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INVESTIGACION

DEL CANCER

La insulina mitognica Receptor-A se sobreexpresa en el carcinoma hepatocelular
humano debido a la desregulacin EGFR mediada por factores de empalmar

Resumen
Existe receptor de insulina (IR) como dos isoformas resultantes de la splicing
alternativo de IR pre-mRNA. IR-B promueve los efectos metablicos de la insulina,
mientras que IR-A en lugar seala efectos proliferativos. IR-B se predominan las
dominantemente expresa en el hgado adulto. Aqu, se muestra que el corte y
empalme alternativo del pre-ARNm IR se desregula en un panel de 85 carcinoma
hepatocelular humano (HCC), mientras que ser normal en el tejido no tumoral del
hgado adyacente. Un RI-B a IR-Un interruptor se observa con frecuencia en los
tumores HCC independientemente de la etiologa tumoral. El uso de estrategias
farmacolgicas y del siRNA, nos muestran que la activacin autocrina o paracrina del
receptor de EGF (EGFR) / activada por mitgenos protena / seal extracelular
regulada quinasa aumenta el IR-A: relacin de IR-B en las lneas celulares de HCC,
pero no en hepatocitos normales, por upregulating la expresin del empalme factores
CUGBP1, hnRNPH, hnRNPA1, hnRNPA2B1, SF2 y / ASF. En los tumores de HCC, existe
una correlacin significativa entre la expresin de IR-A y el de los factores de
empalme. La desregulacin de IR de empalme de pre-ARNm se confirm en un modelo
inducido qumicamente de HCC, en la rata, pero no en la regeneracin de los hgados
despus de la hepatectoma parcial. Este estudio identifica un mecanismo responsable
de la generacin de mitognica IR-A y proporciona una nueva interaccin entre las
vas de IR y EGFR en HCC. El aumento de expresin de IR-A durante la transformacin
neoplsica de los hepatocitos podra mediar algunos de los efectos adversos de la
hiperinsulinemia en HCC. Cancer Res; 73 (13); 1-13. ! 2013 AACR.

Introduccin
Datos epidemiolgicos recientes muestran que la hiperinsulinemia es un factor de
riesgo para una variedad de tumores malignos ha renovado el inters por los estudios
que examinan receptor de insulina (IR) de sealizacin en el desarrollo del cncer (1-
3). Desregulaciones de expresin de IR y / o la sealizacin aguas abajo han sido
reportados en cnceres (4, 5). El carcinoma hepatocelular (CHC), que es el tumor
primario de hgado ms comn, no es una excepcin. De hecho, los niveles elevados de
insulina en suero han demostrado ser predictivo de recurrencia HCC en el virus de la
hepatitis C (VHC) y virus de la hepatitis B (VHB) portadores (6, 7). Adems, el uso de
insulina exgena o de secretagogos de insulina podra aumentar el riesgo de HCC
entre los diabticos (8, 9). Expresin IR se encontr que era ligeramente superior en
una pequea coleccin de HCC en relacin con el tejido heptico no tumoral adyacente
(10). Adems, las expresiones aberrantes de IRS-1 e IRS-2, que son sustratos
citoslicos IR se producen en HCC (11, 12).
IR es un receptor a2b2 heterotetrameric con homologas estructurales y funcionales
con el factor de crecimiento receptor de tipo I similar a la insulina (IGF-IR). IR se
expresa como 2 isoformas, IR-A e IR-B, que se originan desde el corte y empalme
alternativo del exn 11 en el ARNm de pre-IR (IR-A Ex11;? IR-BEx11) y difieren de

12 aminocidos localizados en el carboxilo terminal de la subunidad extracelular una.


Exn 11 saltos est regulado por el desarrollo e IR-A se expresa predominantemente
en el embrin y tejidos fetales (13). Esta isoforma se vuelve menos expresado en los
tejidos adultos nados diferenciacin especialmente en tejidos diana de la insulina,
tales como el hgado, que se expresa casi exclusivamente IR-B. La caracterstica
estructural de IR-A isoforma confiere propiedades funcionales especficas en trminos
de afinidad ligando. De hecho, IR-A es un receptor de alta afinidad no slo para la
insulina sino tambin para IGF-II, un pptido crecimiento fetal producida por el
hgado, que se sobreexpresa en tumores y lneas celulares de HCC (14). IR-A tambin
muestra una internalizacin ms rpido y la cintica de reciclaje y una mayor
propensin a la seal proliferacin y la supervivencia en comparacin con IR-B (15).
IR-A est sobreexpresado en tumores de diferente origen del tejido incluyendo cncer
de mama, colon y pulmn (4) y en una variedad de lneas celulares de cncer,
incluyendo la lnea celular HepG2 de hepatoblastoma derivado (16). El
reconocimiento de los exones e intrones durante el empalme de pre-ARNm se basa en
elementos de secuencia reguladoras localizadas dentro de los exones e intrones
flanqueantes que son reconocidos por factores de empalme. Seales oncognicas que
involucran receptores tirosina quinasa (RTK), Ras, phosphoinositide 3-quinasa
(PI3K), AKT, y-c jun- NH2 quinasas (JNK) pueden promover aberrante empalme de
ARNm en las clulas cancerosas mediante la regulacin de la expresin, la localizacin,
y / o la fosforilacin de factores de empalme (17, 18). El uso de minigenes IR
transfectadas transitoriamente en mioblastos, HepG2, o clulas HEK293, factores de
empalme que pertenecen a la ribonucleoprotena nuclear heterognea (hnRNP), SR, y
CELF / familias de Bruno como se han identificado como reguladores de IR pre-mRNA
exn 11 inclusin (16 , 19-21). La contribucin de estos factores de empalme en la
regulacin endgena de IR empalme de pre-ARNm an no ha sido explorado en las
clulas del cncer. Adems, las vas de sealizacin y mecanismos moleculares que
regulan la funcin de estos factores de empalme son actualmente desconocidos en el
contexto de IR-A splicing alternativo.
En el presente estudio, hemos examinado el estado de IR-A en un gran grupo de
tumores HCC humanos. La observacin de que IR-A est marcadamente upregulated
en detrimento de IR-B en lesiones malignas, pero no en los tejidos del hgado no
tumoral adyacentes nos llev a investigar el mecanismo subyacente. Hemos
identificado un nuevo mecanismo por el cual la activacin del receptor de EGF (EGFR)
va desencadena aberrante splicing alternativo y posterior IR IR-A sobreexpresin en
clulas de HCC a travs de la regulacin positiva de la empalme factores CUGBP1,
hnRNPH, hnRNPA1, hnRNPA2B1, SF2 y / ASF. La Dysregula- de IR de empalme de pre-
ARNm se confirm en HCC inducido qumicamente en ratas pero no en la
regeneracin de los hgados despus de la hepatectoma parcial.

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