La constitucin de la pared celular de M.

tuberculosis es una de las ms complejas entre los microorganismos

conocidos. Es dos veces ms gruesa y fuerte que la de los grmenes Gram negativos y constituye una verdadera
coraza lipdica, difcilmente penetrable, que otorga a la micobacteria su tpica resistencia a la accin del alcohol y los
cidos (15). Los principales componentes de dicha pared son peptidoglicanos y cidos miclicos, unidos entre s por
medio de enlaces covalentes, D-arabino-D-galactn. Adems, posee un alto contenido de glicolpidos, en particular a-a
-trehalosa dimicolato (TDM) y a-a-trehalosa monomicolato (TMM). La organizacin de estos componentes cidos en
la pared celular bacteriana determina ciertas caractersticas de permeabilidad limitada, de manera que la mayora de
agentes antimicrobianos son incapaces de atravesar la pared. Por otro lado, esta fuerte coraza, en muchos sentidos es
similar a la cpsula de las esporas, protege a la micobacteria de las fluctuaciones ambientales y le permite subsistir
por tiempo prolongado en los tejidos.
La pared es tan importante para la viabilidad de la bacteria, que la isoniacida, uno de los agentes antituberculosos ms
efectivos, acta inhibiendo la sntesis de cidos miclicos, evento que conduce a la desintegracin de esta estructura.
La patogenia de una persona inmunocompetente no expuesta no expuesta previamente depende del desarrollo de la
inmunidad antimicobacterina mediada por clulas que confiere resistencia las bacterias y tambin da lugar al desarrollo
de hipersensibilidad frente alos antigenos micobacterianos. Las manifestaciones patolgicas de la tuberculosis como
granulomas caseificantes y cavitacin, son consecuencia de la hipersensibilidad que se desarrolla juntamente con la
respuesta inmunitaria protectora del anfitrin. Dado que las clulas efectoras que median la proteccin inmunitaria
tambin median tambin median la hipersensibilidad y la destruccin tisular, la aparicin de hipersensibilidad tambin
es seal de la adquisicin de inmunidad al organismo.
Los macrfagos son las principales clulas infectadas por M. Tuberculosis. Precozmente e la infeccin, los bacilos
tuberculosos se replican esencialmente sin control, mientras mas trade durante la infeccin la respuesta celular
estimula a los macrfagos a contener la proliferacion de las bacterias

La M. tuberculosis entra en los macrofagos por endocitosis mediada por varios receptores del macrfago: los
receptores de manosa se unen al lipoarabinomanano, un glucolipido de la pared celular bacteriana, y los
receptores del complemento se unen a las micobacterias opsonizadas.
Una vez dentro del macrfago, los organismos del M. tuberculosis se replican en el fagosoma al boquear la
unin del fagosoma con el lisosoma. M. tuberculosis bloquea la formacin del fagolisosoma mediante la
inhibicin de las seales del Ca y el reclutamiento y el ensamblaje de las protenas que median la fusin
fagosoma- lisosoma. Por tanto durante el estadio ms precoz de la tuberculosis primaria en el individuo no
sensibilizado, las bacterias proliferan en los macrfagos y espacios areos alveolares dando lugar a
bacteriemia y siembra en mltiples localizaciones. A pesar de la bacteriemia la mayora de las personas en
este estadio son asintomticas o tiene una enfermedad leve de tipo gripal.
La composicin gentica del anfitrin puede influir en la evolucin de la enfermedad. En algunas personas
con polimorfismo del gen NRAMP1, la enfermedad puede progresar debido a la ausencia de una respuesta
inmunitaria eficaz. NRAMP1 es una protena transmenbrana que se encuentra en los lisosomas y
endosomas que bombean los catines divalentes fuera del lisosoma. MRAMP1 puede inhibir el crecimiento
microbiano limitando la disponibilidad de iones que necesita la bacteria.
Aproximadamente 3 semanas despus de la infeccin se organiza una respuesta de los linfocitos Tcooperadores 1 (TH1) que activan a los macrfagos para que se hagan bactericidas. La respuesta se inicia
por los antgenos micobacterianos que entran en los ganglios linfticos de drenaje y son presentados a los
linfocitos T. la diferenciacin de los linfocitos TH1 depende la IL12 que es producida por las clulas
presentadoras de antgenos que sean encontrado con las micobacterias. M. tuberculosis producen varias
molculas que son ligadoras para TRL2, y la estimulacin de TRL2 por estos ligandos promueve la
produccin de IL12 por las clulas dendrticas.
Las clulas TH1 maduras, tanto en los ligandos linfticos como en el pulmn, producen IFN- ganma, este es
el mediador critico que permite a los macrfagos contener la infeccin por M. tuberculosis. IFN-ganma
estimula la formacin del fagolisosoma en los macrfagos infectados, exponiendo las bacterias a un entorno
acido inhspito. El INF-ganma tambin estimula la formacin del xido ntrico sintasa inducible, que produce
xido ntrico capaz de destruir varios componentes micobacterianos , desde la pared celular hasta el ADN.
Adems de estimular a los macrfagos para matar la micobacteria, la respuesta TH1 orquesta la formacin
de granulomas y necrosis caseosa. Los macrfagos activados por IFN-ganma se diferencian a histiocitos
epiteloides, que organizan la respuesta granulomatosa, y pueden fusionarse para formar clulas gigantes. En
muchas personas esta respuesta detiene antes de la destruccin tisular o enfermedad significativa. En otras
personas la infeccin progresa debido a edad avanzada o inmunosupresin, y la respuesta inmunitaria en
marcha da lugar a destruccin tisular debida a caseificacin y cavitacin. Los macrfagos activados tambin
segregan TNF que promueve el reclutamiento de ms monocitos. La importancia del TNF se subraya por el
hecho de que los pacientes con artritis reumatoide que se tratan con un antagonista de TNF tienen un riesgo
aumentado de tuberculosis.
Adems de la respuesta TH1, las clulas T-NK que reconocen los antgenos lpidos micobacterianos unidos a
CD1 en las clulas presentadores de antgenos, o los linfocitos T que expresan el receptor de clulas T,
tambin producen interfern ganma. Sin embargo est claro que los linfocitos TH1 tiene un papel central en

este proceso, ya que los efectos en cualquiera de los pasos que generan una respuesta por TH1 dan lugar a
una ausencia de resistencia y a progresin de la enfermedad
Mecanismos que inhiben la unin del fagosoma con el lisosoma

Por su capacidad de producir cantidades significativas de amonaco, el bacilo tuberculoso puede evadir
el ambiente txico dentro de la vacuola lisosomal, inhibiendo el fagolisosoma y disminuyendo la
potencia de las enzimas intralisosomales a travs de la alcalinizacin del medio. Dos enzimas que
pertenecen al metabolismo del amonaco, la ureasa micobacteriana y la glutamino-sintetasa, han sido
asociadas a la interrupcin de la fusin fagolisosomal y a la sobrevida micobacteriana
Otro mecanismo mediante el cual las micobacterias patgenas son capaces de inhibir la fusin de los
fagosomas y lisosomas est asociado a la liberacin bacteriana de derivados sulfatados a partir de una
glicoprotena de su pared (trehalosa 2-sulfato), que detiene la maduracin del lisosoma en el estado de
endosoma temprano.

La inmunidad adaptativa en tuberculosis

La respuesta a la infeccin por micobacterias es el ejemplo clsico de una respuesta inmunitaria mediada por
clulas a un parsito intracelular facultativo. La respuesta celular en la TB es generada cuando los linfocitos
T CD4+ reconocen antgenos de M. tuberculosis presentados por los macrfagos en el contexto de molculas
MHC II. Estos antgenos provienen del fagosoma, el cual constituye el hbitat preferido de la micobacteria al
mismo tiempo que tienen fcil acceso a la va de las molculas MHC II, de manera que pueden ser
acoplados y presentados a los linfocitos T CD4+. Como resultado de esto, los linfocitos TCD4+ son activados
y empiezan a producir IFN-ganma, una citocina de gran importancia por su capacidad de incrementar la
funcin microbicida de los macrofagos. Por otra parte, otra citocina, la IL-1 producida por macrofagos,
promueve la produccin de IL-2 y la expresin del receptor para IL-2 (IL-2R) con la subsecuente expansin
clonal de los linfocitos T CD4+, as como tambin la IL-12 producida por macrofagos. La produccin de IL-12
es inducida (despus de la fagocitosis de M.tuberculosis), por los macrofagos y clulas dendrticas, las
cuales inducen el desarrollo de una respuesta TH1 con produccin de IFN-ganma
Patogenia
Desde el punto de vista patognico existen tres tipos de infeccin (1; 2 y 3 en la Fig. 16.3), y tres de
enfermedad tuberculosa (a,b y c en la Fig. 16.3). Observemos la historia natural de la enfermedad:
Tomemos como modelo la infeccin por va area que es la ms efectiva y frecuente; no obstante, una vez
que el bacilo penetra en el organismo por cualquier va, siempre suceder lo mismo: ocurrida la implantacin
por primera vez en el sitio de inoculacin (generalmente en la base del pulmn derecho), comienza la
multiplicacin. Algunos bacilos permanecen all y otros circulan hacia los ganglios linfticos regionales, en
este caso los ganglios peribronquiales; se produce un aumento del volumen del ganglio, as como el
engrosamiento del vaso linftico que une a ste con el chancro de inoculacin; estos tres elementos
constituyen el complejo primario de Ranke, forma anatomopatolgica de la primoinfeccin tuberculosa en su
sitio de inoculacin. Hay que sealar que el momento de la vida en que se produce esta primoinfeccin,
depende del nivel de circulacin bacilar que tenga el lugar en cuestin; as, en aquellos pases con elevado
nivel de circulacin, sta se producir en las edades tempranas de la vida, mientras que en aqullos con bajo
nivel de circulacin bacilar podr llegar el individuo a la edad adulta y entonces sufrirla
La primera reaccin del organismo frente a esta invasin es tratar al bacilo como un cuerpo extrao
cualquiera; aparecen un exudado seroso y polimorfonucleares, a las 48 horas se aaden clulas epiteliales y
monocitos, al final de la segunda semana ya existirn clulas gigantes y linfocitos en pequeas cantidades
rodeando a la poblacin bacilar (?corona de linfocitos?) y a partir de entonces comienza la muerte celular en
el tubrculo naciente, el que sufre un tipo de necrosis llamada de caseificacin o caseosis. Durante el
segundo mes los linfocitos aumentan. Ya aqu han existido cambios inmunolgicos importantes que se
describen ms adelante, y se ha alcanzado as el llamado ?horizonte inmunolgico?. Si las defensas son
suficientes, comienza un proceso de fibrosis en el chancro de inoculacin. Al cabo de un ao ya es evidente
la calcificacin, la cual puede permanecer de por vida o reabsorberse con mucha lentitud (se ha visto la
desaparicin de un ndulo tuberculoso al cabo de 16 aos de formado).
El bacilo deja al complejo primario y se disemina por todo el organismo, lo cual ocurre por tres vas
diferentes:
a. linftica, por medio de los linfticos regionales, conducto torcico y vena cava superior
b. hemtica, por las venas pulmonares
c. por contigidad, al afectarse las pleuras por abrirse un foco parenquimatoso subpleural o afectarse el
pericardio a partir de una lesin parenquimatosa subyacente o de ganglios linfticos mediastnicos.

Se producir una verdadera bacilemia con implantacin y reproduccin en todos los rganos y la
consiguiente formacin de microtubrculos. La posibilidad de implantacin parece depender en gran medida
de la tensin parcial de O2 del rgano donde ocurrir. Todo esto explica el desarrollo posterior de
tuberculosis en las serosas, en la metfisis de los huesos en la poca de crecimiento, en los genitales,
etctera. El pulmn es el rgano que tiene la tensin ms alta de O2, principalmente en los vrtices y
regiones dorsales. Esto explica que la forma de Tb ms frecuente en clnica sea la que anida en las partes
altas y posteriores de los pulmones. Durante el perodo descrito (complejo primario y diseminacin) que ha
durado de 3 a 8 semanas, el individuo ha permanecido asintomtico o puede haber tenido alguna febrcula
con discreto malestar general. En este momento el rumbo que toma el proceso depender de la relacin que
se establezca entre el husped y el parsito. Si en esta relacin el bacilo resulta dominante, continuar
multiplicndose y la infeccin llegar a su horizonte clnico y el individuo se convertir en un enfermo, en
cuyo caso presentar una tuberculosis primaria de gran peligro potencial.
Por el contrario, puede ocurrir que a travs del perodo anterior (3 a 8 semanas despus de ocurrida la
infeccin) se desarrolle la inmunidad (activacin de los macrfagos con el fin de destruir o inactivar en su
interior a los bacilos) y la hipersensibilidad tuberculnica (produccin de granulomas en los focos de infeccin,
as como reaccin a la tuberculina cutnea positiva) y predominen sobre el microrganismo, por lo que la
inmensa mayora de los microtubrculos formados en toda la economa desaparecern y quedarn parte de
los bacilos vivos pero metablicamente inactivos en las zonas ms propicias para su posterior activacin,
como ocurre en los vrtices pulmonares (ndulos de Simons) y en otras zonas bien oxigenadas del
organismo. En estas circunstancias el individuo estar infectado, pero sin sufrir la enfermedad, mientras las
defensas inmunes permanezcan efectivas, lo cual puede mantenerse toda la vida. El estado de infectado es
frecuente en una poblacin con alta circulacin bacilar y se corresponde con el perodo de ?incubacin? de
otras enfermedades, ya que en la tuberculosis no existe el de portador.
La reactivacin ocurre con mayor frecuencia en los primeros aos (2 a 5) despus de la primoinfeccin o en
el momento en que disminuyen las defensas del husped. No obstante, en la mayora de las ocasiones pasa
sin causa aparente y estos bacilos se activarn y se producir una reinfeccin endgena, la que lleva al
individuo a la enfermedad, a la forma posprimaria endgena.
Un individuo infectado puede ser reinfectado, pero ahora por el medio externo (reinfeccin exgena), y si la
carga bacilar es muy grande, la exposicin mantenida, o el bacilo muy virulento, puede la infeccin progresar
y llegar al umbral clnico de enfermedad, en este caso la forma posprimaria exgena; sta es la tercera
variante o posibilidad de contraer la tuberculosis.
En la de reinfeccin cambia el proceso patognico, ya que cuando un sujeto previamente infectado y en el
que ha existido una respuesta inmunolgica normal vuelve a ser infectado por el bacilo, ya sea de forma
endgena o exgena, debido a la hipersensibilidad ya existente, se provoca un dao hstico importante con
un proceso inflamatorio caracterizado, desde el inicio, por la formacin de granulomas seguido de necrosis
por caseificacin, lo cual se debe en lo fundamental a la muerte de los macrfagos y a la liberacin de
enzimas que destruyen los tejidos. El reblandecimiento y la licuefaccin de los focos de necrosis caseosa
resultan menos favorables, ya que pueden provocar la aparicin de una caverna pulmonar y sta, adems de
brindarle magnficas condiciones de oxigenacin al bacilo para su reproduccin, puede, al drenar en los
bronquios el material exudativo lleno de bacilos procedentes de su interior, provocar una diseminacin
transbronquial (broncgena) que llega, por aspiracin, a zonas del pulmn antes sanas. Los esputos con
bacilos tuberculosos virulentos alcanzan la boca procedentes de los bronquios y la trquea, luego de
atravesar la laringe y la faringe. Aunque estas estructuras son relativamente resistentes a la colonizacin
local, los bacilos pueden colonizar ciertas zonas y producir una inflamacin tuberculosa y ulceracin,
especialmente en la laringe y, algunas veces, en la faringe, mucosa bucal, lengua e incluso odo medio. A
esto se llama extensin extrapulmonar directa. La respuesta hstica caracterstica, mediada por clulas
(linfocitos y macrfagos) es lo que determina que la Tb sea clasificada como una enfermedad inmunolgica.
Un paciente con tuberculosis pulmonar, la localizacin ms frecuente de la enfermedad, a travs de la tos, el
estornudo y otros movimientos respiratorios similares, distribuye a su alrededor pequeas gotas llamadas gotitas de
Pflgge. Al ser expulsadas al exterior, las gotas grandes caen por accin gravitatoria, en tanto las ms pequeas
permanecen mayor tiempo en el aire y son transportadas por las corrientes. Esto permite la evaporacin del agua, lo
que a su vez deja en suspensin los llamados ncleos de Wells. Estos ncleos contienen uno o ms bacilos. Ellos
pueden alcanzar a otro individuo, cuando son transportados por el aire inspirado a los alvolos pulmonares.
3. PATOGENIA DE LA TUBERCULOSIS - La patogenia (pathos: enfermedad) estudia la forma en que se produce una
enfermedad.
3.1 TUBERCULOSIS PIRMARIA O PRIMO-INFECCION - Cuando los bacilos incluidos en los ncleos de las gotitas de
Pflgge superan los mecanismos de defensa bronco-pulmonares, llegan a los alvolos del pulmn. Se depositan
generalmente en los alvolos de los lbulos inferiores, en general en aquellos ubicados inmediatamente por debajo de
la pleura.
Esta invasin desencadena una reaccin inespecfica, compuesta por leucocitos
polimorfonucleares (fagocitos), lquido de edema y fibrina, es decir exudado. Por lo tanto el cambio observado en
primer trmino luego de la llegada de los bacilos al alvolo, es una lesin no especfica de tipo exudativo. Esta lesin
inicial tiene dos posibilidades evolutivas: la cicatrizacin o la progresin.

La progresin a su vez puede hacerse hacia la necrosis del tejido invadido, o, ms comnmente, a la formacin de una
lesin histolgica que da nombre a la enfermedad: el granuloma tuberculoso: tubrculo. Este granuloma tiene a su vez
dos posibilidades evolutivas: la cicatrizacin o la progresin.
La cicatrizacin puede hacerse por formacin de tejido fibroso (fibrosis) a la cual puede agregarse la calcificacin, es
decir el depsito a ese nivel de sales de calcio. Durante este primera etapa, la multiplicacin de los bacilos
tuberculosos se efecta sin mayor interferencia de los mecanismos defensivos del organismo del husped. Es as que
desde el foco inicial sub-pleural son transportados por los vasos linfticos pulmonares a los ganglios ubicados en el
hilio pulmonar y el mediastino; estos ganglios se agrandan produciendo adenomegalias hiliares y mediastinales.
El foco primario sub-pleural (llamado chancro de inoculacin), los vasos linfticos que conducen los bacilos y se
inflaman (es decir se produce una linfangitis) y el agrandamiento de los ganglios regionales (adenitis hiliares y/o
mediastinales) conforman el llamado complejo primario.
Al alcanzar los ganglios regionales, los bacilos tuberculosos pueden irrumpir en la circulacin sangunea y de ah
distribuirse por todo el organismo. La diseminacin sangunea se conoce con el nombre de bacilemia. A travs de esta
diseminacin los bacilos tuberculosos acceden a todo el organismo, aunque se implantan con mayor frecuencia en
algunos rganos, en especial en los vrtices pulmonares. En esta localizacin constituyen focos metastticos
conocidos como focos de Simon.
Otros rganos comprometidos preferentemente son: cerebro y sus cubiertas de envoltura (meninges), riones y huesos
en crecimiento. Se sostiene que la tuberculosis extrapulmonar se origina en la implantacin de los bacilos en la etapa
de diseminacin generalizada.
3.2.1 - TUBERCULOSIS POST-PRIMARIA - Se define como aquella que se presenta dentro de los cinco primeros aos
siguientes a la primo-infeccin. Existen estudios epidemiolgicos que han demostrado, dentro de ese lapso, un mayor
riesgo de desarrollar una tuberculosis luego del primer contacto con el bacilo. A su vez durante el primer ao se da el
mayor porcentaje de casos, el cual desciende hasta el quinto ao; la probabilidad de enfermar persiste, aunque en
menor magnitud, el resto de la vida del sujeto primo-infectado.3.2.2. - REINFECCION ENDOGENA - Este tipo de tuberculosis se desarrolla a expensas de la reactivacin de un foco
latente, formado muchos aos atrs en el curso de una siembra ocurrida en la etapa de bacilemia de la tuberculosis
primaria,
3.2.3 - REINFECCION EXOGENA - La tuberculosis por reinfeccin exgena puede producirse en un sujeto
previamente infectado, que al ser contagiado nuevamente por otro individuo, puede a su vez enfermar desarrollando
una tuberculosis de tipo "adulto".
El predominio de las distintas formas de tuberculosis de tipo "adulto" depende en gran medida de la prevalencia de
fuentes de contagio. En las comunidades que presentan alta prevalencia de infeccin, los tipos ms frecuentes son la
tuberculosis post-primaria y la reinfeccin exgena. Por el contrario, en las comunidades con baja prevalencia, es ms
frecuente la tuberculosis por reactivacin endgena.
Las diferentes formas de tuberculosis de tipo "adulto" son indistinguibles desde el punto de vista clnico y radiolgico.
Es slo a travs de una cuidadosa investigacin del contexto epidemiolgico lo que posibilita plantear, con relativa
certeza, la forma que presenta un determinado paciente. Actualmente los modernos estudios de biologa molecular
permiten distinguir si la cepa que causa la enfermedad es la misma que caus la primo-infeccin (infeccin endgena)
o si proviene de un nuevo caso (infeccin exgena).