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DEL
CANCER
La
insulina
mitognica
Receptor-A
se
sobreexpresa
en
el
carcinoma
hepatocelular
humano
debido
a
la
desregulacin
EGFR
mediada
por
factores
de
empalmar
Resumen
Existe
receptor
de
insulina
(IR)
como
dos
isoformas
resultantes
de
la
splicing
alternativo
de
IR
pre-mRNA.
IR-B
promueve
los
efectos
metablicos
de
la
insulina,
mientras
que
IR-A
en
lugar
seala
efectos
proliferativos.
IR-B
se
predominan
las
dominantemente
expresa
en
el
hgado
adulto.
Aqu,
se
muestra
que
el
corte
y
empalme
alternativo
del
pre-ARNm
IR
se
desregula
en
un
panel
de
85
carcinoma
hepatocelular
humano
(HCC),
mientras
que
ser
normal
en
el
tejido
no
tumoral
del
hgado
adyacente.
Un
RI-B
a
IR-Un
interruptor
se
observa
con
frecuencia
en
los
tumores
HCC
independientemente
de
la
etiologa
tumoral.
El
uso
de
estrategias
farmacolgicas
y
del
siRNA,
nos
muestran
que
la
activacin
autocrina
o
paracrina
del
receptor
de
EGF
(EGFR)
/
activada
por
mitgenos
protena
/
seal
extracelular
regulada
quinasa
aumenta
el
IR-A:
relacin
de
IR-B
en
las
lneas
celulares
de
HCC,
pero
no
en
hepatocitos
normales,
por
upregulating
la
expresin
del
empalme
factores
CUGBP1,
hnRNPH,
hnRNPA1,
hnRNPA2B1,
SF2
y
/
ASF.
En
los
tumores
de
HCC,
existe
una
correlacin
significativa
entre
la
expresin
de
IR-A
y
el
de
los
factores
de
empalme.
La
desregulacin
de
IR
de
empalme
de
pre-ARNm
se
confirm
en
un
modelo
inducido
qumicamente
de
HCC,
en
la
rata,
pero
no
en
la
regeneracin
de
los
hgados
despus
de
la
hepatectoma
parcial.
Este
estudio
identifica
un
mecanismo
responsable
de
la
generacin
de
mitognica
IR-A
y
proporciona
una
nueva
interaccin
entre
las
vas
de
IR
y
EGFR
en
HCC.
El
aumento
de
expresin
de
IR-A
durante
la
transformacin
neoplsica
de
los
hepatocitos
podra
mediar
algunos
de
los
efectos
adversos
de
la
hiperinsulinemia
en
HCC.
Cancer
Res;
73
(13);
1-13.
!
2013
AACR.
Introduccin
Datos
epidemiolgicos
recientes
muestran
que
la
hiperinsulinemia
es
un
factor
de
riesgo
para
una
variedad
de
tumores
malignos
ha
renovado
el
inters
por
los
estudios
que
examinan
receptor
de
insulina
(IR)
de
sealizacin
en
el
desarrollo
del
cncer
(1-
3).
Desregulaciones
de
expresin
de
IR
y
/
o
la
sealizacin
aguas
abajo
han
sido
reportados
en
cnceres
(4,
5).
El
carcinoma
hepatocelular
(CHC),
que
es
el
tumor
primario
de
hgado
ms
comn,
no
es
una
excepcin.
De
hecho,
los
niveles
elevados
de
insulina
en
suero
han
demostrado
ser
predictivo
de
recurrencia
HCC
en
el
virus
de
la
hepatitis
C
(VHC)
y
virus
de
la
hepatitis
B
(VHB)
portadores
(6,
7).
Adems,
el
uso
de
insulina
exgena
o
de
secretagogos
de
insulina
podra
aumentar
el
riesgo
de
HCC
entre
los
diabticos
(8,
9).
Expresin
IR
se
encontr
que
era
ligeramente
superior
en
una
pequea
coleccin
de
HCC
en
relacin
con
el
tejido
heptico
no
tumoral
adyacente
(10).
Adems,
las
expresiones
aberrantes
de
IRS-1
e
IRS-2,
que
son
sustratos
citoslicos
IR
se
producen
en
HCC
(11,
12).
IR
es
un
receptor
a2b2
heterotetrameric
con
homologas
estructurales
y
funcionales
con
el
factor
de
crecimiento
receptor
de
tipo
I
similar
a
la
insulina
(IGF-IR).
IR
se
expresa
como
2
isoformas,
IR-A
e
IR-B,
que
se
originan
desde
el
corte
y
empalme
alternativo
del
exn
11
en
el
ARNm
de
pre-IR
(IR-A
Ex11;?
IR-BEx11)
y
difieren
de