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CONTENIDOS TEMTICOS
1. METABOLISMO DE LOS XENOBIOTICOS
2. BIOACUMULACION
3. BIOTRANSFORMACIONES Y ACCIN TXICA
4. DETOXICACIN
5. BIOACTIVACIONES
6. FASE CINTICA DE LOS CONTAMINANTES
7. METABOLISMO DE XENOBITICOS: REACCIONES DE FASE I Y II.
8. FASE DINMICA: MECANISMOS DE TOXICIDAD DE CONTAMINANTES
9. FACTORES QUE MODIFICAN LA TOXICIDAD
10. MECANISMOS GENERALES DE RESISTENCIA A DROGAS Y CONTAMINANTES
11. CARACTERSTICAS DE LA RESISTENCIA
12. CARACTERSTICAS DE LA TOLERANCIA
13. MECANISMOS RESPONSABLES DE LA ADAPTACION
14. BIOTRANSFORMACIN DE LOS XENOBITICOS
METABOLISMO DE XENOBITICOS
Metabolismo de xenobiticos
Enzima
Sustrato
Producto o metabolito
Cofactor
Biotransformacin:
Reaccin bioqumica sobre un xenobitico por enzimas de un organismo.
Biodegradacin son las transformaciones metablicas de un xenobitico a su paso por el
organismo.
Biodegradacin:
Todas las transformaciones biolgicas de un xenobitico en un medio concreto
La capacidad biotransformadora depende de los organismos
Se relaciona al grado de exposicin a xenobiticos.
Induccin enzimtica:
Estimulacin de la sntesis de enzimas para la biotransformacin de xenobiticos por la
presencia de stos.
Es proceso reversible y adaptativo a la exposicin.
Este proceso acelera la biotransformacin y biotransformacin de otros compuestos.
BIOACUMULACIN
BIOACUMULACIN
Desactivacin/detoxicacin y bioactivacin/activacin
BIOTRANSFORMACION
SUSTANCIAS EXGENAS SUSTANCIAS EXGENAS
Cit. P450
OXIDACIN
HIDROXILACIN
FORM. EPXIDOS
DESALQUILACIN
DESAMINACIN
REDUCCIN
METILACIN
DESULFURACIN
Xenobiticos
Frmacos
Conservantes
Pesticidas
Hormonas
Segundos mensajeros
Reacciones
Tipo
I
S U S TAN C IA
Apolares
txicos
Polares
activos
TRANSFOR MADA
Reacciones
Tipo
II
CO N J UGADO S
EXCRECION
GLUCURONACIN
ESTERIFICACIN
AMIDACIN
Polares
inactivos
XENOBITICOS
ABSORCIN
EN TORRENTE
CIRCULATORIO Y
TEJIDOS
Efectos farmacolgicos
Reacciones metablicas
BIOTRANSFORMACIONES
EXCRECIN
Efectos patolgicos
Daos en el DNA
Se unen a componentes
celulares: enzimas, receptores,
membranas, DNA
detoxificacin
METABOLITOS
NO TXICOS
toxificacin
METABOLITOS
TXICOS O
REACTIVOS
Reparacin celular:
DNA y protenas
replicacin
DNA alterado
Biotransformaciones:
activaciones y
desactivaciones
DETOXICACIN
O DETOXIFICACIN
BIOACTIVACIONES
Oxidacin
Desconjugacin
Microflora intestinal
Hidrolasas y reductasas
dieta
NITRATO
fuentes endgenas
ingerida va oral
sitios para conversin a
NITRITO
cavidad oral
estmago
intestino delgado
vejiga
Intestino grueso
H3C
H3C
NH
H3C
H3C
dimetilamina
N - N = O + H2O
HNO2
nitrito
dimetilnitrosamina
(carcinognico)
dC/dt = -kelC
donde:
C
= concentracin en el plasma
kel
= constante de velocidad de eliminacin de primer orden
t
= tiempo en el que se tom la muestra de sangre.
Por el contrario, los compuestos que normalmente se eliminan siguiendo una cintica
de orden cero, cuando las concentraciones son muy bajas, su eliminacin sigue una
cintica de primer orden aparente. El modelo que representa la cintica de orden cero
es:
dC/dt = K0
Dnde:
K0 es la constante de velocidad de orden cero,
C y t tienen el mismo significado que en la ecuacin anterior
C* = FD/tTs
Donde:
C*
D
F
Ts
t
METABOLISMO DE XENOBITICOS:
REACCIONES DE FASE I Y II.
Por su carcter electrfilo, los epoxi pueden tambin reaccionar con protenas o el
DNA, induciendo a dao.
Muchas bioactivaciones carcinognicas pasan por la produccin de un intermediario
reactivo electroflico.
Las reacciones de FASE II son reacciones de conjugacin: glucuronidacin,
sulfonacin o sulfatacin y conjugacin con glutatin (GSH) con formacin de
cido mercaptrico
Glucuronidacin
Formacin de cido glucurnico (UDPGA)
La enzima se encuentra en la
fraccin microsomal de varios
tejidos como hgado, rin, piel,
intestino y cerebro.
TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS. Dr. Pedro Valle Vega. Instituto Nacional de Salud Pblica. Mxico, 2000.
(http://es.scribd.com/doc/6640704/22/Glucuronidacion).
Sulfonacin sulfatacin
Formacin de conjugados de sulfato para etanol y fenol:
TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS. Dr. Pedro Valle Vega. Instituto Nacional de Salud Pblica. Mxico, 2000.
(http://es.scribd.com/doc/6640704/22/Glucuronidacion).
Conjugacin
con glutatin
TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS. Dr. Pedro Valle Vega. Instituto Nacional de Salud Pblica. Mxico, 2000.
(http://es.scribd.com/doc/6640704/22/Glucuronidacion).
XENOBIOTICOS
altamente lipoflicos
metablicamente estables
lipoflicos
polares
hidroflicos
BIOACUMULACIN
acumulacin de XBs
en lpidos del cuerpo
FASE I + polares
bioinactivacin o activacin
OXIDACIN, REDUCCIN
HIDRLISIS
FASE II + Hidroflicos
(inactivacin)
MOVILIZACIN EXTRACELULAR
Circulacin plasmtica
Excrecin biliar
Excrecin renal
HbO2 + CO COHb + O2
Nitritos:
Inhibicin de enzimas
Plaguicidas organofosforados:
La acetilcolinesterasa hidroliza la acetilcolina, siendo sta mediadora de la seal
nerviosa.
La inhibicin de esta enzima produce acumulacin de acetilcolina: manifestaciones
clnicas de la intoxicacin.
Dos sitios activos: uno inico y otro catinico o estersico. El sitio aninico atrae al nitrgeno
cuaternario de la acetilcolina cargado positivamente, descomponindola en colina que es
liberada, y en un radical acetilo que queda fijo a la enzima. La enzima acetilada es inestable y
rpidamente se descompone produciendo cido actico y regenera a la enzima activa.
Plomo:
Inhibe a las enzimas necesarias para la sntesis del grupo hemo.
Aumento en eritrocitos
Inhibic. en
eritrocitos
Fluoracetato de sodio:
Se incorpora al ciclo de Krebs y se transforma en cido fluoroctrico, inhibe la
aconitasa y bloquea la transformacin del cido en isoctrico, acumulndose en el
organismo.
CoA SH
CoA S CO CH2F
FCH2COOH
COOH
CH2
C=O
COOH
COOH
oxalacetato
CH2
HO - C - COOH
F - CH-COOH
Fluorocitrato
isocianato
aconitasa
Hipersusceptibilidad:
La toxicidad de un agente puede deberse a la inactivacin o a la ausencia de una
enzima.
Naftaleno, dixido de nitrgeno y ozono, pueden producir hemlisis de los eritrocitos de
algunos individuos por una baja concentracin de la enzima glucosa-6fosfatodeshidrogenasa (G-6-FD) cuya funcin es mantener suficiente cantidad de glutatin
reducido (GSH) necesario para proteger la integridad de la membrana de los eritrocitos.
Localizacin geogrfica.
Tasa de mortalidad por cncer mamario es varias veces mayor en los Estados Unidos que en
Japn
Carcinoma en el estmago es siete veces ms frecuente en Japn que en Estados Unidos
Diferencias en la dieta
En Japn se utiliza nitrito en la preservacin de alimentos y es cancergeno.
Ocupacin.
Siglo XVIII, el mdico ingls Percival Pott observ el incremento de cncer del escroto entre
los limpiadores de chimeneas
Propiedades cancergenas del alquitrn de hulla e hidrocarburos aromticos policclicos
(benzo alfa pireno) como los responsables de este efecto.
Agente
Arsnico
Tipo de cncer
Piel, pulmn e hgado
Asbesto
Mesotieloma
Benceno
Leucemia
Betanaftalina
Vejiga
Cloruro
vinilo
Cr, Ni
Personal de cromadoras
de Hgado
Aparato respiratorio
Interacciones qumicas
Sinrgica:
Cuando es mayor que la esperada por la adicin de las respuestas individuales. P.E. el
tetracloruro de carbono y el etanol son hepatotxicos, producen una lesin mucho mayor
cuando son administrados juntos
Potenciante:
Cuando una sustancia no es txica en un rgano blanco, pero si se agrega junto a otra hace
que sta se vuelva mucho ms txica. P.E. isopropanol no es txico para el hgado pero si se
administra con tetracloruro de carbono, aumenta la actividad hepatotxica de este ltimo
compuesto.
Antagnica:
Cuando dos sustancias administradas simultneamente se interfieren entre si en sus
acciones o una interfiere con la accin de la otra.
Antagonismo funcional: cada sustancia produce efectos contrarios sobre la misma funcin fisiolgica.
P.e., norepinefrina (vasodepresor) para bajar la alta presin producida por intoxicaciones con
barbitricos.
Antagonismo qumico, o inactivacin, es una reaccin qumica entre dos compuestos que da lugar a un
producto menos txico. P.E. quelacin del dimercaptol con iones metlicos.
Antagonismo disposicional alteracin de absorcin, distribucin, metabolismo o excrecin de un
compuesto para disminuir su concentracin o duracin en el sitio blancoP.E. la absorcin de un txico
con carbn.
Antagonismo por recepcin : bloqueo de una sustancia por otra en el mismo receptor, produciendo un
efecto menor que cuando se administran por separado. P.e. naloxona para tratar la depresin
respiratoria causada por morfina y narcticos similares. Otro: bloqueo del receptor de la colinesterasa
con atropina en el envenenamiento con plaguicidas organofosforados.
Genticos
Plomo
Warfarina
Aflatoxina B1
Estricnina
Epinefrina
Hexobarbital
Paratin
Herencia y cncer
Cancer
Neoplasma hereditarios
Retinoblastoma
Lipisis adenomatosa
Neurofibromatosis tipo I
Tipo de herencia
Caractersticas
Dominante
Dominante
Dominante
Xerodermia pigmentosa
Anemia de Franconi
Ataxia
Agamaglobulinemia
Sndrome linfoproliferativo
Recesivo
Recesivo
Recesivo
Recesivo
Recesivo
No reparacin de escisiones
No reparacin de ligaduras cruzadas
No repara roturas de una cadena
Linfomas y leucemia
Linfomas y leucemia aguda
Dominante
Fisiolgicos
A.Caractersticas en los nios
pH neutro y tiempo de vaciado prolongado en el estmago
Reduccin en la capacidad renal
Aumento en la absorcin percutnea
Mayor proporcin de agua corporal
Menor capacidad de formar ligandos con protenas
Menor glucuronidacin y actividad microsomal heptica
B. Cambios fisiolgicos en ancianos
Mltiples enfermedades
Deficiencias nutricionales
Alta proporcin de grasas
Mayor vida media de drogas en el plasma
Reduccin de la eliminacin renal
Reduccin en la capacidad de ligar compuestos a las protenas plasmticas
Disminucin de la absorcin gastrointestinal
Estado hormonal
Obesidad
Estado de salud
Dieta y estado nutricional
Resistencia:
La constitucin gentica de una poblacin ha cambiado en respuesta al agente qumico
estresante, Implica la seleccin de genes presentes en la poblacin en bajas frecuencias; en
microorganismos implica mutaciones e induccin enzimtica causada por el txico.
Natural o intrnseca, se refiere a poblaciones que tienen los genes de resistencia en una alta
frecuencia antes de la exposicin (capacidad de una clula u organismo a tolerar un xenobitico
durante su vida, haya o no exposicin previa al mismo)
Resistencia adquirida, derivada de la seleccin (normalmente con genes de baja frecuencia antes de
la exposicin y que requieren del xenobitico para que ocurrea la seleccin).
Tolerancia:
Situaciones en las que los organismos de una misma especie, durante su vida media,
sobreviven al efecto de un txico que es letal para otras especies.
CARACTERSTICAS DE LA RESISTENCIA
CARACTERSTICAS DE LA TOLERANCIA
MECANISMOS RESPONSABLES DE LA
ADAPTACION
Bioqumica
Fisiolgica
Comportamiento
Mecanismos Bioqumicos
Manduca sexta,
gusano del tabaco
Mecanismos Bioqumicos
Sitio de accin
Cambio en la afinidad de la enzima por el sustrato: La resistencia a insecticidas
organofosfatados y carbamatos como resultado de una enzima diana alterada, colinesterasa
(Ka elevada en la especie resistente), ha sido descrita en numerosas variedades de
garrapatas, moscas y mosquitos.
Cambio de aminocidos en el receptor: En la resistencia a la triazina, hay una protena de
32 kDa: la especie sensible tiene un residuo de serina en posicin 264, mientras que la
resistente contiene un residuo de Glicina en la misma posicin.
Mutacin: Ha sido identificada la mutacin del gen de la acetatolactatosintasa en plantas
superiores resistentes, y la enzima alterada (presente en plantas resistentes) es menos
sensible a la inhibicin por el herbicida que la enzima normal (presente en plantas
susceptibles).
Cantidad aumentada de molculas diana: Una lesin toxicolgica puede ser superada por
un aumento en la cantidad de molculas diana.
Evasin de la diana: se evade el sitio de unin afectado. Utilizando una flavoprotena
insensible al HCN como portador de electrones, el insecto evita usar la citocromo oxidasa
terminal, que es el sitio de inhibicin del cianuro.
Reparacin del sitio de accin daado: Un incremento en las actividades de reparacin
ha originado, la resistencia parcial al ataque gentico.
Mecanismos Bioqumicos
Mecanismos Fisiolgicos
Absorcin y flujo:
La disminucin en la cantidad de txico ingresante se podr soportar una mayor exposicin
al xenobitico en un perodo determinado de tiempo.
La disminucin de la penetracin ha sido propuesta como mecanismo parcialmente
responsable de la resistencia de un nmero de variedades de insectos a los insecticidas.
Almacenamiento:
Cuando un txico es secuestrado en un tejido (grasa, huesos), rgano (hgado, rin), u
orgnulo (vacuola vegetal), la cantidad de txico reactivo disponible para actuar en el sitio de
accin se reduce.
El almacn de metales en hgado y rin. El hueso es otro lugar de almacn. En humanos,
aprox. 90% del plomo se acumula en hueso. El estroncio, flor y, en menor extensin bario,
se almacenan tambin en hueso. Los hidrocarburos clorados (DDT, PCBs,) tienden a
almacenarse en tejidos grasos durante largos perodos de tiempo.
Eliminacin
La eliminacin rpida (excrecin) puede permitir a un animal tolerar cantidades de txico
lejanas a la dosis letal. Las hojas de tabaco contienen 2-5% de nicotina que no es txica al
gusano del tabaco pero es muy txica a insectos susceptibles. Los gusanos sobreviven la
ingestin de tabaco por la excrecin rpida de nicotina por las heces y la disminucin de la
absorcin del txico.
La resistencia por conducta es, por ejemplo, cuando los insectos no entran en
contacto con un insecticida debido a un comportamiento de escape.
Pueden ser hbitos tales como la preferencia a descansar en reas no tratadas con
insecticidas en lugar de reas tratadas
La interrupcin de la exposicin al insecticida, se puede deber a una accin irritante
o bien a una accin repelente.
Accin irritante: algunos miembros de la poblacin no son controlados por un agroqumico.
Cuando se vuelvan mayora, se dice que es resistente.
Accin repelente: las moscas, despus de un tiempo, no se acercan a trampas con azcar
que contenga malatin. Depende del estmulo. Tambin se ha comprobado que hay moscas
que tienen la costumbre de posarse en la parte superior de los establos, caracterstica que
las hace eludir el insecticida.