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Peter C. Adamson, Larry A Rhodes, J. Philip Saul, Macdonald Dick II Michael R Epstein,
Peter Moate, Raymond Boston, Mark S. Schreiner
Pediatr Cardiol (2006) 27:420-427
Esmolol
SVT
Farmacocintica
Introduccin
Los betabloqueadores se administrar a pacientes peditricos para un espectro de
indicaciones (6, 8, 10-15). Los efectos farmacolgicos de los beta-bloqueadores estndar,
de larga duracin (por ejemplo metoprolol, atenolol, propranolol) persisten por varias horas
luego de su suspensin. El deterioro clnico y el desarrollo de efectos colaterales adversos
que resulta de los beta-bloqueadores estndar de larga duracin puede ser difcil de revertir,
lo que limita los beneficios clnicos potenciales del beta bloqueo intravenoso. En contraste,
el relativamente selectivo antagonista 1 clorhidrato de esmolol (()-metil p-[2-hidroxi-3-
Mtodos
Elegibilidad de los Sujetos
Los sujetos tenan que tener 2 -16 aos de edad, en riesgo de o que ya tenan SVT, y
programados para estudio de electrofisiologa diagnstica o ablacin con catter. Los
criterios adicionales de inclusin fueron una frecuencia cardiaca en reposo 70 por minuto
para nios de 2-11 aos o 50 latidos/min para nios de 12 16 aos, consentimiento
informado firmado y autorizacin del paciente cuando tenan la edad apropiada. Los
criterios de exclusin incluyeron (1) enfermedad reactiva de la va area que requiri
cualquier forma de terapia 7 das antes de la administracin del medicamento en estudio o
que requera admisin hospitalaria en el ltimo ao, (2) una sensibilidad conocida a los bloqueadores o (3) enfermedad cardiaca congnita compleja concomitante. Los sujetos
tambin fueron excluidos si haban recibido un medicamento -bloqueador en las 48 h
antes del cateterismo cardiaco. Las juntas institucionales de revisin en cada sitio
participante aprobaron el protocolo.
Muestreo de Farmacocintica
Se recolectaron las muestras sanguneas por medio de un catter arterial (1)
inmediatamente antes de la administracin de la dosis de carga del esmolol (basal), (2) a los
5, 10 y 15 minutos despus de que se administr la dosis de carga, y (3) a los 3, 6, 9, 12, 15
y 20 minutos despus del final de la infusin. Adicionalmente, una muestra venosa nica de
1.5 ml fue recolectada de un sitio venoso distante del sitio de la administracin del
medicamento al mismo tiempo de que se tom la muestra de sangre arterial de 10 minutos
posteriores a la dosis de carga. Todas las muestras fueron inyectadas inmediatamente en
tubos de oxalato de potasio/fluoruro de sodio, y colocados en hielo (4C).
Subsecuentemente, el plasma se separ por centrifugacin y almacenado a -20C hasta
que se analiz.
El esmolol plasmtico fue cuantificado por nuestro mtodo previamente descrito
LC/MS (22). En resumen, el sistema HPLC (Waters Assoc., Milford, MA, USA) consisti
de un sistema de cromatografa lquida Waters 2690 equipado con un automuestreador, un
degasificador electrnico automtico, un compartimiento termosttico automtico y el
espectrmetro de masa Waters Micromass ZMD. Una columna analtica de 50 X 2.1 mm
Xterra MSC18 (3 m) (Waters Assoc.) y una columna de guarda C 18 (Phenomenex,
Torrance, CA, USA). Las columna fueron mantenidas a 40C. Luego de la extraccin de
cloruro de metileno de alcuotas de 200 l de plasma que contenan metil-3-(4-(2-hidroxi-3(etilamino)-propoxil)fenil)propionato HCl (estndar interno) y reconstitucin en cido
frmico al 0.05%, 10 l fueron inyectados en la columna. El esmolol fue diluido usando un
Anlisis Farmacocintico
Se usaron mtodos independientes y dependientes del modelo para analizar el dato. Un
modelo abierto de dos compartimientos con eliminacin del compartimiento central fue
adecuado a los datos. Se realiz un modelo compartamental usando WinSAAM.
Inicialmente, un modelo de dos compartimientos con intercambio entre los dos
compartimientos y egreso de medicamento del compartimiento central fue adecuado a los
datos de cada individuo. Para obtener estimaciones exactas del volumen inicial de
distribucin, un modelo de dos compartimientos fue adecuado a los datos post-infusin
usando la metodologa previamente descrita (16). Se asumi que a los 15 minutos, la
concentracin estable del medicamento se ha alcanzado. Los datos de cada sujeto fueron
ajustados individualmente al modelo de dos-grupos.
Los volmenes compartamentales y las constantes de tasa fraccional fueron
determinadas por WINSAAM, y las depuraciones derivadas al multiplicar el volumen
compartamental por la constante de tasa fraccional. Los anlisis estadsticos fueron
realizados usando STATA y SAS. La relacin tanto de la edad del sujeto y el peso para la
depuracin y al volumen de distribucin se estudiaron por anlisis de regresin. Las
relaciones de la concentracin de esmolol venoso con la arterial y de la edad del sujeto o
peso con la vida media de eliminacin fueron estudiadas por anlisis de regresin.
Adems del modelo anterior, las ecuaciones independientes del modelo fueron
ajustadas a los datos usando anlisis de regresin con Kaleidagraph TM (Synergy Software,
Reading, PA, USA). Una ecuacin para infusin continua y para cada bi-exponencial fue
ajustada a los datos. La ecuacin 1 fue aplicada a los puntos de tiempo durante el bolo ms
la infusin continua y la Eq. 2 aplicada a los puntos de tiempo luego de completar la
infusin:
Bolo + Infusin Continua: C (t 15 min)
Signos Vitales
La frecuencia cardiaca supina y las presiones sistlica y diastlica (presiones
sanguneas medidas invasivamente va un catter arterial) fueron medidas inmediatamente
antes de la dosis de carga del medicamento de estudio y a intervalos de 1 minuto hasta el
final de la infusin continua. Cuando las mediciones de los signos vitales ocurrieron al
mismo tiempo del muestreo PK (5, 10, y 15 min), las mediciones fueron hechas
inmediatamente antes del muestreo PK. Despus del final de la infusin continua, las
mediciones de signos vitales fueron tomadas inmediatamente antes del muestreo PK a los 3,
6, 9, 12, 15 y 20 min. Si el medicamento de estudio era suspendido prematuramente, la
frecuencia cardiaca y las presiones sanguneas fueron medidas inmediatamente antes de la
suspensin del medicamento. En el anlisis de seguridad se incluyeron los datos de todos
los sujetos que recibieron esmolol.
La frecuencia cardiaca y los datos de la presin arterial fueron modelados para
evaluar el camino de cambios en el tiempo. Esto incluy modelos lineares de efectos
mixtos, que permitieron modelar datos de todos los sujetos combinados, al mismo tiempo
que se modelaba explcitamente la correlacin entre sujetos. Este abordaje tambin permiti
tomar en cuenta los datos perdidos, as como los casos cuando las mediciones no ocurrieron
precisamente de acuerdo a lo programado por protocolo. Se resumieron los valores
promedio y cambios del nivel inicial.
Resultados
Veintisiete sujetos (16 nios) fueron reclutados en el estudio y estratificados por
edad; 14 sujetos tenan 2-11 aos de edad y 13 sujetos tenan 12-16 aos de edad con un
promedio de edad de 11.6 aos (rango 3.3 -16.7). En general, la infusin de esmolol fue
bien tolerada (Tabla 1). Como se esperaba, la frecuencia cardiaca disminuy
significativamente debido a la finalizacin de SVT en 17 de los 27 (63%; IC 95% 45-81%)
sujetos. Seis de 14 sujetos entre el grupo de 2 y 11 aos de edad presentaron conversin
(43%; IC 95%, 17-69%), as como 11 de 13 entre el grupo de 12 y 16 aos de edad (85%;
IC 95%, 65-100%). De los 17 que se convirtieron, 13 requirieron isoproterenol para iniciar
su SVT. En los sujetos que respondieron, el tiempo promedio para la conversin fue de 2
minutos (rango 0-5 min) luego del inicio de la infusin de esmolol. Los valores promedios
para la presin arterial sistlica y la presin arterial diastlica en ningn punto de tiempo
(Tabla 1). Un evento adverso, atribuible a la administracin de esmolol, ocurri cuando un
sujeto desarroll hipotensin, lo que result en la suspensin de la infusin de esmolol
despus de 3 minutos. La frecuencia cardiaca basal del sujeto fue de 237 bpm (pulsaciones
por minuto) con una presin sangunea de 92/55 mmHg. Aproximadamente 2 minutos
despus del inicio de la infusin, la presin arterial del sujeto disminuy 61/43 mmHg
(frecuencia cardiaca, 188 bpm) y a los 3 minutos disminuy a 45/37 mmHg (frecuencia
cardiaca, 186 bpm). Como resultado de la hipotensin, la infusin de esmolol fue
suspendida a los 3 minutos y la SVT del sujeto fue corregida con marcapasos cardiaco.
Despus de que se corrigi la SVT, la presin arterial del sujeto se recuper al nivel basal.
No hubo otros eventos adversos atribuibles a la administracin de esmolol.
Tabla 1 Presin sangunea promedio y frecuencia cardiaca ( SD) Antes, Durante y despus de la
administracin de esmolol (N = 27)
_______________________________________________________________________________________
Punto de tiempo (min)
Resultados Farmacocinticos
Los datos farmacocinticos estuvieron disponibles para 25 de los 27 sujetos reclutados. El
esmolol no fue detectado en ninguno de los especmenes sanguneos antes de la dosis. Se
observ una diferencia arterio-venosa significativa en todos los pares de especmenes
estudiados (r = 0.84, p < 0.001, Fig. 1). Diez minutos despus del inicio de la infusin
continua, las concentraciones arteriales de esmolol fueron de aproximadamente cinco veces
mayor que las concentraciones venosas con una concentracin arterial promedio de 2,276
ng/mL versus una concentracin promedio venosa de 424 ng/mL (Fig. 1). Todos los dems
anlisis farmacocinticos fueron realizados basados en las concentraciones arteriales de
medicamento.
Los datos del tiempo de la concentracin plasmtica arterial de los 25 sujetos fueron
evaluados para las partes aisladas. Tres sujetos tuvieron datos anmalos significativos y no
fueron incluidos en el anlisis final pero fueron incluidos en el anlisis independiente del
modelo. Como la estimacin de los valores del parmetro fue en parte dependiente de la
concentracin en estado estable, la concentracin de esmolol de 15 minutos, que deba
recolectarse al final de la infusin, fue valorada fuera del anlisis cuando su valor era
menor al 30% en las concentraciones de los 10 minutos (n = 6). Se asumi que para estos
sujetos, la muestra de sangre de los 15 minutos pudo haber sido recolectada un poco
despus de que la infusin de esmolol se haba detenido.
Cuando un modelo de dos compartimentos, siendo el ingreso la inyeccin inicial en
bolo y la infusin constante de 15 minutos, fue ajustado inicialmente a los datos de cada
individuo, la tasa fraccional de remocin del esmolol del compartimento central fue alta y
las estimaciones del volumen inicial de distribucin y la tasa fraccional de remocin no
fueron consideradas exactas. Para obtener mejores estimaciones de estos parmetros, un
modelo de dos compartimentos fue ajustado a los datos post infusin. Se asumi que a los
15 minutos de la infusin, la concentracin en estado estable del medicamento haba sido
alcanzada. Usando este abordaje, todos los parmetros del modelo podran ser estimados
con desviaciones estndar fraccionales de menos de 0.05.
Arterial
Venoso
Fig.1 Concentracin venosa versus arterial. Concentracin de esmolol en plasma venoso y arterial
determinada a los 10 minutos durante la infusin continua. Las lneas discontinuas muestran los valores
promedio. Las concentraciones arteriales fueron aproximadamente cinco veces mayores que las
concentraciones venosas simultneas.
Vc Volumen del compartimento; Vp Volumen del compartimiento perifrico; Vd Volumen total de distribucin; k2,1
Constante de tasa fraccionada (en el compartimento perifrico desde el compartimento central); k1,2 Constante de la tasa
fraccional (fuera del compartimento central); Css Concentracin en estado estable
*Los valores promedio harmnicos se reportan para las vidas medias
Los parmetros farmacocinticos se derivaron del modelo para 22 sujetos (Tabla 2).
La curva de concentracin-tiempo para las concentraciones promedio se muestra en la Fig.
2. El modelo estim que la depuracin arterial del esmolol es de 119 51 (promedio
geomtrico 108) mL/kg/min, y el volumen de distribucin es de 283 145 (promedio
geomtrico 244) mL/kg. La vida media de distribucin fue de 0.6 min (rango 0.2-1.5). La
vida media promedio harmnica fue de 6.9 minutos (rango 5.2-10.9). Para esta poblacin
de sujetos, no se encontr que la depuracin se relacione ya sea con la edad o con el peso
(no se muestran los datos). El volumen de distribucin (mL/kg) no se relacion con la edad,
pero fue inversamente proporcional al peso (r2 = 0.27, p = 0.01).
Tambin se analizaron los datos para los 25 sujetos por mtodos independientes del
modelo. Las vidas medias terminales y datos de depuracin del mtodo independiente del
modelo estuvieron en concordancia cercana con los valores derivados del modelo (Tabla 2).
La vida media terminal harmnica promedio del esmolol fue de 7.8 minutos y la
depuracin fue de 130 43 (promedio geomtrico 122) mL/kg/min.
Minutos
Fig. 2 Curva de concentracin de esmolol-tiempo. Las concentraciones promedio ( SD) plasmticas de
esmolol. Los datos derivados del modelo de tiempo-concentracin para la poblacin (n = 22) son mostrados
por la curva.
Discusin
La farmacocintica del esmolol fue determinada en 25 sujetos peditricos con
edades que iban de 3 a 16 aos. En nios, el esmolol tuvo una vida de distribucin
extremadamente corta (0.6 min), una rpida vida media terminal de eliminacin (6.9 min),
y una rpida depuracin (199 51 mL/min/kg). Se desarroll un modelo abierto de dos
compartimientos que describi de forma exacta las concentraciones plasmticas del
medicamento y permiti una determinacin exacta de los parmetros farmacocinticos
relevantes. La depuracin no se relacion con la edad del sujeto o su peso. Se encontr una
relacin inversa estadsticamente significativa pero relativamente dbil (r2 = 0.27) entre el
hipotensin comparados con 22-39% de los adultos que recibieron una tasa de infusin
promedio de 97 mcg/kg/min.
El modelo farmacocintico descrito aqu permiti la estimacin de parmetros
farmacocinticos individuales, y el mtodo modelo-independiente result en estimaciones
casi idnticas para la depuracin plasmtica y vida media terminal. La disposicin del
esmolol en nios parece ser similar a la observada en adultos.
BIBLIOGRAFA