal porcina pequea matriz extracelular (SIS-ECM), muestra un montn de ventajas
frente a otros materiales que actualmente se utilizan en ciruga cardiaca peditrica, como
facilitar el manejo y implantability, abundancia, baja inmunogenicidad, alta resistencia
mecnica,
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ingeniera de tejidos para la cardiopata coronaria correccin
optimizada para obtener un injerto cellularized que carece de inmunogenicidad,
trombogenicidad, y el riesgo de calcificacin, mientras que con potencial de crecer en
paralelo con el crecimiento de los nios.
mnima formacin de una cicatriz, la contratacin de las clulas del husped, la
remodelacin sin calcificacin y posible potencial de crecimiento (Pok y Jacot, 2011; Kalfa
y Bacha, 2013). CorMatrix parches han sido utilizados con xito en ciruga cardaca
congnita cardiaca en pacientes peditricos y reconstrucciones vasculares (Scholl et al.,
2010; Quarti et al., 2011; Witt et al., 2013). Recientemente, nuestro grupo ha confirmado
el gran recellularization CorMatrix propiedades del gasto cardiaco, con xito creciente los
pericitos—aislados de los nios afectados por CHD—CorMatrix en parches de 3
semanas en un bioreactor, finalmente con el injerto y la viabilidad de las clulas (Avolio et
al., 2015b).
Recientemente, los andamios han sido fabricados con polmeros sintticos
biodegradables, tales como cido polyglicolyc (PGA), poli-L-cido lctico (PLLA) y
Policaprolactona (PCL). Por un lado, las ventajas de utilizar estos polmeros son un
suministro ilimitado, la facilidad de configuracin y la posibilidad de combinar las
concentraciones de los polmeros para generar los andamios que cumplan con los
especificaciones del medio en que se presenta. Pero por otro lado, el proceso de
degradacin por hidrlisis afectar a las propiedades mecnicas en el tiempo. La
velocidad de degradacin se han estimado en 2 –3 meses en el PGA y 2 y 3 aos

de PLLA y PCL, respectivamente. A pesar de que algunos se han notificado problemas


sobre la citotoxicidad de los productos del proceso de degradacin (Butcher et al., 2011;
Dean et al., 2012; Fallahiarezoudar et al., 2015), estos materiales son los ms utilizados
en ingeniera tisular de los procedimientos para la construccin de injertos autlogos
realizados por el propio tejido del paciente.
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Avolio et al.
FIGURA 4 Esquema | cartoon resume las principales ventajas y desventajas de utilizar los
distintos materiales sintticos o biolgicos y
ingeniera de tejidos para injertos CHD correccin
para la correccin quirrgica de la cardiopata coronaria en los nios.
Mtodos de siembra de clulas y el crecimiento de tejidos In Vitro
durante la generacin de un injerto modificado genticamente, no slo la seleccin del
tipo de clula y la eleccin de un mtodo de cultivo fisiolgicas son cruciales para lograr
buenos resultados, pero tambin siembra celular es una de las cuestiones clave. Cmo
a las semillas clulas de forma eficaz y uniforme, especialmente en las partes internas de
los andamios con poros, y sin menoscabo de las clulas, ha sido uno de los principales
retos para la ingeniera de tejidos.
Porque, desde el principio, esttica la siembra ha sido la ms utilizada por su simplicidad
y la facilidad que se va a realizar en un laboratorio de cultivo celular comn, ya que no
requiere equipo sofisticado. No obstante, la eficiencia de
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esttica 10 de siembra siempre es baja, y la distribucin de las clulas en todo el andamio
no es uniforme, de forma que la parte interior del andamio con pocas clulas, incluso si
los andamios biocompatibles excelente con grandes poros. En consecuencia, slo la capa
superficial del andamio estar formado por el tejido regenerado (Dai et al., 2009).
Un importante factor que limita la penetracin de las clulas dentro del andamio es
representado por el aire en los poros, lo que explica por qu la esttica de siembra no
puede alcanzar resultados satisfactorios en el trmino de andamio repoblacin. Diferentes
soluciones han sido consideradas para superar este cuello de botella.
Centrifugacin en la siembra, una moderada fuerza centrfuga se aplica durante el
proceso de siembra, para facilitar la penetracin
2015 junio | Volumen 3 | Artculo 39

Avolio et al.
de clulas en la parte central del andamio (Godbey et al., 2004; Roh et al., 2007). Sin
embargo, si ha sobrevivido las clulas permanecen funcionales despus de la
centrifugacin todava no se ha determinado.
Por otra parte, durante la centrifugacin la orientacin del andamio no pueden ser
controlados, por lo tanto, que la superposicin de piezas material no permite una
distribucin homognea de las clulas. En cambio, la baja presin de siembra utiliza un
secador de vaco para crear una presin reducida que saca el aire en los materiales a
partir de la diferencia de presin, facilita la penetracin de los medios de cultivo y las
clulas dentro de los poros (Torigoe et al., 2007). Sin embargo, a pesar de la siembra se
aumenta la eficiencia, la baja presin puede afectar viabilidad celular y la funcin despus
de la siembra, por lo tanto, son necesarias investigaciones adicionales (Dai et al., 2009).
En perfusin continua la siembra, una suspensin de clulas se aplica mediante perfusin
3D- andamio poros utilizando biorreactores para ayudar a infiltracin celular y a la ayuda
en la nutricin (Dai et al., 2009).
UN biorreactor es un dispositivo capaz de garantizar el medio ambiente biolgico y
fisiolgico del corazn y el sistema circulatorio. Imitando las fisiolgicas fuerzas
mecnicas, esfuerzo de corte y el flujo de la sangre, la simulacin puede permitir la
construccin de la ingeniera gentica que los andamios que estar en funcionamiento
despus del trasplante en los pacientes (Carrier et al., 1999; Hecker y Birla, 2007).
Cuando los andamios cellularized se mantienen en el mbito de la cultura durante mucho
tiempo, el tejido crece y alcanza un 3D de estructura, de manera que la cultura esttica
sistema no es adecuado para garantizar la perfusin de medios de cultivo uniforme. Una
solucin a este problema viene de los biorreactores dinmicos, que pueden mantener
viabilidad de ingeniera tisular mediante el uso de ambos rganos mecnicos y
bioqumicos acondicionado. Adems la satisfaccin de las necesidades bsicas de los
cultivos celulares—que incluyen el control sobre el momento de O2 disuelto y el
CO2, el pH, la temperatura y nutrientes concentracin—una dinmica bioreactor
puede proporcionar el control de onda de flujo y presin fisiolgica, medio de cultivo el
flujo pulsante que permite la perfusin de los medios dentro de todo el injerto y simula al
mismo tiempo la presin en vivo y la frecuencia cardiaca (Carrier et al., 1999; Hecker y
Birla, 2007).
Los estudios preclnicos y clnicos Aplicacin de Ingeniera de Tejidos de injertos
basados en la ingeniera tisular injertos han sido probados en grandes y pequeos
animales modelos a fin de evaluar su seguridad y viabilidad antes de realizar la traduccin
a las clnicas. Hasta la fecha, y ECs BMMNCs han sido seleccionados con ms frecuencia
para estudios preclnicos de las aplicaciones de la ingeniera tisular, probablemente
debido a la relativa facilidad de recoleccin BM aspirados y las venas perifricas, por
ejemplo, en comparacin con las muestras de origen cardaco. En aras de la brevedad y
la claridad, los principales estudios en animales se resumen en la Tabla 1. Durante estos
procedimientos, andamios en primer lugar, se sembrarn con clulas in vitro, y en
segundo lugar implantados en los animales. Los resultados obtenidos con los animales a
la prueba en seres humanos.

Se han obtenido resultados positivos tambin en estudios clnicos con la aplicacin de la


ingeniera de tejidos de injertos en los nios afectados por enfermedades coronarias, si
bien todava se estn limitadas a unos pocos informes. En 2001, el trasplante de
ingeniera de tejidos basadas en un injerto 4 aos de edad con corazn univentricular y
atresia pulmonar fue grabado. Las clulas autlogas fueron aislados de una vena
perifrica y sembrados en un biodegradables
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ingeniera de tejidos para la cardiopata coronaria correccin
andamio tubular compuesta por PLLA/PCL reforzado con PGA, diseado con el fin de
degradar en 8 semanas. Siete meses despus de la implantacin, el conducto no se
ocluyen y no haba indicios de aneurisma (Shin'oka et al., 2001). Dos aos ms tarde, el
mismo grupo inform de otras casos clnicos de los nios con ENFERMEDAD
CORONARIA que recibi una ingeniera de tejidos biodegradables de injerto (PLLA/PCL,
diseado para ser degradadas –5 en 3 aos) total sembrada con BMC que admiten
o seleccionado BMMNCs. Una vez ms, los resultados fueron positivos, con estenosis no
documentados en los injertos (Matsumura et al., 2003a). El xito en el trasplante de un
conducto vascular biodegradable (PLLA/PCL reforzado con PGA) sembrada con vena
safena clulas derivadas de 12 aos de edad durante la operacin de Fontan (Naito et al.,
2003).
Ms tarde, los resultados clnicos de la aplicacin de la ingeniera de tejidos, con injertos
autlogos de BMC que sean compatibles con pacientes con ECV (25 de 42 pacientes
reclutados eran<7 aos) fueron publicadas (Shin'oka et al., 2005). Los andamios de
PLLA/PCL y PGA, degradables en 2 aos. Los resultados fueron positivos, sin trombosis,
estenosis u obstruccin de los injertos a partir de un promedio de 16 meses; injertos sigue
siendo patente y su dimetro aumentado de tamao (Shin'oka et al., 2005). Ms
recientemente, un estudio similar se realiz en pacientes con ventrculo nico fisiologa
(17 de un total de 25 pacientes reclutados eran <7 Aos), en la que el PLLA/PCL/PGA
injertos autlogos sembrados con BMMNCs fueron implantados como extracard
cavopulmonary conductos. Cuatro de los 25 pacientes presentaron obstruccin injerto que
la angioplastia, pero todos los dems pacientes experiment una buena recuperacin sin
fallo del injerto (Hibino et al., 2010).
A pesar de estos primeros resultados alentadores, el rendimiento de TE de injertos en los
nios ENFERMEDADES CORONARIAS an debe ser investigado, ya que la principal
limitacin de los estudios realizados hasta ahora es la falta de un seguimiento a largo
plazo. No obstante, la aplicacin de la ingeniera de tejidos de injertos a la correccin de
la cardiopata coronaria es todava un nuevo campo de estudio, que se ha expandido en
el futuro venidero.
Perspectivas para el futuro
la eleccin del tipo de celda a utilizar para terapia celular es de crucial importancia para
alcanzar el objetivo teraputico deseado.
En el futuro, tipos de clulas capaces de garantizar por un lado, la regeneracin del tejido
perdido o perdido, y por otra la paralela remodelacin de la matriz extracelular con el fin
de ofrecer los nuevos tejidos generados con la capacidad de adaptarse a la anatoma de
la creciente sistema cardiovascular, podran ser privilegiado; adems, combinatoria
productos celulares pueden representar una opcin interesante y seguro. Sin embargo, si
bien hay espacio para mejoras en la caracterizacin y calidad de los producto celular, el

campo de la medicina regenerativa para el tratamiento de la cardiopata coronaria


requiere con urgencia soluciones de ingeniera tisular, como las clulas dispersas no son
ideales para reconstruir las vlvulas y conductos. Hasta la fecha, una de las principales
limitaciones en el uso de prtesis es la necesidad de la sustitucin. Actualmente se est
investigando para proporcionar soluciones biolgicamente compatible. Si bien hay un
notable inters creciente de las posibilidades ofrecidas por terapia celular e ingeniera de
tejidos, la aplicacin clnica de los recin nacidos y los nios todava est en su fase de
asentamiento.
2015 Junio | Volumen 3 | Artculo 39

Avolio et al. Ingeniera de Tejidos para la cardiopata coronaria


tabla de correccin 1 | estudios preclnicos con injertos de ingeniera tisular.
Estudio modelo Animal clulas sembradas Andamio utilizado resultados
Matsumura Perro BMMNCs alog copolmero de LA/CL TE-injertos fueron implantados en
la vena cava. Despus de 8 semanas, no et al., 2003b cubiertos por estenosis PLLA se
observ en las clulas y los injertos expres marcadores endoteliales y VSMc
Vincentelli Cordero alog BMMNCs Decellularized TE-injertos fueron implantados en la
arteria pulmonar. Despus de 4 meses, et al., 2007 o Msc pulmonar porcino tanto las
vlvulas se han recolonizado y re-endothe-lialized.
conductos BMMNC de vlvulas ms gruesa y se mostr infiltracin de clulas
inflamatorias, mientras que MSC-vlvulas muestra matriz extracelular y disposicin celular
cerca de los de vlvulas pulmonares
Brennan Cordero PGA autlogo andamios TE-injertos implantados en vena cava inferior
(VCI) interposicin injertos. Despus et al., 2008 BMMNCs cubiertos por LA/CL 6 meses,
injertos fueron de patentes y un aumento en el volumen, no existe evidencia de dilatacin
aneurismtica. Fueron histolgicamente similar a la nativa IVC
Roh et al., SCID/beige ratones humanos xenognica PGA andamios TE-injertos fueron
implantados en vena cava inferior interposicin injertos. Despus de 2010 BMMNCs
cubiertos por LA/CL 24 semanas el original andamio se degrada y se sustituy por la
capas de ECM, endoteliales y clulas de msculo liso, de manera parecida a la IVC
Sutherland Ovejas nativas autlogo PGA/PLLA la vlvula pulmonar se resec y TE-vlvula
se implanta en et al., 2005 BM-MSCs la arteria pulmonar. Despus de 4 y 8 meses
injertos fueron histolgicamente similar a la vlvula nativa
Shinoka et al., Cordero alog ovina PGA folletos el folleto posterior derecha de la vlvula
pulmonar se resec y fibroblastos arteria 1995 sustituido con un TE-de la valva. Ausencia
de estenosis. Desarrollo de ECM y ECs con arquitectura celular

autlogo Dohmen Ovejas de ECs Decellularized andamio se implanta en el RVOT.


Despus de 6 meses, no hubo et al., 2006b del golfo de la yugular calcificacin y
histolgicamente ECs y los fibroblastos se observ
que et al., Rata humana xenognica Poli(ster uretano) TE-injertos fueron implantados
extremo a extremo en la aorta abdominal. Despus de 8 2010 msculo esqueltico urea
andamios semanas, los pericitos uniformemente poblado el injerto. TE-injertos los
pericitos present una amplia remodelacin de tejidos organizados con las capas del
endotelio y clulas del msculo liso y el colgeno y la elastina, semejantes a los nativos
conducto arterial
terapia celular productos o productos de ingeniera tisular son los procedimientos. Las
clulas madre pluripotentes inducidas puede ser idealmente generado clasificado como
los medicamentos de terapia avanzada (ATMP) para este fin. Por otra parte, las clulas
del cordn tienen un potencial de que han de ser autorizados mediante procedimientos
centralizados. casos que no requieren de una intervencin inmediata en el momento de
nacer.
En un tejido de producto diseado ambos componentes (el andamio en el segundo caso,
cuando el diagnstico es hecho post-parto y producto celular) debe ser GMP grado y de la
combinacin de las clulas madre los restos de ciruga paliativa podra ampliarse de los
dos debe ser certificada GMP tambin. Esto incluye la in vitro, y combinado con
biomateriales mediante bioingeniera fabricacin y expansin de las clulas en el andamio
tcnicas anteriores; despus, el injerto se cellularized implantacin, la demostracin de
conserva propiedades mecnicas implantado quirrgicamente en el corazn enfermo con
motivo de un y seguridad y eficacia suficiente en modelos animales. Por lo tanto, segunda
ciruga a cielo abierto, lo que ayuda al cirujano a realizar es probable que los primeros
productos para convertirse en disponible para los procedimientos reconstructivos
necesarios para gestionar complejos ensayos clnicos sern los injertos clnica de
cardiopata coronaria. La mejor tipo de clulas, el uso de las clulas madre que contiene
clulas que ya han sido probadas en clnica cardiaca de origen puede dar la ventaja de
los ensayos fisiolgicos. En trminos de seguridad, se debe tener en cuenta que el
compromiso de proceder todos los 3 tipos principales de clulas de la cardiopata
coronaria es reconocido cada vez ms que se asocia con el corazn: cardiomiocitos, ECs
y VSMCs. Las clulas adicionales con polimorfismos genticos. Si las alteraciones
genticas en la actividades complementarias, a saber: las clulas vasculares y los
pericitos programa que controla la formacin adecuada del corazn podra aadirse en un
enfoque combinatorio.
pueden influir en clulas madre sigue siendo desconocida y comportamiento En
conclusin, las posibilidades de la ingeniera de tejidos puede proporcionar representan
un desafo adicional para el progreso de la en el futuro prximo soluciones definitivas para
la correccin de la EC en los recin nacidos y los nios y nias, abriendo nuevas vas de
inmensos avances en cribado de permitir que una de las primeras beneficios teraputicos
y
diagnstico de la cardiopata coronaria y establecer la base para orientar la mejor
estrategia reconstructiva como se muestra en la Figura 5. En el primer
escenario Autor Las contribuciones, se obtienen clulas prenatalmente o en el momento
del nacimiento con los procedimientos mnimamente invasivos, la expansin, incorporado
en los andamios listo EA: revisin de la literatura, elabor el manuscrito y preparados para

su utilizacin en definitiva correccin quirrgica sin necesidad de cuidados paliativos las


cifras; MC: revisin crtica del manuscrito; PM: revisar
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Volumen 3 | Artculo 39

Avolio et al.
FIGURA 5 | Dibujos Animados ilustran las posibles estrategias de futuro para el manejo
quirrgico de los recin nacidos con cardiopata coronaria. Si cardiopata coronaria es
diagnosticados prenatalmente, las clulas fetales pueden ser capturados y iPS generada;
como alternativa, el cordn umbilical clulas madre pueden ser aislados en el momento
del nacimiento. Cuando el diagnstico de enfermedad coronaria se realiza despus del
nacimiento o en los bebs que
la literatura, redactado y revisado crticamente el manuscrito.
Todos los autores han autorizado la presentacin final del manuscrito.
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por (1) fabricacin de clulas progenitoras pericyte humanos
para la medicina regenerativa, la MRC
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Fronteras en Biologa Celular y del Desarrollo | www.frontiersin.org 13
ingeniera de tejidos para la cardiopata coronaria correccin
requieren una intervencin quirrgica paliativa poco despus del nacimiento, las clulas
madre pueden ser aisladas de ciruga cardiaca las sobras. Todos estos tipos de clulas
que permiten la generacin de un injerto de ingeniera tisular dotado de crecimiento
potencial y la remodelacin, necesario para la correccin definitiva de defectos cardacos.
Investigacin con Clulas Madre traslacional; (2) Unidad de Investigacin Biomdica
Bristol en la Enfermedad Cardiovascular (cable para la Medicina Regenerativa hidrulico),
Instituto Nacional de Investigacin Unidad de Investigacin Biomdica (INRH BRU); (3)
ensayo preclnico con pericyte progenitores humanos en un modelo animal de infarto de
miocardio, BHF proyecto especial; (4) BHF Centro de Medicina Regenerativa; y (5) el
Seor Jules Espina premio 2014.
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Declaracin Conflicto de intereses: Los autores declaran que la investigacin se llev a


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