TRADUCCIONES DE RESMENES DE ARTCULOS CIENTFICOS DE ITRACONAZOL

1. Karel De Beule and Jef Van Gestel: Pharmacology 1.

Karel De Beule and Jef Van Gestel:
of Itraconazole. Drugs 2001; 61 Suppl. 1: 27-37.
Farmacologa de Itraconazol. Drugs 2001; 61
Suppl. 1: 27-37.
Abstract
Itraconazole is a triazole antifungal agent that has a broad
spectrum of activity and is well tolerated. Itraconazole is highly
efficacious, particularly because its main metabolite, hydroxyitraconazole, also has considerable antifungal activity. The
original capsule formulation of itraconazole may lead to
variability in absorption and the plasma concentration. For the
treatment of superficial fungal infections, this is not
problematical because itraconazole accumulates at the
infection site, making consistently high plasma concentrations
unnecessary a characteristic that has been exploited in the
development of a pulse regimen. Because consistent plasma
concentrations are critical for the more serious systemic fungal
infections, variable absorption of itraconazole from the
capsules limits their application. Moreover, underlying disease
processes and medical interventions can reduce absorption
from the capsules in some patients with systemic fungal
infections. To widen the beneficial application of itraconazole
to include such patients, an oral solution and an intravenous
formulation were developed. These formulations combine
lipophilic itraconazole with hydroxypropyl- -cyclodextrin, a
ring of substituted glucose molecules, which improves the
solubility of itraconazole. The enhanced absorption and
bioavailability of itraconazole from these new formulations
make them ideal for the treatment of systemic fungal
infections in a wide range of patient populations. The
additional flexibility offered by the different routes of
administration also means that itraconazole can be used in
patients at high risk, such as children or those requiring
intensive care, for whom the capsule formulation may be
impractical.

A recent study has shown that itraconazole capsules are also

effective at preventing the development of fungal infections,
especially in patients with profound and prolonged
neutropenia.[1] In some patients, however, itraconazole is
absorbed inconsistently from the capsules. After intensive
research to improve the absorption and bioavailability of
itraconazole, two new formulations were developed an oral
solution and an IV formulation.[2]

Resumen
El itraconazol es un agente antifungal derivado del
triazol que tiene un amplio espectro de actividad y es
bien tolerado. El itraconazol es muy eficaz, sobre todo
porque su principal metabolito, hidroxi-itraconazol,
tambin tiene una considerable actividad antifngica. La
formulacin en cpsula original del itraconazol puede
conducir a variabilidad en la absorcin y la
concentracin plasmtica. Para el tratamiento de
infecciones fngicas superficiales, esto no es
problemtico porque itraconazol se acumula en el sitio
de la infeccin, haciendo innecesarias concentraciones
constantemente
elevadas
de
plasma
una
caracterstica que ha sido explotada en el desarrollo de
un rgimen de pulsos. Dado que las concentraciones
plasmticas constantes son fundamentales para las
infecciones fngicas sistmicas ms serias, la absorcin
variable de itraconazol desde las cpsulas limita su
aplicacin. Por otra parte, los procesos de enfermedad
subyacentes y las intervenciones mdicas pueden
reducir la absorcin de las cpsulas en algunos
pacientes con infecciones sistmicas fngicas. Para
ampliar la aplicacin beneficiosa de itraconazol para
incluir este tipo de pacientes, se desarrollaron una
solucin oral y una formulacin intravenosa. Estas
formulaciones combinan itraconazol lipfilo con
hidroxipropil - - ciclodextrina , un anillo de molculas
de glucosa sustituidos, lo que mejora la solubilidad de
itraconazol.
La
absorcin
mejorada
y
la
biodisponibilidad de itraconazol de estas nuevas
formulaciones las hacen ideales para el tratamiento de
infecciones fngicas sistmicas en una amplia gama de
poblaciones de pacientes. La flexibilidad ofrecida por las
diferentes vas de administracin tambin significa que
el itraconazol puede ser utilizado en pacientes con alto
riesgo, como los nios o los que requieren cuidados
intensivos, para quienes la formulacin de cpsula
puede ser poco prctica. .
Un estudio reciente ha demostrado que las cpsulas de
itraconazol tambin son eficaces en la prevencin del
desarrollo de infecciones fngicas, especialmente en
pacientes con neutropenia profunda y prolongada. [1] En
algunos pacientes, sin embargo, el itraconazol se
absorbe de manera inconsistente de las cpsulas.
Despus de una investigacin intensiva para mejorar la
absorcin y la biodisponibilidad de itraconazol, se
desarrollaron dos nuevas formulaciones -. Una solucin
oral y una formulacin IV [2]

1. Pharmacological Properties of Itraconazole

Regardless of formulation, itraconazole has a broad spectrum
of activity; this has enabled it to be used extensively in many
different patient groups, generating valuable in vivo data.
Itraconazole is the only antifungal with oral bioavailability that
is effective against Candida spp. and Aspergillus spp., which
are currently the most frequently encountered fungal
pathogens.[3]

1.1 Mechanism of Action

Itraconazole inhibits the growth of fungi by interfering with the
synthesis of ergosterol, a vital component of the fungal cell
membrane (fig. 2).[4] This impairment of ergosterol synthesis
leads to abnormalities in the fungal membrane permeability,
membrane-bound enzyme activity and the coordination of
chitin synthesis.[5,6]
1.2 Distribution
Itraconazole is lipophilic and tightly bound to blood cells and
plasma proteins, primarily albumin, leaving only 0.2% of the
drug unbound. As expected, therefore, itraconazole
concentrations in most body fluids, including cerebrospinal
fluid and eye fluid, are low in relation to the plasma
concentration.[7] Despite high plasma protein binding,
itraconazole concentrations within tissues are considerable,
with a large apparent volume of distribution (approximately 11
L/kg).
Tissues such as kidney, liver, bone, stomach, spleen and
muscle accumulate large concentrations of itraconazole.
Itraconazole also accumulates in tissues that are prone to
fungal infections, such as the skin, nails, lungs and female
genital tract. [7] The extensive protein binding of itraconazole
ensures that its concentration at the site of infection remains
higher than the corresponding plasma concentration for
several days. Once equilibrium is established between the
tissue and plasma, itraconazole is eliminated from the tissue in
line with the usual half-life (t 12).[8] Small doses of itraconazole
given over short durations are therefore highly effective for the
treatment of acute vaginal candidiasis.[9]
The pharmacokinetics of itraconazole in the skin are unique.
[10] The major route of delivery is via the sebum, leading to
itraconazole concentrations 5- to 10-fold higher than in
plasma. This makes itraconazole appropriate for treating
dermatological fungal infections, especially those affecting the
nails.
Because itraconazole is not distributed back to the plasma, but
remains in the nail until it is shed through normal growth,
antifungal therapy does not have to be given continuously.

1. Propiedades Farmacolgicas de Itraconazol

Independientemente de la formulacin, el itraconazol
tiene un amplio espectro de actividad, lo que ha
permitido que sea utilizado ampliamente en muchos
diferentes grupos de pacientes, generando valiosos
datos in vivo. El itraconazol es el nico agente antifungal
con biodisponibilidad oral que es eficaz contra la
Candida spp. y Aspergillus spp., que son actualmente
los
hongos
patgenos
ms
frecuentemente
[3]
encontrados.
1.1. Mecanismo de Accin
El itraconazol inhibe el crecimiento de los hongos al
interferir con la sntesis de ergosterol, un componente
vital de la membrana celular de los hongos (fig. 2). [4]
Este deterioro de la sntesis de ergosterol conduce a
anormalidades en la permeabilidad, la actividad de la
enzima unida a la membrana de la membrana fngica y
la coordinacin de la sntesis de quitina. [5,6]
1.2 Distribucin
El itraconazol es lipflico y est fuertemente unido a las
clulas sanguneas y a las protenas plasmticas,
principalmente a la albmina, quedando slo 0,2 % del
frmaco sin unir. Como era de esperar, por lo tanto, las
concentraciones de itraconazol en la mayora de los
fluidos corporales, incluyendo lquido cefalorraqudeo y
lquido ocular, son bajas en relacin con la
concentracin plasmtica. [7] A pesar de su alta unin a
protenas plasmticas, las concentraciones de
itraconazol dentro de los tejidos son considerables, con
un
gran
volumen
aparente
de
distribucin
(aproximadamente 11 L/kg).
Los tejidos tales como el rin, el hgado, el hueso, el
estmago, el bazo y el msculo acumulan grandes
concentraciones de itraconazol. Itraconazol tambin se
acumula en los tejidos que son propensos a las
infecciones fngicas, tales como la piel, las uas, los
pulmones y el tracto genital de la mujer. [7] La extensa
unin a protenas de itraconazol asegura que la
concentracin en el sitio de la infeccin siga siendo
mayor que la concentracin plasmtica correspondiente
durante varios das. Una vez que se establece el
equilibrio entre el tejido y el plasma, itraconazol se
elimina del tejido en lnea con la vida media habitual (t 1 /
[8]
Pequeas dosis de itraconazol dadas en perodos
2).
cortos son por lo tanto muy eficaces para el tratamiento
de la candidiasis vaginal aguda. [9]
Las farmacocinticas de itraconazol en la piel son
nicas [10] La principal va de entrega es a travs del
sebo, lo que lleva a concentraciones de itraconazol 5 a
10 veces mayor que en el plasma. Esto hace apropiado
al
itraconazol para el tratamiento de infecciones
fngicas dermatolgicas, especialmente las que afectan
a las uas.
Debido a que el itraconazol no se distribuye de regreso

1.3 Elimination
Itraconazole is metabolized primarily in the liver by a large
number of pathways to produce more than 30 metabolites.
The major metabolite, hydroxy-itraconazole, reaches higher
plasma concentrations than the parent compound and has in
vitro antifungal activity similar to that of itraconazole. [8,12]
Because of the lack of renal metabolism, the dose of
itraconazole does not need to be reduced in patients with
renal failure and supplementation after dialysis is not
necessary.[13]
Elimination of itraconazole is biphasic, with a terminal t12 of
approximately 20 to 24 hours after a single dose. At steady
state, the terminal t12 increases to 30 hours, indicating that the
itraconazole excretion mechanism is saturated at clinical
doses. [7] Most metabolites are eliminated through the bile and
urine but unmetabolized itraconazole is not detected in the
urine. Only 3 to 18% of the dose is detected in the faeces. [12]

1.4 Drug Interactions

As a potent inhibitor of the fungal CYP3A isoenzyme,
itraconazole also inhibits this enzyme in humans, although
with a much lower affinity. [14] It has the potential, therefore, to
modify the pharmacokinetics of the many drugs that are
metabolized by this route. [15] For example, the plasma
concentration of cyclosporin, a drug that is often used in
transplant patients, increases after administration of
itraconazole.
A potentially important interaction between azole antifungal
agents and protease inhibitors used for the treatment of HIV
has recently been described, [17] which may necessitate dose
reduction of both drugs.
When concomitant medication includes substances that
interact extensively with itraconazole, therefore, monitoring of
blood concentrations may be useful to ensure optimal efficacy.
[18]

al plasma, sino que permanece en la ua hasta que se

expulsa a travs de un crecimiento normal, la terapia
antifngica no tiene que ser dada de forma continua.
1.3 Eliminacin
El itraconazol se metaboliza principalmente en el hgado
por un gran nmero de vas para producir ms de 30
metabolitos. El principal metabolito, hidroxi-itraconazol,
alcanza concentraciones plasmticas ms altas que el
compuesto original y tiene una actividad antifngica in
vitro similar a la de itraconazol. [8,12] Debido a la falta de
metabolismo renal, la dosis de itraconazol no necesita
ser reducida en los pacientes con insuficiencia renal y la
suplementacin despus de la dilisis no es necesaria.
[13]

La eliminacin de itraconazol es bifsica, con una t 1/2

terminal de aproximadamente 20 a 24 horas despus de
una sola dosis. En el estado estacionario, la t 1/2 terminal
aumenta a 30 horas, lo que indica que el mecanismo de
excrecin de itraconazol se satura a dosis clnicas. [7] La
mayora de los metabolitos se eliminan a travs de la
bilis y la orina, pero itraconazol sin metabolizar no se
detecta en la orina. Slo se detecta 3 a 18% de la dosis
en las heces. [12]
1.4. Interacciones Medicamentosas
Como un potente inhibidor de la isoenzima fungal
CYP3A, itraconazol tambin inhibe esta enzima en
seres humanos, aunque con una afinidad mucho ms
baja. [14] Tiene el potencial, por lo tanto, de modificar la
farmacocintica de muchos frmacos que se
metabolizan por esta va. [15] Por ejemplo, la
concentracin
plasmtica
de
ciclosporina,
un
medicamento que se utiliza a menudo en los pacientes
trasplantados, aumenta despus de la administracin de
itraconazol.
Una interaccin potencialmente importante entre los
agentes antifngicos de azol y los inhibidores de la
proteasa usados para el tratamiento del VIH ha sido
recientemente descrito, [17], lo cual puede requerir
reduccin de la dosis de ambos frmacos.
Por tanto, cuando la medicacin concomitante incluye
sustancias
que
interactan
ampliamente
con
itraconazol, el seguimiento de las concentraciones en
sangre puede ser til para asegurar la eficacia ptima.
[18]

2. Capsule Formulation
2.1 Absorption
The absorption of itraconazole from the capsules is perfectly
adequate in healthy volunteers and in patients with superficial
fungal infections. [19] Indeed, itraconazole capsules are the
mainstay of treatment for onychomycosis and tinea infections.
[20,21]

A simple mechanism to facilitate the solubilisation of

itraconazole is to administer the capsules shortly after a meal,
which leads to optimal systemic availability.[22] Additionally,
coadministration of an acidic beverage (e.g. a cola soft drink)

2. Formulacin en Cpsula
2.1 Absorcin
La absorcin de itraconazol de las cpsulas es
perfectamente adecuada en voluntarios sanos y en
pacientes con infecciones fngicas superficiales. [19] De
hecho, las cpsulas de itraconazol son la base del
tratamiento para las infecciones de onicomicosis y tinea.
[20,21]

Un mecanismo simple para facilitar la solubilizacin del

itraconazol es administrar las cpsulas poco despus de
una comida, lo que conduce a una disponibilidad

is an effective way to improve the bioavailability of

itraconazole.[23,24]
Patients with systemic fungal infections may be unable to
tolerate solid-dose formulations and, even if they can,
absorption may be reduced by low oral food intake, frequent
vomiting or difficulty in swallowing the capsules.[25,26]

sistmica ptima. [22] Adems, la coadministracin de

una bebida cida (por ejemplo, una bebida de cola) es
una forma efectiva para mejorar la biodisponibilidad de.
itraconazol [23,24]
Los pacientes con infecciones fngicas sistmicas
pueden ser incapaces de tolerar las formulaciones de
dosis slida y, aunque se pueda, la absorcin puede
reducirse por una baja ingesta de alimentos por va oral,
vmitos frecuentes o dificultad para tragar las cpsulas.
[25,26]

2.2 Pulse Therapy for Superficial Fungal Infections

Because itraconazole binds preferentially to keratinic tissues
(e.g. nails, hair and skin) rather than being distributed back to
the plasma, it does not need to be given continuously for the
successful treatment of superficial fungal infections. This
observation has resulted in the development of itraconazole
pulse therapy for onychomycosis, in which the drug is given as
a cyclical regimen for 1 week out of every 4. [28] In toenail
onychomycosis, for example, clinical cure rates of up to 84%
have been observed after only 3 months of pulse therapy with
itraconazole capsules (400 mg/day for 1 week per month). [29]
Pulse therapy with itraconazole results in higher maximum
itraconazole plasma concentrations, but with lower total drug
exposure.[30] Additional benefits of pulse therapy include a
reduction in drug acquisition costs, enhanced tolerability and
an increase in patient compliance.[31]

3. Oral Solution
The combination of itraconazole with cyclodextrin in the oral
solution formulation has improved several aspects of the
pharmacological profile of this antifungal agent.
3.1 Absorption and Bioavailability
Itraconazole oral solution has an improved bioavailability
compared with itraconazole capsules, which makes the oral
solution ideal for the treatment of systemic fungal infections.
4. IV Formulation
4.1 Bioavailability
For the IV formulation, an alternative dosage schedule has
been designed that allows steadystate plasma concentrations
to be achieved more rapidly than with the oral solution. A 1hour IV infusion of itraconazole 200mg twice daily for 2 days is
sufficient to achieve an itraconazole concentration that
exceeds a plasma concentration (Cmin) of 250 to 500 g/L in
healthy volunteers.

4.2 Elimination

2.2
Terapia de pulso para infecciones fngicas
superficiales
Debido a que el itraconazol se une preferentemente a
los tejidos de queratina (por ejemplo, uas, cabello y la
piel) en lugar de ser distribuido de regreso al plasma, no
es necesario que sea administrado continuamente para
el tratamiento exitoso de las infecciones fngicas
superficiales. Esta observacin ha dado lugar al
desarrollo de la terapia de pulso de itraconazol para la
onicomicosis, en la cual el frmaco se administra en un
rgimen cclico durante 1 semana de cada 4 . [28] En la
onicomicosis de uas, por ejemplo, tasas de curacin
clnica de hasta el 84% se han observado despus de
slo 3 meses de terapia de pulso con las cpsulas de
itraconazol (400 mg / da durante 1 semana al mes). [29]
La terapia de pulso con
itraconazol resulta en
concentraciones plasmticas mximas de itraconazol,
pero con la mnima exposicin total del frmaco. [30] Los
beneficios adicionales de la terapia del pulso incluyen
una reduccin en los costos de adquisicin del
medicamento, el aumento de la tolerabilidad y un
aumento en el cumplimiento del tratamiento por el
paciente. [31]
3. Solucin Oral
La combinacin de itraconazol con ciclodextrina en la
formulacin de la solucin oral ha mejorado varios
aspectos del perfil farmacolgico de este agente
antifngico.
3.1 Absorcin y Biodisponibilidad
La solucin oral de itraconazol tiene una
biodisponibilidad mejorada en comparacin con las
cpsulas de itraconazol, lo que hace a la solucin oral
el tratamiento ideal para infecciones sistmicas fngicas
4. Formulacin IV
4.1 Biodisponibilidad
Para la formulacin IV, un esquema de dosificacin
alternativo ha sido diseado el cual permite que
concentraciones plasmticas de estado estacionario se
alcancen ms rpidamente que con la solucin oral.
Una infusin intravenosa de 1 hora de 200 mg de
itraconazol dos veces al da durante 2 das es suficiente
para lograr una concentracin de itraconazol que supera
una concentracin en plasma (C min) de 250 a 500 g / L
en voluntarios sanos.
4.2 Eliminacin

After IV administration of itraconazole, cyclodextrin is rapidly

eliminated by glomerular filtration, with little accumulation in
the body.[25]
5. Conclusion
Itraconazole, in all its formulations, is a well tolerated
antifungal agent with a proven track record in treating many
types of fungal infections successfully. Itraconazole capsules,
which have been available for many years, provide excellent
results in patients with superficial and subcutaneous fungal
infections, but may have variable bioavailability in
immunocompromised patients with mucosal damage. The two
new formulations of itraconazole oral solution and IV are
well tolerated and the addition of cyclodextrin does not
significantly negatively affect the adverse event profile.

Despus de la administracin IV de itraconazol,

ciclodextrina se elimina rpidamente por filtracin
glomerular, con poca acumulacin en el cuerpo. [25]
5. Conclusiones
El itraconazol, en todas sus formulaciones, es un agente
antifngico bien tolerado con un historial probado en el
tratamiento de muchos tipos de infecciones por hongos
con xito. Las cpsulas de itraconazol, que han estado
disponibles desde hace muchos aos, proporcionar
excelentes resultados en pacientes con infecciones
fngicas superficiales y subcutneas, pero pueden tener
una
biodisponibilidad
variable
en
pacientes
inmunodeprimidos con dao de la mucosa. Las dos
nuevas formulaciones de itraconazol - solucin oral e IV
- son bien toleradas y la adicin de ciclodextrina no
afecta significativamente en forma negativa el perfil de
efectos adversos.