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58
3.1 Introduccin
El producto de la interaccin entre un PE y un frmaco ionizable, puede dar lugar a la
formacin de complejos. Estos deben ser caracterizados en su estado slido, para
establecer si las uniones de tipo inico estn presentes o no y deben ser evaluados en
dispersin coloidal, para conocer su comportamiento y poderlo relacionar con la
composicin del mismo. Adicionalmente, toda informacin suministrada en esta etapa,
como lo es la determinacin de las propiedades farmacotcnicas en el estado slido o la
solubilidad de los complejos en diferentes condiciones, va a ser de gran utilidad para una
posterior formulacin de un sistema de entrega del frmaco.
Capitulo 3
valores
de
potencial
electrocintico negativos
altos.
Para
explicar
el
Captulo 3
Figura 3-1: Modelo de distribucin de especies en el equilibrio del sistema (CarbmeroFrmaco)x (Jimenez Kairuz 2004)
Este tipo de modelo es aplicable a la mayora de los complejos PE-F y aunque la
caracterizacin realizada en este trabajo, para los complejos con Eudragit, no aporta
Capitulo 3
todas las herramientas requeridas para revalidarlo, si es una base conceptual muy slida
que puede llegar a explicar los comportamientos encontrados en el presente estudio.
Como se mencion en la introduccin de este trabajo, los complejos son una opcin muy
verstil a la hora de disear sistemas de liberacin controlada, pues es factible
emplearlos en forma slida, semislida o lquida, segn la presentacin del producto final
(Jimenez Kairuz 2004; Ramrez 2006) Por esto es importante caracterizarlos tanto en su
forma slida como en dispersin, pues adems de suministrar la fundamentacin
necesaria para entender los mecanismos de liberacin del frmaco, brindan informacin
valiosa que puede orientar el diseo del producto. Un ejemplo de caracterizacin, es la
determinacin de la solubilidad aparente de los complejos en medios acuosos. De
acuerdo a la literatura (Quinteros et al. 2008; Breda et al. 2009), para varios principios
activos se ha demostrado un aumento de la compatibilidad con el medio y por ende de su
solubilidad, al compararlo con el compuesto sin complejar. Para frmacos muy insolubles
en agua, esto sera una gran ventaja puesto que posibilitara disolver dosis altas,
empleando vehculos acuosos y con la posibilidad adicional de lograr un control en la
liberacin.
Captulo 3
3.3.2 Equipos
Bao termostatado Magni Whirl Blue M. Electric Company
Montaje ngulo de reposo
Probetas para la determinacin de la densidad aparente y apisonada
Cmaras de humedad
Termohigrmetro Markson
Balanza sensibilidad 0,01g, OHAUS Adventurer
Potencimetro Thermo Scientific ORION 2STAR
Balanza analitica sensibilidad 0,1mg, Mettler Toledo AG 204
Espectrofotmetro infrarrojo ATI Mattson Genesis Series.
Equipo de difraccin de rayos X Panalytical XPert PRO MPD.
Equipo de calorimetra diferencial de barrido (DSC) acoplado a TGA, Simultaneous
Thermal Analyzer STA (Rheometric Scientific).
Espectrofotmetro UV-VIS Biomate3 Thermo Electrocorporation
Agitador de paleta Janke & Kunkel IKA-WERK.
Plancha de calefaccin y agitacin modelo 401-Ceif
Estufa secado al vaco FISHER SCIENTIFIC
Horno para secado MEMMERT
Prensa hidrulica CARVER LABORATORY PRESS Model C
3.3.3 Mtodos
3.3.3.1
Teiendo en cuenta las condiciones establecidas para cada mtodo de obtencin (captulo
2), se elaboraron veinte complejos diferentes, empleando los tres PE definidos
anteriormente. Adems de la variacin del PE o del mtodo empleado, se modific la
composicin de los complejos cambiando el porcentaje de neutralizacin con el
diclofenac y en algunos de ellos, adems de la reaccin con el frmaco se emple una
neutralizacin parcial con el HCl. Para ello se consider el valor de los equivalentes de
los grupos amino o amonio por gramo del PE, determinados previamente. Los ensayos
que se presentan a continuacin, fueron realizados para los veinte complejos elaborados.
Capitulo 3
Las
Se efectu con un microscopio ptico de luz ordinaria, en todos los materiales, tomando
fotografas de las diferentes muestras analizadas.
Captulo 3
la cantidad del material procesado. Se tom el dato del volumen inicial para el clculo de
la densidad aparente; posteriormente el sistema se coloc sobre un vibrador por 15
minutos, con una intensidad de 5 en la escala, (condiciones previamente establecidas
para la determinacin de la densidad apisonada), y se registr el dato de volumen
aparente despus del apisonamiento. La densidad fue calculada como la relacin entre el
peso del material y el volumen aparente ocupado en cada caso. Los resultados son el
promedio de diez ensayos con su respectiva desviacin estndar. Con los valores de
densidad se calcularon la voluminosidad, el ndice de Hausner y el ndice de Carr o de
compresibilidad, como se presenta ms adelante.
Como se ilustra en la figura 3-2, el material colocado en un embudo, cuyo vstago est a
5 cm de una superficie horizontal, se dej caer libremente y al cono formado se le
determin el dimetro y la altura. Cuando este no flua libremente, el aro que soportaba el
embudo estaba unido a un sistema de vibracin, que forzaba el material a fluir. Con la
misma cantidad (1g) se efectuaron 10 determinaciones, empleando una intensidad de
vibracin de uno en la escala del equipo. El ngulo de reposo se calcul, para cada
medida, empleando la siguiente expresin (ecuacin 3.1):
= tan1
(3.1)
d
Figura 3-2: Esquema del montaje para la determinacin del ngulo de reposo.
Capitulo 3
Se evalu empleando una prensa hidrulica y aplicando una presin de dos toneladas y
media, por diez segundos, sobre 200 mg del material reducido a polvo. Para el ensayo se
utilizaron punzones planos de 13 mm de dimetro y a los comprimidos se les caracteriz
en cuanto a la uniformidad de su aspecto fsico, la facilidad de expulsin y la evidencia o
no de laminacin.
Esta prueba se realiz para los diferentes complejos, los polmeros y el frmaco, tanto en
su forma cida como su sal sdica. Para este ensayo se emple el mtodo de peso
constante por prdida por secado, reportado por Callahan et al (Callahan et al. 1982).
Consiste en tomar una muestra del material (aproximadamente un gramo) y llevarlo a
una estufa al vaco a 60C, durante un tiempo de 20 horas, hasta lograr un peso
constante.
Captulo 3
HR (%)
39
49
75
96
A un tubo de vidrio con tapa rosca que contena 5 mL de agua, medidos con exactitud, se
agregaron 50 mg del complejo en estudio. Se agit hasta que se dispersara bien el
soluto, dejndolo luego durante una hora a una temperatura de 37 1C, con agitacin
intermitente. Mediante evaluacin visual, los complejos fueron clasificados como soluble
(S), si la dispersin del soluto era completa, sin presentar sedimento; parcialmente
soluble (PS), cuando el solvente presentaba turbidez y se observaba sedimento, o
insoluble (I), si el solvente permaneca transparente con presencia de sedimento.
10
Capitulo 3
A un tubo de vidrio provisto de tapa rosca que contena 10 mL, exactamente medidos, del
solvente en estudio, se agreg un exceso del soluto correspondiente. Posteriormente, las
muestras fueron tapadas, termostatadas a 37 1C durante 72 horas y mantenidas con
agitacin manual intermitente. Se cuantific la concentracin total del frmaco disuelto,
mediante espectrofotometra al ultravioleta, (: 275 nm o 281 nm, para el diclofenac cido
o el diclofenac sdico, respectivamente) a partir del sobrenadante de la solucin
saturada, en cada uno de los casos. Se determin la solubilidad del diclofenac cido y se
compar con la solubilidad aparente (expresada en trminos de diclofenac) de los
complejos; adems, a cada una de las soluciones se les determin el pH. Los solventes
empleados, por ser de inters fisiolgico, fueron: agua y solucin de NaCl al 0,9%
(solucin fisiolgica). Los ensayos se realizaron por triplicado, por lo que cada valor de
solubilidad y pH se expresa como el valor promedio con su respectiva desviacin
estndar, como se presenta en los resultados.
Captulo 3
11
3.4.1
Se obtuvieron veinte complejos con los tres PE seleccionados, empleando los mtodos
de ES y P, como se presenta a continuacin:
-
Con ERL, se obtuvieron tres complejos empleando los dos mtodos. Dos por el
mtodo de ES, en el que se neutraliz el PE con 50 y 100% de diclofenac cido y uno
por el mtodo de P, en el que la neutralizacin con diclofenac sdico fue del 100%.
Los complejos fueron denominados: ERLD50ES, ERLD100ES y ERLD100P.
De manera similar con ERS, se obtuvieron tres complejos empleando los dos
mtodos. Dos por el mtodo de ES, en el que se neutraliz el PE con 50 y 100% de
diclofenac cido y uno por el mtodo de P, en el que la neutralizacin con diclofenac
sdico fue del 100%. Los complejos fueron denominados: ERSD50ES, ERSD100ES y
ERSD100P.
12
Capitulo 3
Se aclara, que con los PE Eudragit RL y RS, no fue posible realizar neutralizaciones con
HCl, puesto que estos polmeros presentan en su cadena sustituciones con grupos de
cloruros de amonios cuaternarios. Por otra parte, no fue posible obtener los complejos
ERLD50P y ERSD50P, al estado slido, debido a que no se pudieron separar del solvente,
ni por filtracin ni por centrifugacin.
3.4.2
Captulo 3
13
14
Capitulo 3
Captulo 3
15
Figura 3-5: Espectros IR de los complejos obtenidos entre Eudragit E y diclofenac. DH:
diclofenac cido; EuE: Eudragit E; MF: mezcla fsica de EuE y DH; EuD35, EuD25Cl50,
EuD35Cl50 y EuD50Cl50: complejos elaborados.
16
Capitulo 3
Captulo 3
17
4,80
4,70
4,60
Peso (mg)
4,50
DHH+
Diclo
4,40
Eu
E100
4,30
EuD50 MF
4,20
EuD50Cl50
4,10
4,00
3,90
3,80
0,00
50,00
100,00
150,00
200,00
250,00
Temperatura (C)
3.4.2.2
Estas incluyen tanto las propiedades intrnsecas como las derivadas. Las intrnsecas son
las inherentes a la naturaleza del material, a saber, el tamao y la morfologa de las
partculas. Las propiedades derivadas, como su nombre lo indica, dependen de las
primeras, dentro de las que se tienen: densidad global y apisonada, voluminosidad,
compresibilidad, etc. A continuacin se presentan los resultados obtenidos, tanto para los
materiales de partida como para los complejos elaborados.
Materiales de partida
18
Capitulo 3
procesados tal como fueron suministrados por el proveedor, mientras ERL y ERS fueron
reducidos en su tamao para lograr la estandarizacin del proceso de obtencin de los
complejos, tal como se explic en el captulo 2.
Compuesto
Tamao y distribucin de
tamaos de partcula ()
Morfologa
D Na
<1
(no fue posible
determinarlo por el
mtodo microscpico)
D
134,24
(75% de las
partculas entre
29,08 - 152,67)
EuE
14,48
(75% de las partculas
entre 6,64 - 16,60)
ERL
180 - 425
ERS
180 - 425
Material cristalino,
forma acicular
principalmente.
(Fig. 8b)
Forma irregular
(Fig. 8c)
Forma irregular
(Fig. 8d)
Forma irregular
(Fig. 8e)
Captulo 3
19
20
Capitulo 3
Compuesto
Densidad aparente
(g/mL)
Densidad apisonada (g/mL)
Voluminosidad aparente
(mL/g)
Voluminosidad apisonada
(mL/g)
ndice de Carr
ndice de Hausner
Fluidez mtodo ngulo de
reposo ()
Caractersticas de
compresibilidad
D Na
0,258 (0,005)
D
0,238 (0,004)
EuE
0,301 (0,011)
ERL
0,536 (0,003)
ERS
0,534 (0,013)
0,306 (0,007)
0,275 (0,002)
0,357 (0,014)
0,599 (0,003)
0,627 (0,001)
3,866 (0,074)
4,208 (0,074)
3,321 (0,124)
1,866 (0,012)
1,873 (0,043)
3,268 (0,075)
3,638 (0,021)
2,804 (0,106)
1,669 (0,011)
1,594 (0,020)
15,47
1,183
48,02 (1,914)
13,52
1,157
50,12 (1,710)
15,56
1,184
25,64 (1,934)
10,53
1,117
13,40 (0,224)
14,85
1,175
12,27 (0,238)
Se adhiere a la matriz,
hay dificultad de
expulsin, el comprimido
formado es de forma
irregular y desprende
polvillo al tacto.
Se adhiere a la matriz,
el comprimido
formado se rompe
fcilmente.
Es adherente, se dificulta la
expulsin del comprimido,
la superficie del
comprimido es irregular.
Es menos adherente
que EuE, hay dificultad
en la expulsin del
comprimido formado,
la tableta queda con
rebaba.
Se adhiere a la matriz,
hay evidencia de
laminacin y la tableta
queda con rebaba.
Complejos elaborados
Captulo 3
21
22
Capitulo 3
E
E
Captulo 3
23
g/m
L
0,6
g/mL
0,7
0,5
0,6
0,4
0,5
0,3
0,4
0,3
0,2
0,2
0,1
0
0,1
0
24
Capitulo 3
0,68
0,66
Densidad (g/mL)
0,64
0,62
0,6
0,58
Densidad aparente
0,56
Densidad apisonada
0,54
0,52
0,5
0
10
20
30
40
50
60
Figura 3-11: Relacin entre las densidades aparente y apisonada con el grado de
neutralizacin del complejo EuE con HCl.
0,66
0,64
Densidad (g/mL)
0,62
Densidad aparente sin
cloruros
0,6
0,58
Densidad apisonada
sin cloruros
0,56
Densidad apisonada
cloruro constante
0,54
Densidad aparente
cloruro constante
0,52
0,5
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Captulo 3
25
Figura 3-12. Relacin entre las densidades aparente y apisonada con el grado de
neutralizacin del complejo EuE con diclofenac.
De acuerdo con los resultados, no se evidencia una tendencia clara asociada a la
influencia del grado de neutralizacin del PE con el diclofenac o con el HCl sobre las
propiedades medidas, cuando estos factores se consideran de manera independiente
(figuras 3-11 y 3-12). Teniendo en cuenta que los valores correspondientes a la
evaluacin de una misma propiedad no difieren mucho entre ellos y que no se detectan
diferencias estadsticamente significativas al variar el grado de neutralizacin, no se
podra hablar de que se presenta alguna tendencia. Esto es lgico, si se considera que
las propiedades derivadas, como son la densidad aparente y apisonada, dependen en
gran medida del tamao, la forma y la carga superficial de las partculas (propiedades
intrnsecas), aspectos que seran muy parecidos entre los diferentes complejos
evaluados (Florence and Attwood 2006).
De otra parte, si se comparan los valores de densidad entre los complejos neutralizados
con HCl adems de diclofenac y los que slo presentan neutralizacin con el frmaco
(figura 3-12), se observa que se detectan diferencias estadsticamente significativas,
siendo los complejos con HCl los que presentan una menor densidad aparente y una
mayor densidad apisonada, lo que hace suponer que el factor adicional de neutralizacin
del complejo con el HCl tiene incidencia sobre algunas de las propiedades intrnsecas del
material, como podra ser la carga superficial de las partculas, generando repulsin entre
ellas dando como consecuencia un valor ms bajo en la densidad aparente evaluada.
Los datos primarios de la voluminosidad, tanto aparente como apisonada, con sus
correspondientes anlisis estadsticos se presentan en el anexo E y el comportamiento
se ilustra en las grficas de las figura 3-13. Las diferencias presentadas con respecto a la
densidad aparente y apisonada, se explican si se recuerda que estas propiedades son
recprocas.
26
Capitulo 3
mL/g
mL/g
3,500
3,000
3,000
2,500
2,500
2,000
2,000
1,500
1,500
1,000
1,000
0,500
0,500
0,000
0,000
2,10
Voluminosidad (mL/g)
2,00
1,90
1,80
Voluminosidad Aparente
Voluminosidad Apisonada
1,70
1,60
1,50
0
10
20
30
40
50
60
Figura 3-14: Relacin entre las voluminosidades aparente y apisonada con el grado de
neutralizacin del complejo EuE con HCl.
Captulo 3
27
2,00
1,95
Voluminosidad (mL/g)
1,90
1,85
1,80
1,75
1,70
1,65
1,60
Voluminosidad apisonada
cloruro constante
1,55
1,50
20
40
60
80
100
120
Figura 3-15: Relacin entre las voluminosidades aparente y apisonada con el grado de
neutralizacin del complejo EuE con diclofenac.
-
% =
100
(3. 2)
(3.3)
28
Capitulo 3
1,400
18,000
1,200
16,000
14,000
12,000
1,000
0,800
10,000
8,000
6,000
0,600
0,400
4,000
0,200
2,000
0,000
0,000
Los datos primarios se muestran en el anexo E y su representacin grfica en la figura 317. Se observa que todos los materiales presentaron valores de ngulos menores o
iguales a 25, mostrando tener un buen flujo, de acuerdo a lo referenciado en la literatura
(Staniforth 2002) y al compararlos con los valores del frmaco (tabla 3-3), se evidencia el
mejoramiento en esta propiedad por efecto de la formacin del complejo, en los
diferentes casos, lo que hace a estos materiales aptos para su empleo en una futura
formulacin, en la que se tenga como mtodo de elaboracin la compresin directa,
similar a lo presentado por otros autores (Fernandez-Arvalo et al. 2004; Bermudez et al.
2008). Este cambio favorable en la fluidez est asociado a la variacin en las
propiedades intrnsecas del material, debido al mayor tamao de partcula del complejo
en comparacin al frmaco y una forma ms regular respecto a la de tipo acicular que
presenta el principio activo.
Captulo 3
29
Grados
30
25
20
15
10
Compresibilidad
30
Capitulo 3
Tabla 3-4: Aspectos relacionados con la compresibilidad de las mezclas fsicas de los
PEs y el frmaco.
Mezcla
fsica
EuE + D
EuE + DNa
Hay una pequea adherencia a la matriz, se observan los cristales en la superficie y el comprimido tiende a
romperse en los bordes.
El material se adhiere fuertemente a la matriz, hay dificultad de expulsin y evidencia de laminacin.
ERS + D
Hay una pequea adherencia a la matriz, se observan los cristales en la superficie y el comprimido tiende a
romperse en los bordes.
ERS + DNa
ERL + D
Hay una pequea adherencia a la matriz, se observan los cristales en la superficie y el comprimido tiende a
romperse en los bordes.
El material se adhiere fuertemente a la matriz, hay dificultad de expulsin y evidencia de laminacin.
ERL + DNa
Observaciones
EuD100
Humedad
promedio
(%)
2,13
EuD50
3,18
0,12
EuD25
2,23
0,19
EuD25Cl50
11,4
0,41
EuD35Cl50
10,7
0,30
EuD50Cl50
8,62
0,15
EuD50Cl35
7,71
0,25
EuD50Cl25
6,66
0,20
EuD50Cl20
4,94
0,13
EuD50Cl15
4,83
0,13
EuD50cl12,5
4,28
0,23
EuD50Cl10
3,69
0,25
Complejo
0,15
EuD75
5,77
0,21
EuD75Cl25
5,32
0,16
ERLD100 ES
3,16
0,14
ERLD50 ES
1,28
0,19
ERLD100 P
ERSD100 ES
2,80
0,34
1,47
0,15
ERSD50 ES
ERSD100 P
1,41
0,21
1,04
0,10
14,00
12,00
10,00
8,00
6,00
4,00
2,00
0,00
Captulo 3
31
Los resultados evidencian una tendencia en la variacin del contenido de humedad con
el porcentaje de neutralizacin de Eu con D y con HCl. En la medida que aumenta el
grado de neutralizacin con D o decrece el porcentaje de HCl, el contenido de humedad
disminuye. Esto se relaciona con la afinidad que presenta el complejo por el agua.
Cuando la neutralizacin se da con HCl, los complejos son ms hidroflicos y en la
medida que el porcentaje se hace mayor, el complejo se hace ms afn por el agua. Lo
contrario sucede si se aumenta el contenido de D que est presente. En este ltimo caso,
la presencia del diclofenac como contrain, genera una mayor hidrofobicidad. Esta
explicacin se profundiza un poco ms, cuando se aborde el tema de caracterizacin de
los complejos en dispersin.
3.4.2.3
En las figuras 3-19 y 3-20, se presentan las grficas del contenido de humedad en el
estado de equilibrio para algunos de los materiales evaluados en funcin de la humedad
relativa. En el anexo F se presentan los datos y grficas correspondientes al porcentaje
de ganancia o prdida de humedad, de los veinte complejos.
31,0
EuD50
26,0
EuD50Cl10
21,0
EuD50Cl12,5
16,0
EuD50CL15
11,0
EuD50Cl20
EuD50Cl25
6,0
EuD50Cl35
1,0
-4,0
EuD50Cl50
35
45
55
65
75
85
95
32
Capitulo 3
44,0
EuRLD100ES
34,0
EuRLD50ES
EuRSD100ES
24,0
EuRSD50ES
14,0
EuRLD100 P
EuRSD100 P
4,0
-6,0
-16,0
35
45
55
65
75
85
95
Captulo 3
33
194,0000
EuD50
EuD50Cl50
144,0000
EuD50Cl35
EuD50Cl25
94,0000
EuD50Cl20
EuD50Cl15
EuD50Cl12,5
44,0000
EuD50Cl10
-6,0000
30
40
50
60
70
80
90
100
34
Capitulo 3
200
150
EuRLD100 ES
100
EuRLD50 ES
EuRSD100 ES
EuRSD50 ES
50
EuRLD100 P
EuRSD100 P
0
30
-50
40
50
60
70
80
90
100
Captulo 3
35
3.4.3.1
Los resultados correspondientes a los complejos con el EuE, pueden explicarse teniendo
en cuenta el tipo de molcula que neutraliza y el contrain que permanece en la vecindad
del PE. En lo referente al tipo de molcula, tanto el diclofenac como el cido clorhdrico
son compuestos cidos, siendo el primero de naturaleza dbil y el segundo fuerte. Esta
diferencia ocasiona que posiblemente el grado de protonacin no sea el mismo, puesto
que el HCl al ser un cido fuerte, dona fcilmente su protn mientras el diclofenac cido
lo hace en una menor proporcin (Sinko 2006). En cuanto al tipo de contrain, el tamao
que tienen puede ejercer una influencia importante. En el caso del diclofenac cido el
contrain es el anin de esta molcula, que en tamao supera ampliamente al del HCl,
que corresponde al tomo Cl-. Los dos aspectos mencionados pueden afectar la
densidad de carga de la superficie del complejo, que se presume sera ms positiva
cuando se neutraliza con el HCl que con el diclofenac. Incluso, podra suponerse por lo
explicado anteriormente, que en el caso de la reaccin con el diclofenac, no quedaran
expuestas cargas en la superficie. La presencia de estas cargas favorece la interaccin
con el medio acuoso, reflejado en el aumento en la solubilidad de aquellos complejos
neutralizados con el HCl.
36
Capitulo 3
Complejo2
Observacin
EuD100
EuD75
EuD50
EuD25
EuD50Cl10
PS
EuD50Cl12,5
PS
EuD50Cl15
PS
EuD50Cl20
PS
EuD50Cl25
10
EuD50Cl35
11
EuD50Cl50
PS
12
EuD35Cl50
PS
13
EuD25Cl50
PS
14
EuD75Cl25
PS
15
RLD100ES
16
RLD50ES
17
RSD100ES
18
RSD50ES
19
RLD100P
20
RSD100P
Captulo 3
37
3.4.3.2
38
Capitulo 3
Complejo
pH de la dispersin
Aspecto fsico
EuD25Cl50
3,54 0,04
EuD35Cl50
3,66 0,04
Dispersin turbia/presencia
de sedimento +++
Dispersin turbia/presencia
de sedimento +++
EuD50Cl10
5,51 0,03
Dispersin turbia/presencia
de sedimento +++
EuD50Cl12.5
4,81 0,04
Dispersin turbia/presencia
de sedimento ++
EuD50Cl15
5,16 0,04
Dispersin turbia/presencia
de sedimento ++
EuD50Cl20
4,97 0,05
Dispersin turbia/presencia
de sedimento ++
EuD50Cl25
4,53 0,03
Dispersin translcida/No
hay sedimento
EuD50Cl35
3,70 0,08
Dispersin translcida/No
hay sedimento
EuD50Cl50
3,84 0,10
Dispersin turbia/presencia
de sedimento +++
EuD75Cl25
3,91 0,10
Dispersin turbia/presencia
de sedimento +++
Los resultados anteriores se presentan en las figuras 3-24 y 3-25. En ellas se observa la
influencia que tiene el porcentaje del EuE neutralizado, con el diclofenac y con el HCl,
sobre el pH, excluyendo al complejo EuD50Cl12.5 que se sale de la tendencia encontrada.
En las grficas se han incluido los valores de pH de las dispersiones EuCl50: 3,3 y EuD50:
6,3, como puntos de inicio.
Captulo 3
39
4,2
4
pH
3,8
3,6
3,4
3,2
3
0
10
20
30
40
50
60
pH
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
0
10
20
30
40
50
60
40
Capitulo 3
3.4.3.3
a la composicin del
D- + H+
EuH+Cl- + D- + Na
NaCl
DH
(3.4)
(3.5)
Captulo 3
41
EuH+
EuH+ + NaCl
(3.6)
EuH+Cl- + Na+
(3.7)
Los diferentes equilibrios en conjunto influyen en el pH final del medio, sin embargo, es
de aclarar que el presentado en la ecuacin 3.4 es el que afecta en una mayor medida
(Quinteros et al. 2008).
6,0
5,5
5,0
EuD50Cl25
4,5
EuD50Cl35
pH
EuCl25
EuCl35
4,0
3,5
3,0
0
20
40
60
moles NaCl *
80
100
120
10 -6
Figura 3-26: Variacin del pH debido al desplazamiento del diclofenac por el intercambio
inico tras la adicin de NaCl.
3.4.3.4
42
Capitulo 3
600
500
400
300
200
100
0
Diclofenac
EuD50
Agua
EuD50Cl10
Buffer pH 6.8
EuD50Cl25
EuD50Cl35
HCl
(3.8)
pKa/pH
DH
H+ + D-
(3.9)
EuH+
(3.10)
pKa/pH
Eu + H+
Eu + DH + HCl
EuH+ + D- + Cl- + H+
Captulo 3
43
(3.12)
D o EuD50Clx
Diclofenac
EuD50
EuD50Cl10
EuD50Cl25
EuD50Cl35
Solubilidad
pH de la
aparente del
dispersin
complejo en agua del complejo
(mg/mL)
en agua
( DV)
( DV)
I
2,0730 (0,0210)
6,2 (0,1)
0,0021 (0,0001)
6,3 (0,1)
3,3290 (0,0350)
5,6 (0,0)
192,10 (2,12)
5,5 (0,1)
213,30 (2,77)
4,9 (0,0)
[D]
mg/mL
II
I/II
(agua)
2,073
2,599
0,551
0,446
0,142
1,000
0,001
6,041
430,6
1498
Solubilidad
aparente del
complejo en SF
(mg/mL)
( DV)
I
0,03510 (0,00051)
0,00050 (0,00005)
0,08701 (0,00090)
393,40 (2,82)
567,40 (3,80)
pH de la
dispersin
del complejo
en SF
( DV)
[D]
mg/mL
II
I/II
(SF)
5,7 (0,0)
6,9 (0,1)
6,5 (0,1)
6,2 (0,0)
5,9 (0,1)
0,035
0,529
0,212
0,107
0,054
10,000
0,0010
0,4100
3674,3
10412
44
Capitulo 3
NaCl
EuDyClz + DNa
(3.13)
En la tabla 3-7 se aprecia este aumento en el valor de la solubilidad aparente para los
complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35, que fue de 3674 y 10412 veces la solubilidad del
diclofenac a las condiciones de pH correspondientes a cada caso, valores mucho
mayores a los presentados en el agua.
De otro lado, una mayor concentracin del DNa en solucin, como consecuencia del
desplazamiento hacia la derecha del equilibrio presentado en la ecuacin 3.13, conlleva
como se inform en un trabajo anterior (Quinteros et al. 2008), a un aumento en el pH si
se compara con el determinado en el medio acuoso (de 6,3 a 6,9; de 5,6 a 6,5; de 5,5 a
6,2 y de 4,9 a 5,9).
Captulo 3
45
Los resultados de la solubilidad presentados por los complejos, cuando el medio solvente
es buffer a pH 6,8, mostraron valores muy bajos en estas condiciones (por lo que no se
presentan los resultados), con excepcin de lo ocurrido con el diclofenac, que exhibe una
mayor solubilidad (8,9 mg/mL) en este medio, en comparacin con el agua y la SF,
puesto que en estas condiciones el frmaco se encuentra ionizado. La explicacin a la
baja solubilidad de los complejos podra estar relacionada con la formacin de complejos
insolubles, producto de la interaccin con los iones fosfato del medio.
3.4.3.4.
46
Capitulo 3
DH
Ciclohexano
Ko/w
DH
[EUH+D ]
Fase acuosa
Ka
KD
D- +H+
(3.14)
/ =
(3.15)
+ +
(3.16)
Captulo 3
47
=
-
(3.17)
1,11 *10
-6
1,74 *10
pH inicial
pH final (equilibrio)
3,64 (0,02)
4,07 (0,06)
48
Capitulo 3
Complejo
Concentracin
Concentracin
molar diclofenac molar diclofenac
fase orgnica
fase acuosa
-7
1,25*10
-7
1,26*10
EuD50Cl25
2,68 *10
EuD50Cl35
1,56*10
-5
-5
Complejo
EuD50Cl25
EuD50Cl35
% (A )
0,70 (0,47)
0,41 (0,19)
% HA
3,09 (0,93)
1,81 (0,86)
+ -
% (EuH A )
96,21 (1,40)
97,78 (1,05)
100
80
60
40
20
0
EuD50Cl25
EuD50Cl35
% HA
% (A-)
% (EuH+A-)
Figura 3-29: Comparacin del porcentaje de distribucin de especies para algunos de los
complejos EuD50Clx
Captulo 3
49
3.5. CONCLUSIONES
La caracterizacin en el estado slido por IR y DRX, demostr la presencia de
interacciones inicas propias de los complejos PE-F. Los ensayos de DSC no permitieron
establecer con seguridad la formacin o no de los complejos, debido a posibles
interacciones no inicas que se dieron entre el polmero y el frmaco, por efecto de la
temperatura.
A partir de las grficas de velocidad de sorcin, fue posible definir aquellas condiciones
de humedad relativa para almacenamiento ms adecuadas, que fueron de 45% para los
50
Capitulo 3
complejos derivados de EuE y cuando los polmeros fueron ERL y ERS estos valores
fueron particulares para cada uno.
La solubilidad en agua, fue variable segn el tipo de complejo. Aquellos, derivados del
EuE fueron los ms verstiles en este sentido, puesto que presentaron una gama de
comportamientos desde prcticamente insolubles hasta solubles, de acuerdo al grado y
al tipo de neutralizacin presentada. La neutralizacin con cloruros confiri una mayor
hidrofilidad al complejo en comparacin con la neutralizacin con el diclofenac,
reflejndose en mayores valores de solubilidad en el primer caso. Los complejos
resultantes a partir de los polmeros EuRL y EuRS, fueron clasificados como insolubles,
independiente del mtodo de obtencin empleado y del grado de neutralizacin.
La influencia del grado de neutralizacin de los complejos derivados de EuE sobre el pH,
mostr que en la medida que aumentaba el porcentaje de neutralizacin con HCl, el pH
disminua, mientras que cuando se incrementaba el porcentaje de diclofenac, el pH
aumentaba. Este comportamiento se asocia con la naturaleza qumica del contrain que
entra a formar parte del par inico.
El efecto de la adicin de una sal, como el cloruro de sodio, a las dispersiones de los
complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35 evidenci una dependencia con el pH, debido al
intercambio inico generado entre el in cloruro y el anin del frmaco, favorecido por la
naturaleza acdica dbil del diclofenac.
Los resultados del porcentaje de frmaco complejado, para EuD50Cl25 y EuD50Cl35 por la
metodologa evaluada, mostraron que el diclofenac se encuentra en ms de un 96%,
haciendo parte de los pares inicos.
Capitulo 4
107
52
Capitulo 4
HUMECTACIN
Medio Acuoso
LIBERACIN Y
DISOLUCIN SUPERFICIAL
SORCIN
EROSIN
Hidrogel (PE-F)
Complejo PE-F en
dispersin
Disociacin de
Disociacin de
pares inicos
pares inicos
Frmaco
disuelto
Frmaco en el
medio de disolucin
Frmaco
disuelto
DIFUSIN
Figura 4-1: Etapas involucradas en la liberacin del frmaco (Jimenez-Kairuz et al. 2005)
Capitulo 4
53
promueve la
Las diferentes fases asociadas al proceso descrito, pueden cuantificarse. Es as como las
etapas de humectacin y sorcin se pueden evaluar mediante el equipo de Enslin,
empleado para medir la sorcin de agua por parte de materiales slidos (Llabot et al.
2002). La formacin del hidrogel, siguiendo el esquema de la figura 4-1, corresponde al
hinchamiento que puede sufrir la matriz durante el proceso de liberacin del frmaco,
para lo que existen diferentes ensayos de caracterizacin (Colombo et al. 1996). Al
formarse el hidrogel, se desarrollan claramente tres zonas bien definidas en el sistema: la
matriz seca, la capa tipo hidrogel que la rodea y el medio acuoso externo.
Las
54
Capitulo 4
4.3.2 Equipos
Bao termostatado Magni Whirl Blue M. Electric Company.
Balanza sensibilidad 0,01g, OHAUS Adventurer.
Potencimetro Thermo Scientific ORION 2STAR.
Balanza analtica sensibilidad 0,1mg, Mettler Toledo AG 204.
Espectrofotmetro UV-VIS Biomate3 Thermo Electrocorporation.
Plancha de agitacin de diez puntos y velocidad graduable IKA
Celdas de Franz
Bomba de recirculacin
Equipo de disolucin Hanson Research con automuestreador
Equipo de Enslin
Prensa hidrulica CARVER LABORATORY PRESS Modelo C
Capitulo 4
55
4.3.3 Mtodos
4.3.3.1 Liberacin del diclofenac de los complejos PE-F en dispersin
Se prepararon dispersiones acuosas de los complejos EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y
EuD50Cl35 equivalentes a un contenido de 0,1% expresado como diclofenac. Las
obtenidas con los dos primeros complejos son dispersiones estables de apariencia turbia,
que no sedimentan, mientras que las dos ltimas son traslcidas.
56
Capitulo 4
4.3.3.2
Capitulo 4
57
Liberacin del diclofenac a partir de las matrices elaboradas con los complejos
58
Capitulo 4
los complejos en dispersin y que han reportado tambin otros autores (Jimenez-Kairuz
et al. 2002; Vilches et al. 2002; Jimenez-Kairuz et al. 2003).
[EuH+D-Cl- ]
EuH+Cl- + D- + Na+
NaCl
D- + H+
(4.1)
DH
(4.2)
16
14
12
10
EuD50Cl15 agua
EuD50Cl20 agua
6
EuD50Cl25 agua
EuD50Cl35 agua
4
2
0
0
Tiempo (h)
Figura 4-4: Comparacin de los perfiles de liberacin del diclofenac en celdas de Franz,
empleando como medio de disolucin el agua.
40
35
30
25
EuD50Cl20 SF
20
EuD50Cl25 SF
15
EuD50Cl35 SF
EuD50Cl15 SF
10
5
0
0
Tiempo (h)
Figura 4-5: Comparacin de los perfiles de liberacin del diclofenac en celdas de Franz,
empleando como medio de disolucin la SF.
Capitulo 4
59
40
35
30
EuD50Cl20 agua
25
EuD50Cl25 agua
EuD50Cl35 agua
20
EuD50Cl15 agua
EuD50Cl20 SF
15
EuD50Cl25 SF
10
EuD50Cl35 SF
EuD50Cl15 SF
0
0
Tiempo (h)
Figura 4-6: Comparacin de los perfiles de liberacin del diclofenac en celdas de Franz,
empleando como medios de disolucin agua y SF.
Las dos fases se ajustan a una cintica de orden cero, presentando la primera etapa la
mayor velocidad de liberacin, como puede apreciarse en los resultados presentados en
las tablas 4-1 y 4-2. De acuerdo con los resultados de la liberacin del diclofenac en el
agua, el orden presentado de mayor a menor velocidad fue: EuD50Cl20 > EuD50Cl35 >
EuD50Cl25 > EuD50Cl15 para la primera fase y EuD50Cl35 > EuD50Cl20 > EuD50Cl25 >
EuD50Cl15 , para la segunda fase. En SF el orden fue: EuD50Cl20 > EuD50Cl15 >
EuD50Cl35 > EuD50Cl25 para la primera fase y EuD50Cl15 > EuD50Cl20 > EuD50Cl25
>EuD50Cl35 para la segunda fase. Es de destacar, que las constantes de velocidad fueron
mayores, cuando se emple a la SF como medio receptor en comparacin al agua,
considerando la influencia que tienen los iones presentes en la solucin, como se explic
previamente.
Comportamiento cintico en SF
k (%/h)
Ecuacin
r2
SF
9,679
0,999
y = 9,679x - 0,805
EuD50Cl15
1,634
0,998
y = 1,634x + 0,023
6,792
0,998
y = 6,792x - 0,810
EuD50Cl35
EuD50Cl25
3,301
0,995
y = 3,301x + 0,166
6,472
0,997
y = 6,472x + 0,184
2,767
0,987
y = 2,767x + 0,335
4,336
0,999
y = 4,336x - 0,119
60
Capitulo 4
Comportamiento cintico en SF
2
k (%/h)
Ecuacin
r
SF
4,195
0,992
y = 4,195x + 9,859
EuD50Cl15
0,452
0,998
y = 0,452x + 2,313
4,235
0,985
y = 4,235x + 3,705
EuD50Cl35
EuD50Cl25
0,931
0,998
y = 0,931x + 4,682
2,752
0,991
y = 2,752x + 7,082
0,693
0,999
y = 0,693x + 4,218
3,05
0,986
y = 3,05x + 1,756
En las figuras 4-7 y 4-8 se presentan los perfiles de liberacin del diclofenac en los
medios pH 4,5 y 6,8. Como se aprecia, en pH 4,5 el complejo EuD50Cl20, es el que
presenta la mayor liberacin, mientras los otros tres complejos alcanzan valores por
debajo del 15%. En cuanto a los perfiles determinados a pH 6,8, estos exhiben
liberaciones muy bajas del diclofenac, por debajo del 10%. Es importante sealar que en
este ltimo caso, se form una pelcula blanca sobre la membrana de dilisis,
posiblemente debido a que la presencia de los iones fosfato provenientes del buffer (que
estn presentes tanto a pH 4,5 como a pH 6,8), interactuaron con los grupos amino libre
del PE, formando complejos insolubles. A pH 4,5 no se observ insolubilizacin del
complejo, lo que podra estar indicando que dependiendo del tipo de in fosfato presente,
de acuerdo al equilibrio involucrado en cada condicin de pH, sera el efecto observado.
Teniendo en cuenta que a pH 6,8 la especie que predomina es el in
monohidrgenofosfato y a pH 4,5 el dihidrgenofosfato, los productos obtenidos seran
diferentes en cada caso, siendo ms insoluble el formado a pH 6,8 (Sinko 2006).
50
45
40
35
30
EuD50Cl20
25
EuD50Cl25
20
EuD50Cl35
15
EuD50Cl15
10
5
0
0
Tiempo (h)
Figura 4-7: Comparacin de los perfiles de liberacin del diclofenac en celdas de Franz,
empleando como medio de disolucin un medio de pH 4,5.
Capitulo 4
61
40
35
30
25
EuD50Cl20
EuD50Cl25
20
EuD50Cl35
15
EuD50Cl15
10
5
0
0
Tiempo (h)
Figura 4-8: Comparacin de los perfiles de liberacin del diclofenac en celdas de Franz,
empleando como medio de disolucin un medio de pH 6,8.
A partir de los perfiles de las figuras 4-7 y 4-8, se calcularon las constantes de velocidad
de liberacin del diclofenac. Para los perfiles a pH 6,8 se determinaron las constantes,
considerando el proceso de liberacin como monofsico, diferente a lo sucedido en los
dems casos. Los resultados se presentan en las tablas 4-3 y 4-4. Se observa que a pH
4,5, el orden presentado de mayor a menor velocidad fue: EuD50Cl20 > EuD50Cl15 >
EuD50Cl25 > EuD50Cl35 para la primera fase y EuD50Cl20 > EuD50Cl15 = EuD50Cl25 >
EuD50Cl35 , para la segunda fase. A pH 6,8 el orden fue: EuD50Cl15 > EuD50Cl20 >
EuD50Cl25 > EuD50Cl35 . Los menores valores se obtuvieron a pH 6,8, concordando con lo
explicado anteriormente. Con excepcin de lo ocurrido con el complejo EuD50Cl20 a pH
4,5, de acuerdo con los resultados y el anlisis efectuado, la velocidad de liberacin
tiende a aumentar en la medida que se disminuye el grado de neutralizacin del PE con
el HCl. Esto podra estar relacionado con la disponibilidad de grupos amino en el PE para
interactuar con los grupos fosfatos del medio; al estar en menor proporcin, ocasionaran
una saturacin de los puntos de unin y por ende un mayor grado de insolubilizacin.
Tabla 4-3: Comportamiento cintico correspondiente a la primera fase del proceso.
Complejo
EuD50Cl20
EuD50Cl15
3,773
0,997
y = 3,773x - 0,038
1,026
0,990
y = 1,026x + 0,393
EuD50Cl35
EuD50Cl25
1,691
0,996
y = 1,691x - 0,056
0,614
0,978
y = 0,614x + 0,455
3,439
0,999
y = 3,439x - 0,023
0,641
0,987
y = 0,641x + 0,600
62
Capitulo 4
EuD50Cl15
1,340
0,990
y = 1,340x + 4,509
EuD50Cl35
EuD50Cl25
1,244
0,983
y = 1,244x + 0,688
1,340
0,990
y = 1,340x + 4,509
Adicionalmente, con el fin de complementar el anlisis efectuado, para todos los ensayos
realizados en la celda de Franz se determin el pH de los compartimentos donor y
receptor. En la tabla 4-5 se reportan los valores de pH al inicio y al final del ensayo de
liberacin.
Tabla 4-5: Valores de pH relacionados con los ensayos de difusin en celdas de Franz.
Complejo
EuD50Cl15
EuD50Cl20
EuD50Cl25
EuD50Cl35
Medio Receptor
Agua
NaCl
pH 4,5
pH 6,8
Agua
NaCl
pH 4,5
pH 6,8
Agua
NaCl
pH 4,5
pH 6,8
Agua
NaCl
pH 4,5
pH 6,8
Compartimento Donor
pH inicial
pH final
4,75 (0,01)
5,26 (0,02)
5,16 (0,03)
4,87 (0,00)
6,76 (0,01)
4,70 (0,03)
6,03 (0,03)
4,97 (0,02)
6,71 (0,02)
6,90 (0,03)
5,28 (0,01)
4,61 (0,00)
4,53 (0,01)
4,12 (0,02)
6,70 (0,01)
4,77 (0,01)
4,87 (0,01)
3,7 (0,02)
4,59 (0,00)
6,75 (0,02)
Compartimento Receptor
pH inicial
pH final
5,77 (0,03)
3,89 (0,01)
5,65 (0,01)
6,29 (0,01)
4,53 (0,01)
4,68 (0,02)
6,78 (0,02)
6,79 (0,00)
5,77 (0,03)
3,81 (0,02)
5,65 (0,01)
6,10 (0,03)
4,53 (0,01)
6,91 (0,04)
6,78 (0,02)
6,84 (0,03)
5,77 (0,03)
4,78 (0,02)
5,65 (0,01)
6,44 (0,03)
4,53 (0,01)
4,15 (0,03)
6,78 (0,02)
6,73 (0,02)
5,77 (0,03)
4,27 (0,01)
5,65 (0,01)
6,36 (0,00)
4,53 (0,01)
4,45 (0,02)
6,78 (0,02)
6,79 (0,03)
El anlisis que se muestra a continuacin, corresponde a los medios agua y SF. En los
casos de pH 4,5 y pH 6,8, este anlisis no se pudo llevar a cabo, puesto que al ser
soluciones buffer, el cambio presentado respecto al pH inicial es mnimo, puesto que est
condicionado a la capacidad reguladora del buffer.
Capitulo 4
63
5
4,5
4
3,5
k (%/h)
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
4,5
4,6
4,7
4,8
4,9
5,1
5,2
5,3
5,4
pH
Figura 4-9: Variacin del la velocidad de liberacin del diclofenac a partir de los
complejos EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y EuD50Cl35, con el pH final del compartimento
donor, empleando como solvente al agua.
DH
Compartimento
Ciclohexano
receptor
Ko/w
DH
[EUH+D ]
KD
Fase
acuosa
Compartimento
donor
Ka
D +H+
-
64
Capitulo 4
k (%/h)
3,5
3
2,5
pH donor
pH receptor
1,5
1
0,5
0
3,5
4,5
5,5
pH
Figura 4-11: Relacin entre la velocidad de liberacin del diclofenac en agua a partir de
los diferentes complejos y el pH de los medios, en los compartimentos donor y receptor.
Capitulo 4
65
10,3
9,3
8,3
k (%/h)
7,3
6,3
5,3
4,3
3,3
2,3
1,3
4,50
5,00
5,50
6,00
6,50
pH
66
Capitulo 4
10,3
9,3
8,3
K (%/h)
7,3
6,3
5,3
pH donor
4,3
pH receptor
3,3
2,3
1,3
4,50
5,00
5,50
6,00
6,50
7,00
pH
Figura 4-13: Relacin entre la velocidad de liberacin del diclofenac en SF, a partir de
los diferentes complejos y el pH de los medios, en los compartimentos donor y receptor.
Capitulo 4
67
Tabla 4-6: Composicin de los complejos empleados para la elaboracin de las matrices
Complejo
% diclofenac
% polmero
% HCl
EUD25
19,48
80,52
EuD25Cl50
18,59
76,82
4,59
EuD35Cl50
24,23
71,5
4,27
EuD50Cl50
31,37
64,73
3,9
EuD50Cl35
31,74
65,52
2,74
EuD50Cl25
31,98
66,05
1,97
EuD50Cl20
32,11
66,31
1,58
EuD50Cl15
32,24
66,57
1,19
EuD50Cl12.5
32,30
66,71
0,99
EuD50Cl10
32,37
66,83
0,80
EuD50
32,63
67,37
EuD75
42,08
57,92
EuD75Cl25
41,36
56,94
1,70
EuD100
49,22
50,78
EuRLD100 ES
14,27
85,73
EuRLD100 PP
15,16
84,84
EuRLD50 ES
7,68
92,32
EuRSD100 ES
8,31
91,69
EuRSD100 PP
EuRSD50 ES
8,87
91,13
4,33
95,67
68
Capitulo 4
0,7
0,6
EuD50 agua
0,5
EuD50Cl10 agua
0,4
EuD50Cl12.5 agua
EuD50Cl15 agua
0,3
EuD50Cl20 agua
0,2
EuD50Cl25 agua
EuD50Cl35 agua
0,1
EuD50Cl50 agua
0
0
50
100
150
200
Tiempo (min)
0,6
0,5
EuD50 SF
EuD50Cl10 SF
0,4
EuD50Cl12.5 SF
EuD50Cl15 SF
EuD50Cl20 SF
0,3
EuD50Cl25 SF
EuD50Cl35 SF
0,2
EuD25Cl50 SF
EuD35Cl50 SF
0,1
EuD50Cl50 SF
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Tiempo (min)
200
Capitulo 4
69
0,7
0,6
EuD50 SF
0,5
EuD50Cl10 SF
0,4
EuD50Cl35 SF
0,3
EuD50 agua
0,2
EuD50Cl10 agua
0,1
EuD50Cl35 agua
0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Tiempo (min)
70
Capitulo 4
0,2
0,18
0,16
0,14
EuD100
0,12
EuD75
EuD50
0,1
EuD25
0,08
EuD100 SF
0,06
EuD75 SF
0,04
EuD50 SF
EuD25 SF
0,02
0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Tiempo (min)
Figura 4-17: Comparacin del comportamiento de sorcin de los complejos EuDx frente
al agua y a la solucin de NaCl 0,9 % (SF)
La disminucin de la sorcin en solucin salina, que se present en aquellos complejos
con presencia de cloruros, estara posiblemente asociada, a la menor actividad del agua
como consecuencia de la presencia de los electrolitos. Estos electrolitos, caracterizados
por una alta afinidad por el medio acuoso, reducen la capacidad de penetracin del
solvente en la matriz slida, lo que se traduce en una menor velocidad de sorcin,
concordante con lo presentado por otros autores (Jimenez-Kairuz et al. 2005). Sin
embargo, considerando que no sucedi lo mismo con los complejos sin cloruros, podra
pensarse que el factor que tuvo ms inicidencia fue el de la variacin en la carga
superficial de las matrices de los complejos. Aunque este parmetro no fue determinado,
es posible suponer que en los complejos neutralizados con el HCl, adems de su
interaccin inica con el diclofenac, exhibieron una carga superficial positiva, resultante
de la protonacin de los grupos amino, que no se presentara en aquellos neutralizados
solamente con el diclofenac. Esta carga podra ser apantallada por la presencia de los
iones sodio presentes en la solucin, ocasionando una disminucin de la repulsin entre
las cadenas de las macromolculas que hacen parte del complejo, lo que traera como
consecuencia una menor capacidad de la matriz para captar el solvente (Jimenez-Kairuz
et al. 2005).
En las tablas 4-7 y 4-8, se presentan las constantes de velocidad de sorcin asociadas a
cada una de las fases del proceso. De acuerdo al anlisis realizado, cada una ellas sigue
Capitulo 4
71
una cintica de orden cero, lo que se consider para el clculo de las velocidades de
sorcin.
Tabla 4-7: Comportamiento cintico correspondiente a la primera fase del proceso.
Complejo
(mL/min * 105)
agua
(Primera fase)
Ecuacin
K
(mL/min * 105)
SF
(Primera fase)
Ecuacin
EuD50
129
0,964
y = 0,00129x + 0,06500
1200
1,000
y = 0,01200x
EuD50Cl10
994
0,968
y = 0,00994x + 0,01300
1500
0,913
y = 0,01500x + 0,01333
EuD50Cl12.5
421
0,979
y = 0,00421x + 0,05750
1600
1,000
y = 0,01600x
EuD50Cl15
731
0,911
y = 0,00731x + 0,02100
3400
1,000
y = 0,03400x
EuD50Cl20
471
0,997
y = 0,00471x + 0,07000
1566
0,970
y = 0,01566x + 0,01800
EuD50Cl25
EuD50Cl35
229
0,988
y = 0,00229x + 0,05000
235
0,982
y = 0,00235x + 0,07570
564
1,000
y = 0,00564x + 0,09750
380
0,975
y = 0,00380x + 0,08331
K
(mL/min * 105)
agua
(Segunda fase)
Ecuacin
K
(mL/min * 105)
SF
(Segunda fase)
Ecuacin
EuD50
38
0,967
y = 0,00038x + 0,07742
45
0,992
y = 0,00045x + 0,06559
EuD50Cl10
257
0,999
y = 0,00257x + 0,10935
57
0,981
y = 0,00057x + 0,16602
EuD50Cl12.5
287
0,999
y = 0,00287x + 0,08058
104
0,954
y = 0,00104x + 0,10337
EuD50Cl15
360
0,991
y = 0,00360x + 0,06909
67
0,995
y = 0,00067x + 0,22609
EuD50Cl20
81
0,949
y = 0,00081x + 0,20242
118
0,923
y = 0,00118x + 0,34319
EuD50Cl25
EuD50Cl35
94
0,984
y = 0,00094x + 0,09971
64
0,984
y = 0,00064x + 0,15578
107
0,981
y = 0,00107x + 0,26150
81
0,976
y = 0,00081x + 0,18916
Al analizar los perfiles de sorcin y los valores de las constantes de velocidad frente al
agua, correspondientes a la segunda fase del proceso (puesto que en la primera fase no
se detectaron diferencias estadsticamente significativas entre los perfiles), no se
evidenci una tendencia general para los complejos ms hidroflicos. Al agruparlos de
acuerdo al grado de afinidad por el agua (de acuerdo a lo establecido en el captulo 3), lo
que a su vez estara relacionado con el porcentaje de cloruros presentes en el complejo,
se tendra de un lado a los EuD50Cl35, EuD50Cl25 y EuD50Cl20 y en el otro grupo a los
EuD50Cl15, EuD50Cl12.5 y EuD50Cl10. Estos grupos mostraron dos comportamientos de
acuerdo a la formacin o no de una capa gelificada en la superficie del comprimido.
Aquellos con un porcentaje ms alto de cloruros en el complejo (correspondientes al
primer grupo), generaron una zona gelificada superficial, que retard el ingreso del agua,
lo que se reflej en los menores valores de velocidad de sorcin de la segunda fase del
perfil, comparados con los de la fase inicial. El orden para estos complejos, fue de mayor
72
Capitulo 4
a menor grado de neutralizacin con HCl, as: EuD50Cl35 > EuD50Cl25 > EuD50Cl20. El
segundo grupo, lo conforman los complejos con un menor grado de neutralizacin con
HCl, que al no formar la capa de gel mencionada, no retardaron el proceso de sorcin,
por lo que el orden en las velocidades estara determinado por el porcentaje de cloruros
presente, as: EuD50Cl15 > EuD50Cl12,5 > EuD50Cl10. El valor ms bajo de sorcin se
obtuvo para EuD50, que al no presentar neutralizacin con HCl, exhibi la menor
velocidad, similar a lo ocurrido con los complejos EuD25, EuD75 y EuD100 (figura 4-17).
El comportamiento mostrado frente a la SF, no permiti establecer alguna tendencia
entre los diferentes complejos, pues de acuerdo a lo presentado en la figura 4-15 para los
complejos EuD50Cl10, EuD50Cl12.5 y EuD50Cl25, se observaron zonas del perfil
correspondientes a la segunda fase del proceso, que no evidenciaron diferencias
estadsticamente significativas entre ellos.
En las figuras 4-18 y 4-19, se observan los perfiles de sorcin de los complejos formados
entre el EuE, que se neutraliz con un porcentaje constante de HCl (50%) y valores
variables de diclofenac, frente al agua y a la solucin fisiolgica.
0,35
0,3
0,25
0,2
0,15
EuD25Cl50 agua
0,1
EuD35Cl50 agua
0,05
EuD50Cl50 agua
0
0
50
100
150
200
Tiempo (min)
Capitulo 4
73
0,25
0,2
0,15
EuD25Cl50 SF
EuD35Cl50 SF
0,1
EuD50Cl50 SF
0,05
0
0
50
100
150
200
Tiempo (min)
74
Capitulo 4
Complejo
(mL/min * 105)
agua
(Primera fase)
r2
Ecuacin
K
(mL/min * 105)
SF
(Primera fase)
r2
Ecuacin
EuD25Cl50
1200
0,923
y = 0,01200x + 0,01000
700
0,974
y = 0,00700x - 0,00333
EuD35Cl50
EuD50Cl50
594
0,966
y = 0,00594x + 0,00800
1400
1,000
y = 0,01400x
491
0,935
y = 0,00491x + 0,01200
1400
1,000
y = 0,01400x
Complejo
(mL/min * 105)
agua
(Segunda fase)
r2
Ecuacin
K
(mL/min * 105)
SF
(Segunda fase)
r2
Ecuacin
EuD25Cl50
65
0,973
y = 0,00065x + 0,14853
63
0,996
y = 0,00063x + 0,08899
EuD35Cl50
EuD50Cl50
55
0,961
y = 0,00055x + 0,13484
56
0,976
y = 0,00056x + 0,09135
64
0,986
y = 0,00064x + 0,11517
63
0,991
y = 0,00063x + 0,08648
En la figura 4-20 se presentan los comportamientos de los complejos PE-F, en los que se
neutraliz al EuE, en proporciones de 25, 50, 75 y 100% con el diclofenac (EuD25, EuD50,
EuD75 y EuD100). Los resultados obtenidos muestran un comportamiento bifsico como el
presentado para los dems complejos. Al analizar los perfiles, no se observa una
tendencia clara entre ellos, caracterizndose por presentar comportamientos muy
similares, independiente del solvente empleado.
0,2
0,18
0,16
0,14
EuD100
0,12
EuD75
EuD50
0,1
EuD25
0,08
EuD100 SF
0,06
EuD75 SF
0,04
EuD50 SF
EuD25 SF
0,02
0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Tiempo (min)
Figura 4-20: Comparacin del comportamiento de sorcin de los complejos EuDx frente
al agua y a la solucin de NaCl 0,9 % (SF).
Capitulo 4
75
Los complejos elaborados con los polmeros ERL y ERS, mostraron el comportamiento
que se ilustra en las figuras 4-21 y 4-22. Los datos primarios se presentan en el anexo 8.
En todos los casos se observa el mismo perfil bifsico, con una primera etapa de muy
rpida sorcin (menor a 5 minutos). Si se compara el valor mximo de solvente tomado
por el material, se evidencia que para los complejos derivados del EuE fue mayor
(oscilando entre 0,12 mL y 0,6 mL), en comparacin de los complejos con ERL y ERS,
(entre 0,12 mL y 0,27 mL aproximadamente), lo que refleja la menor hidrofilicidad de
estos materiales, como se present en el captulo 3 (numeral 3.4.3.1.).
0,3
0,25
0,2
ERLD50 ES Agua
0,15
ERLD50 ES SF
ERLD100 P agua
0,1
ERLD100 P SF
ERLD100 ES Agua
ERLD100 ES SF
0,05
0
0
25
50
75
100
125
150
175
200
Tiempo (min)
76
Capitulo 4
0,25
0,2
ERSD100 ES agua
0,15
ERSD100 ES SF
ERSD50 ES agua
0,1
ERSD50 ES SF
ERSD100 P agua
0,05
ERSD100 P SF
0
0
25
50
75
100
Tiempo (min)
125
150
175
200
Capitulo 4
77
Complejo
(mL/min * 105)
agua
(Primera fase)
r2
Ecuacin
K
(mL/min * 105)
SF
(Primera fase)
r2
Ecuacin
y = 0,01200x
ERLD100 ES
1200
1,000
y = 0,01200x
1200
1,000
ERLD100 P
1400
1,000
y = 0,01400x
1300
1,000
y = 0,01300x
ERLD50 ES
1300
1,000
y = 0,01300x
586
0,930
y = 0,00586x + 0,01500
ERSD100 ES
950
0,957
y = 0,00950x + 0,00583
1500
1,000
y = 0,01500x
ERSD100 P
ERSD50 ES
1200
1,000
y = 0,01200x
1300
1,000
y = 0,01300x
750
0,932
y = 0,00750x + 0,00583
1200
1,000
y = 0,01200x
Complejo
(mL/min * 105)
agua
(Segunda fase)
r2
Ecuacin
K
(mL/min * 105)
SF
(Segunda fase)
r2
Ecuacin
ERLD100 ES
67
0,909
y = 0,00067x + 0,07554
103
0,970
y = 0,00103x + 0,06781
ERLD100 P
44
0,978
y = 0,00044x + 0,07684
52
0,959
y = 0,00052x + 0,07667
ERLD50 ES
72
0,991
y = 0,00072x + 0,13112
59
0,986
y = 0,00059x + 0,11615
ERSD100 ES
51
0,966
y = 0,00051x + 0,09798
89
0,995
y = 0,00089x + 0,07722
ERSD100 P
ERSD50 ES
42
0,990
y = 0,00042x + 0,05612
46
0,996
y = 0,00046x + 0,06239
49
0,954
y = 0,00049x + 0,08175
88
0,998
y = 0,00088x + 0,05451
De acuerdo con los resultados presentados y considerando que este ensayo cuantifica la
humectacin y sorcin, que corresponden a las primeras fases del proceso de liberacin
del frmaco, se pensara que estas etapas podran ser susceptibles de modulacin,
particularmente para los complejos derivados del EuE, al variar la proporcin de cloruros
o diclofenac en el sistema. Los complejos obtenidos a partir de ERL y ERS evidenciaron
una menor influencia de las variables evaluadas (mtodo de elaboracin y porcentaje de
neutralizacin), debido a su poca afinidad por los medios acuosos.
78
Capitulo 4
4.4.4.1
Para evaluar este efecto, se analizan los resultados de liberacin del diclofenac en agua
y en SF, por grupos de complejos derivados del EuE (EuD50Clx, EuDxCl50 y EuDx), ERL y
ERS.
A. Complejos derivados de Eudragit E
EuD50Clx
En la figura 4-23 se presentan los resultados de la liberacin del diclofenac en agua,
hasta la octava hora, a partir de los complejos EuD50Clx y en la figura 4-24, para facilitar
la interpretacin del proceso, los correspondientes a lo observado en una hora. Los datos
primarios respectivos se muestran en el anexo I.
120,00
100,00
% Diclofenac liberado
EuD50Cl50 agua
EuD50Cl35 agua
80,00
EuD50Cl25 agua
EuD50Cl20 agua
60,00
EuD50Cl15 agua
EuD50Cl12,5 agua
40,00
EuD50Cl10 agua
EuD50 agua
20,00
0,00
0
4
5
Tiempo (h)
Capitulo 4
79
120,00
100,00
% Diclofenac liberado
EuD50Cl50 agua
80,00
EuD50Cl35 agua
EuD50Cl25 agua
60,00
EuD50Cl20 agua
EuD50Cl15 agua
40,00
EuD50Cl12,5 agua
EuD50Cl10 agua
20,00
EuD50 agua
0,00
0
0,2
0,4
0,6
0,8
Tiempo (h)
80
Capitulo 4
120,00
100,00
80,00
60,00
40,00
20,00
0,00
0
10
20
30
40
50
60
Capitulo 4
81
120,00
% diclofenac liberado
100,00
EuD50Cl50 SF
80,00
EuD50Cl35 SF
EuD50Cl25 SF
60,00
EuD50Cl20 SF
EuD50Cl15 SF
EuD50C12.5 SF
40,00
EuD50Cl10 SF
EuD50 SF
20,00
0,00
0
Tiempo (h)
82
Capitulo 4
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
10
20
30
40
50
60
Figura 4-27: Liberacin del diclofenac a los treinta minutos, en funcin del grado de
neutralizacin con HCl, para los complejos EuD50Clx.
Capitulo 4
83
120
100
% diclofenac liberado
EuD25Cl50 agua
EuD50Cl35 agua
80
EuD50Cl10 agua
EuD50 agua
60
EuD50Cl50 SF
EuD50Cl35 SF
40
EuD50Cl10 SF
EuD50 SF
20
0
0
4
5
Tiempo (h)
Figura 4-28: Comparacin de los complejos EuD50Clx teniendo como medio de disolucin
la SF
Como ya se ha establecido, la velocidad de liberacin del diclofenac fue notoriamente
menor en la SF que en agua. Este comportamiento es concordante con la disminucin en
la captacin del medio por parte de la matriz, que como se explic en el tema de sorcin,
podra estar relacionado con la disminucin en la repulsin de las cadenas
macromoleculares de los complejos, debido a una menor densidad de carga en la
superficie (causado por el cloruro de sodio que apantalla la carga existente en la
superficie del complejo PE-F). Lo reportado por varios autores (Mao et al. 2006; Ramirez
et al. 2009), es que en presencia del NaCl se da un intercambio inico que aumenta la
velocidad de liberacin del frmaco, lo que estara en concordancia con el resultado
encontrado en los ensayos efectuados con los complejos EuDx en SF, pero en
contraposicin con lo acaecido en los experimentos realizados con los complejos EuDxClx
en el mismo medio. Al parecer, lo que ocurre en este ltimo caso, es que la presencia de
los iones sodio y cloruro afectan la matriz, influyendo en las dos primeras etapas del
proceso de liberacin que son la humectacin y la sorcin; una vez se tiene el complejo
en dispersin el intercambio inico esperado se presenta. Este intercambio inico se
evidenci para los complejos ms solubles en agua (EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y
EuD50Cl35), puesto que en los ensayos en las celdas de Franz, estos presentaron
liberaciones del diclofenac ms altas en SF que en agua pura.
84
Capitulo 4
Complejos EuDxCl50
En la figura 4-29, se presenta el comportamiento de la liberacin del ingrediente
farmacutico activo (IFA) en agua, a partir de los complejos con EuE, en los que se vara
el grado de neutralizacin con el diclofenac, manteniendo constante el porcentaje de
cloruros. Los datos primarios se presentan en el anexo I.
120
% diclofenac liberado
100
80
EuD25Cl50 agua
60
EuD35Cl50 agua
EuD50Cl50 agua
40
20
0
0
10
20
30
40
50
60
70
Tiempo (min)
= + + + + +
Capitulo 4
85
% diclofenac liberado
100
95
90
85
A los 15 minutos
80
A los 30 minutos
75
A los 60 minutos
70
65
60
20
25
30
35
40
45
50
55
Figura 4-30: Liberacin del frmaco a los quince, treinta y a los sesenta minutos, en
agua, en funcin del grado de neutralizacin con diclofenac en los complejos EuDxCl50.
De acuerdo con la figura, el descenso marcado en la concentracin del frmaco liberada
se da cuando se tiene una neutralizacin del 50% con el diclofenac en un tiempo inferior
a 30 minutos, lo que estara relacionado aparentemente con un mayor grado de
hidrofobicidad del complejo por la presencia del IFA y por consiguiente dificultando el
proceso de disolucin del frmaco, similar a lo ocurrido en otro estudio (Konar and Kim
1999). La representacin de la concentracin liberada a los 60 minutos demuestra que a
86
Capitulo 4
90,00
80,00
% diclofenac liberado
70,00
60,00
50,00
EuD50Cl50 SF
40,00
EuD35Cl50 SF
30,00
EuD25Cl50 SF
20,00
10,00
0,00
0
Tiempo (h)
Capitulo 4
87
70
% diclofenac liberado
60
50
40
A los 30 minutos
30
A los 60 minutos
A los 240 minutos
20
10
0
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Figura 4-32: Liberacin del frmaco a los treinta, a los sesenta y a los doscientos
cuarenta minutos, en SF, en funcin del grado de neutralizacin con diclofenac para los
complejos EuDxCl50.
En la figura 4-33 se aprecia cmo la cantidad total liberada de diclofenac se ve
notablemente disminuida, frente a lo ocurrido en agua (cuando se compara la
concentracin liberada a los 30 minutos), lo que podra explicarse, considerando la
disminucin en la actividad de agua por la presencia del cloruro de sodio en el medio de
disolucin (Jimenez-Kairuz et al. 2005). En relacin con la velocidad de liberacin del
frmaco, este parmetro estara dependiendo de la facilidad de humectacin del
complejo, que para el caso del agua como medio disolvente ya se demostr que s tena
efecto, mientras que para la SF se encontr que no tena incidencia. Tambin puede
estar influyendo la hidrofobicidad de las partculas (Takcs and Szsz 1999), relacionada
con el contenido de diclofenac; el pH del microambiente del entorno de la partcula,
causado por el complejo que entra en solucin (ver tabla 3-6-captulo 3); el efecto del in
comn (cloruros) (Sinko 2006) que para el caso particular se mantuvo constante y
tambin puede depender del grado de viscosamiento que puede causar el polmero
disuelto en el microentorno de la partcula.
88
Capitulo 4
120
100
80
60
SF
Agua
40
20
0
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Figura 4-33: Liberacin del frmaco a los treinta minutos, en funcin del grado de
neutralizacin con diclofenac, comparando SF y agua como medios de disolucin, para
los complejos EuDxCl50.
Complejos EuDx
Para evaluar el comportamiento de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos
EuDx, se prepararon diferentes composiciones como se mostr en la tabla 4-6 y en la
figura 4-34, se observa el comportamiento de los complejos, neutralizados con
porcentajes variables de diclofenac y que no presentan neutralizacin con el HCl,
empleando como medios de disolucin el agua y la SF. Los datos primarios se muestran
en el anexo I.
20
18
% diclofenac liberado
16
14
EuD25 agua
12
EuD25 SF
EuD50 agua
10
EuD50 SF
EuD75 agua
6
EuD75 SF
EuD100 agua
EuD100 SF
0
0
Tiempo (h)
Capitulo 4
89
% diclofenac liberado
14
12
30 minutos-agua
10
60 minutos-agua
360 minutos-agua
6
30 minutos-SF
60 minutos-SF
360 minutos-SF
2
0
0
20
40
60
80
100
120
Figura 4-35: Liberacin del frmaco a los treinta, sesenta y trescientos sesenta minutos,
en funcin del grado de neutralizacin con diclofenac, comparando SF y agua como
medios de disolucin, para los complejos EuDx.
Al comparar los comportamientos presentados, tanto en agua como en SF, se evidencia
un aumento en la liberacin del diclofenac en presencia del cloruro de sodio.
Considerando que el proceso total de liberacin involucra las etapas de humectacin,
sorcin, disolucin del complejo propiamente dicha y la posterior difusin del diclofenac a
partir del complejo en dispersin, los resultados encontrados seran concordantes con los
siguientes hechos encontrados en los ensayos de sorcin y de liberacin tanto en celdas
de Franz como en el aparato 2 de la USP:
90
Capitulo 4
La tendencia en estos resultados coincide con lo presentado por varios autores que
evaluaron sistemas basados en la formacin de complejos PE-F (Kim 1995; CornejoBravo et al. 2005; Jimenez-Kairuz et al. 2005; Ramirez et al. 2009).
De estos resultados, hay que resaltar que a diferencia de lo explicado con los complejos
EuD50Clx y EuDxCl50, los porcentajes de liberacin alcanzados con los EuDx son ms
bajos, puesto que en estos ltimos no se tiene la neutralizacin con el HCl, lo que los
hace poco hidroflicos como ya se discuti.
En la tabla 4-13 se presentan de manera resumida los resultados de las constantes de
velocidad asociadas al proceso de disolucin de todos los complejos derivados del EuE,
cuando se emplearon como medios de disolucin agua y SF. El modelo cintico con el
que se mostr un mejor ajuste fue el de orden cero, obtenindose en la mayora de los
casos coeficientes de correlacin mayores a 0,930. Las tendencias explicadas
anteriormente, estn en concordancia con los valores obtenidos.
Tabla 4-13: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos derivados de EuE.
Complejo
K
(%/h)
K
(%/h )
Comportamiento cintico en SF
Ecuacin
r2
EuD50
0,661
0,891
y = 0,661x + 0,587
2,033
0,988
y = 2,033x + 1,495
EuD50Cl10
3,893
0,955
y = 3,893x + 2,585
1,886
0,981
y = 1,886x + 1,056
EuD50Cl12.5
601,1
0,994
y = 601,1x - 11,05
15,27
0,995
y = 15,27x - 1,443
EuD50Cl15
141,0
0,940
y = 141,0x - 9,040
3,064
0,998
y = 3,064x + 0,885
EuD50Cl20
593,8
0,973
y = 593,8x - 11,62
34,31
0,988
Y=34,31X-1,081
EuD50Cl25
EuD50Cl35
917,8
0,998
Y=917,8X-4,757
21,75
0,985
y = 21,75x - 0,471
577,6
0,991
y = 577,6x - 1,007
124,6
0,994
y = 124,6x - 1,157
Complejo
K
(%/h)
r2
Ecuacin
K
(%/h )
r2
Ecuacin
EuD25
9,630
0,918
y = 9,630x + 0,557
3,305
0,934
y = 3,305x + 0,969
EuD25Cl50
800,7
1,000
y = 800,7x + 1,764
313,8
0,977
y = 313,8x + 0,423
EuD35Cl50
EuD50Cl50
782,9
0,996
y = 782,9x + 2,445
124,6
0,994
y = 124,6x - 1,157
616,9
0,988
y = 616,9x - 1,070
183,0
0,993
Y=183,0X + 5,329
Complejo
K
(%/h)
r2
Ecuacin
K
(%/h )
r2
Ecuacin
EuD75
0,528
0,969
y = 0,528x + 0,361
0,990
0,881
y = 0,990x + 2,001
EuD75Cl25
EuD100
162,5
0,871
y = 162,5x - 12,09
73,35
0,952
y = 73,35x - 8,507
1,308
0,980
y = 1,308x + 0,371
1,845
0,996
y = 1,845x + 0,711
Capitulo 4
91
% diclofenac liberado
35
30
ERLD100P agua
25
ERLD100ES agua
20
ERLD50ES agua
ERLD100P SF
15
ERLD100ES SF
10
ERLD50ES SF
5
0
0
10
Tiempo (h)
Figura 4-36: Comparacin del comportamiento de liberacin del diclofenac a partir de los
complejos ERLDx, obtenidos por los mtodos de precipitacin (P) y evaporacin del
solvente (ES), en agua y SF.
Analizando los resultados de forma comparativa se puede concluir que los ensayos
realizados permitieron detectar que el contenido de diclofenac en el complejo, el mtodo
de obtencin y el medio de disolucin, son factores que inciden tanto en la velocidad de
liberacin del diclofenac como en la solubilidad del complejo. En relacin con el primero,
se observ el mismo comportamiento que el de los complejos derivados de EuE, en la
medida en que la presencia del diclofenac incrementa la hidrofobicidad del complejo
(Takcs and Szsz 1999), se ven afectados tanto la velocidad del proceso de liberacin
como la solubilidad final alcanzada. En segundo lugar, el mtodo de obtencin del
complejo parece incidir fundamentalmente en la velocidad de disolucin del proceso, lo
que podra explicarse si se considera que la estructura final del producto,
independientemente de que ha perdido su naturaleza cristalina, es ms amorfo en el
complejo obtenido por precipitacin que el que se logra por evaporacin del solvente, lo
que se podra sustentar al comparar los difractogramas efectuados a los materiales (ver
anexo D), en donde el registro correspondiente al producto generado por precipitacin
muestra mayor uniformidad, lo que podra interpretarse por una mayor ausencia de una
92
Capitulo 4
estructura que permita reflexiones repetitivas que producen las seales de interferencia
en el registro. En relacin con el medio de disolucin, el aumento en la fuerza inica
parece favorecer la disolucin del frmaco a partir del complejo, como se observa en las
lneas discontinuas de la figura 4-36, lo que podra estar relacionado con el intercambio
inico que se genera entre el in cloruro del medio y el diclofenac unido al complejo,
promoviendo su liberacin, tal como sucedi para los complejos EuDx y que ha sido
reportado por varios autores (Jimenez-Kairuz et al. 2005; Ramirez-Rigo et al. 2006)
En la tabla 4-14 se presentan los valores de las constantes de liberacin del diclofenac
para los dos medios evaluados. El modelo cintico con el que se mostr un mejor ajuste
fue el de orden cero, obtenindose coeficientes de correlacin mayores a 0,926.
Tabla 4-14: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos derivados de ERLDx.
Comportamiento cintico agua
2
Ecuacin
r
K
(%/h )
Comportamiento cintico SF
2
Ecuacin
r
Complejo
K
(%/h )
ERLD100P
8,828
0,857
y = 8,828x + 0,044
0,734
0,987
y = 0,734x + 1,687
ERLD100ES
ERLD50ES
3,247
0,975
y = 3,247x + 0,269
0,383
0,981
y = 0,383x + 1,099
0,309
0,966
y = 0,309x + 0,460
9,844
0,980
y = 9,844x + 2,171
% diclofenac liberado
12,0
10,0
EuRSD100P SF
8,0
EuRSD100ES SF
EuRSD50ES SF
6,0
ERSD100P agua
ERSD100ES agua
4,0
ERSD50ES agua
2,0
0,0
0
10
Tiempo (h)
Figura 4-37: Comparacin del comportamiento de liberacin del diclofenac a partir de los
complejos ERSDx, obtenidos por los mtodos de precipitacin (P) y evaporacin del
solvente (ES), en agua y SF.
Capitulo 4
93
Se observa que la liberacin tanto en agua como en SF fue ms baja que la obtenida con
ERL, siendo esto coherente con el comportamiento presentado en los ensayos de
sorcin. Esto est asociado al bajo contenido de grupos amonio en estos complejos en
comparacin con los de ERL, lo que disminuye el volumen captado de solvente, por el
incremento en la hidrofobicidad y en consecuencia disminuye la liberacin del frmaco
(Heun et al. 1998).
Al comparar lo ocurrido en agua y SF, la liberacin observada es mayor en este ltimo
medio, cuando se tiene el complejo ERSD50ES, de manera similar a lo ocurrido con los
complejos derivados del ERL. La liberacin del diclofenac se ve favorecida por el
intercambio inico presentado entre los iones cloruro del medio y el diclofenac que se
encuentra unido al complejo y el mayor grado de hidrofilicidad que le comunica los
grupos cloruro de amonio que no estn interactuando con el frmaco. Para los complejos
ERSD100ES y ERSD100P, las diferencias en liberacin no fueron tan marcadas, debido a
su baja posibilidad de interaccin con el medio por la saturacin con el diclofenac, lo que
es coincidente con el comportamiento observado en todos los ensayos con este polmero
en que la tableta permaneci intacta a lo largo del proceso, pasando de apariencia
blanquecina a traslcida.
En la tabla 4-15 se muestran las constantes de liberacin, asociadas al proceso de
disolucin del diclofenac en agua y SF, a partir de los complejos derivados del ERS. El
modelo cintico con el que se mostr un mejor ajuste fue el de orden cero, obtenindose
coeficientes de correlacin mayores a 0,927.
Tabla 4-15: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos derivados de ERSDx.
Comportamiento cintico agua
2
Ecuacin
r
K
(%/h )
Comportamiento cintico SF
2
Ecuacin
r
Complejo
K
(%/h )
ERSD100P
3,581
0,860
y = 3,581x - 0,190
2,073
0,930
y = 2,073x + 0,722
ERSD100ES
ERSD50ES
0,197
0,892
y = 0,197x + 0,556
1,229
0,906
y = 1,229x + 0,970
0,487
0,997
y = 0,487x + 0,206
0,221
0,978
y = 0,221x + 2,716
94
Capitulo 4
4.4.4.2
% diclofenac liberado
100,00
Figura
a
80,00
EuD50Cl50 agua
60,00
EuD50Cl10 agua
EuD50 agua
40,00
EuD50 MF agua
20,00
0,00
0
4
Tiempo (h)
Figura
b
10,00
9,00
% diclofenac liberado
8,00
7,00
6,00
EuD50Cl50 agua
5,00
EuD50Cl10 agua
4,00
EuD50 agua
3,00
EuD50 MF agua
2,00
1,00
0,00
0
4
Tiempo (h)
Figura 4-38: Comparacin de tres complejos EuD50Clx con la mezcla fsica del polmero y
el frmaco teniendo como medio de disolucin el agua. Figura a: Comparacin global;
Figura b: Comparacin de la etapa inicial.
En la figura 4-38a se observa claramente la incidencia que tiene la complejacin del
diclofenac sobre el proceso de liberacin, pues en todos los casos la disolucin del activo
Capitulo 4
95
96
Capitulo 4
60,0
% diclofenac liberado
50,0
40,0
ERLD100P agua
ERLD100ES agua
30,0
ERLD50ES agua
ERLD100 MF agua
20,0
ERLDNa100 MF agua
ERLD50 MF agua
10,0
0,0
0
10
Tiempo (h)
10,0
9,0
% diclofenac liberado
8,0
7,0
6,0
ERLD100P agua
5,0
ERLD100ES agua
ERLD50ES agua
4,0
ERLD100 MF agua
3,0
ERLDNa100 MF agua
2,0
ERLD50 MF agua
1,0
0,0
0
10
Tiempo (h)
Figura 4-39: Comparacin de los tres complejos derivados de ERL, con las mezclas
fsicas del polmero y el frmaco, teniendo como medio de disolucin el agua.
Capitulo 4
97
% diclofenac liberado
70,0
60,0
ERSD100P agua
50,0
ERSD100ES agua
ERSD50ES agua
40,0
ERSD100 MF agua
30,0
ERSDNa100 MF agua
20,0
ERSD50 MF agua
10,0
0,0
0
Tiempo (h)
Figura 4-40: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los tres complejos
derivados de ERS, con las mezclas fsicas del polmero y el frmaco, teniendo como
medio de disolucin el agua.
Similar a lo ocurrido con los complejos derivados del ERL, las mezclas fsicas
presentaron las mayores liberaciones y los complejos mostraron un mayor control de la
liberacin. Para este caso, la baja proporcin de grupos amonio en el polmero, hace que
se requiera una tambin baja cantidad de diclofenac para neutralizarlo; esto hace que el
comportamiento de liberacin del frmaco para las mezclas fsicas elaboradas con ERS,
sea mayor en comparacin de lo ocurrido con las mezclas con ERL, puesto que con ERS
tambin estara influyendo una mayor disponibilidad de agua, ya que la cantidad de
diclofenac es menor.
4.4.4.3
Se evalu el efecto del pH a 1,2, 4,5 y 6,8, que en la literatura se reportan como los
valores correspondientes a los fluidos que se encuentran en las diferentes zonas del
98
Capitulo 4
pH 1,2
Esta condicin de pH simula la del fluido gstrico y representa el primer contacto que
sufrira el material al ser administrado por la va peroral y en ausencia de un
recubrimiento gastrorresistente. A continuacin se analiza cada grupo de complejos
elaborado.
% diclofenac liberado
20
EuD50 pH 1.2
15
EuD50Cl10 pH 1.2
EuD50Cl12.5
EuD50Cl15 pH1.2
10
EuD50Cl20 pH 1.2
EuD50Cl25 pH 1.2
EuD50Cl35 pH 1.2
EuD50Cl50 pH 1.2
0
0
Tiempo (h)
Capitulo 4
99
30,00
25,00
20,00
15,00
10,00
5,00
0,00
0
10
20
30
40
50
60
Figura 4-42: Efecto del grado de neutralizacin con el cido clorhdrico en los complejos
EuD50Clx, sobre la concentracin de frmaco liberado a los 30 minutos.
De acuerdo a la figura, se observa una liberacin relativamente baja que flucta entre el
4 y el 10% para la mayora de los casos y alrededor del 14 % para EuD50Cl50. A partir de
los 30 minutos aproximadamente, el proceso de disolucin se torna asinttico debido a
que se ha alcanzado el equilibrio entre la cantidad de diclofenac disuelto como molcula
libre y la cantidad disuelta en forma complejada. Si se supone que la cantidad de
diclofenac disuelto como molcula libre es constante a ese pH, la diferencia que se
observa entre la cantidad total disuelta (expresada como referida al diclofenac) y la
solubilidad del frmaco libre corresponde al efecto causado por la estructura del complejo
(la proporcin de HCl presente). Sin embargo, es importante recordar que siendo el
diclofenac un compuesto de carcter cido dbil, su solubilidad a pH cido es muy baja
(Llinas et al. 2007).
En la tabla 4-16 se muestran las constantes de liberacin, asociadas al proceso de
disolucin del diclofenac a pH 1,2, a partir de los complejos EuD50Clx. El modelo cintico
con el que se mostr un mejor ajuste fue el de orden cero, obtenindose en la mayora
de los casos coeficientes de correlacin mayores a 0,930.
100
Capitulo 4
Tabla 4-16: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuD50Clx, a pH 1,2.
Comportamiento cintico pH 1.2
2
Ecuacin
r
Complejo
K
(%/h )
EuD50
33,32
0,998
y = 33,32x + 2,550
EuD50Cl10
12,12
0,979
y = 12,12x + 3,027
EuD50Cl12.5
27,61
0,992
y = 27,61x + 2,656
EuD50Cl15
35,47
0,971
y = 35,47x + 1,932
EuD50Cl20
28,72
0,865
y = 28,72x + 3,267
EuD50Cl25
EuD50Cl35
21,21
0,901
y = 21,21x + 3,672
0,497
0,873
y = 0,497x + 3,851
EuDxCl50
La figura 4-43 ilustra el comportamiento de liberacin del diclofenac a partir de los
complejos EuDxCl50 a pH 1,2. Los datos primarios se presentan en el anexo I.
25,0
% diclofenac liberado
20,0
15,0
EuD50Cl50 pH 1.2
EuD35Cl50 pH 1.2
10,0
EuD25Cl50 pH 1.2
5,0
0,0
0
4
5
Tiempo (h)
Capitulo 4
101
Tabla 4-17: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuDxCl50, a pH 1,2.
Complejo
K
(%/h )
EuD25Cl50
91,18
0,966
y = 91,18x + 3,858
EuD35Cl50
EuD50Cl50
57,25
0,953
y = 57,25x + 0,846
94,11
0,996
y = 94,11x + 1,370
EuDx
La figura 4-44 muestra los perfiles de liberacin del diclofenac a partir de los complejos
EuDx a pH 1,2. Los datos primarios se presentan en el anexo I. Los porcentajes de
frmaco liberado son bajos, alcanzando un 15% como valor mximo para el complejo
EuD25.
25
% diclofenac liberado
20
15
EuD25 pH 1.2
EuD50 pH 1.2
10
EuD75 pH 1.2
EuD100 pH 1.2
0
0
Tiempo (h)
Figura 4-44: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos EuDx
teniendo un medio de disolucin de pH1,2.
102
Capitulo 4
La tendencia observada en los datos de la figura 4-44 es similar a la encontrada con los
complejos EuD50Clx y EuDxCl50. Los resultados muestran que a menor contenido del
frmaco en el complejo, se incrementa el porcentaje de diclofenac liberado, similar a lo
encontrado en agua y en SF. Para evaluar las posibles relaciones existentes entre el
porcentaje de frmaco liberado, con el grado de neutralizacin del complejo con el
diclofenac, se realiz la grfica que se muestra en la figura 4-45.
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
Figura 4-45: Efecto del grado de neutralizacin con el diclofenac en los complejos EuDx,
sobre la concentracin de frmaco liberado a los 30 minutos.
La disminucin en el porcentaje liberado por efecto del aumento en el grado de
neutralizacin podra interpretarse de la siguiente manera: un alto porcentaje de
diclofenac en el complejo conlleva a una mayor hidrofobicidad en el mismo (Sun et al.
2001), disminuyendo por lo tanto, el grado de interaccin con el medio y dificultando por
consiguiente la disolucin del frmaco, que de por s tiene una limitada solubilidad a este
pH. Adicionalmente, en aquellos complejos que tienen grupos amino libres, existe la
posibilidad de una mayor protonacin (por efecto de la presencia de los iones hidronio en
el medio pH 1,2), lo que trae como consecuencia un incremento de la interaccin con el
medio al volverse ms hidroflico y por lo tanto, facilita la desintegracin de los
comprimidos (lo que ocurri para todos los casos), adems se manifiesta en una mayor
solubilidad aparente para el complejo EuD25.
En la tabla 4-18 se muestran las constantes de liberacin, asociadas al proceso de
disolucin del diclofenac a pH 1,2, a partir de los complejos EuDx. El modelo cintico con
Capitulo 4
103
el que se mostr un mejor ajuste fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos
coeficientes de correlacin mayores a 0,984.
Tabla 4-18: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuDx, a pH 1,2.
Comportamiento cintico pH 1.2
Ecuacin
r2
Complejo
K
(%/h )
EuD25
51,51
0,972
y = 51,51x + 6,990
EuD50
33,32
0,998
y = 33,32x + 2,550
EuD75
EuD100
17,39
0,969
y = 17,39x + 2,288
30,30
0,986
y = 30,30x + 0,518
% diclofenac liberado
16,0
14,0
12,0
10,0
ERLD100P pH 1.2
8,0
ERLD100ES pH 1.2
6,0
ERLD50ES pH 1.2
4,0
2,0
0,0
0
Tiempo (h)
Figura 4-46: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los tres complejos
derivados de ERL, teniendo un medio de disolucin de pH 1,2.
104
Capitulo 4
K
(%/h )
Ecuacin
ERLD100P
0,336
0,948
y = 0,336x + 0,192
ERLD100ES
ERLD50ES
0,203
0,967
y = 0,203x + 0,186
2,514
0,970
y = 2,514x + 1,292
% diclofenac liberado
4,0
3,5
3,0
ERSD100P pH 1.2
2,5
ERSD100ES pH 1.2
2,0
ERSD50ES pH 1.2
1,5
1,0
0,5
0,0
0
Tiempo (h)
Figura 4-47: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los tres complejos
derivados de ERS, teniendo un medio de disolucin de pH 1,2.
Capitulo 4
105
Tabla 4-20: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos derivados de ERS, a pH 1,2.
Complejo
K
(%/h )
ERSD100P
0,091
0,848
y = 0,091x + 0,196
ERSD100ES
ERSD50ES
2,306
0,988
y = 2,306x + 0,089
2,146
0,977
y = 2,146x + 0,304
pH 4,5
106
Capitulo 4
120
% diclofenac liberado
100
EuD50 pH 4.5
80
EuD50Cl10 pH 4.5
EuD50Cl12.5 pH 4.5
60
EuD50Cl15 pH 4.5
EuD50Cl20 pH 4.5
40
EuD50Cl25 pH 4.5
EuD50Cl35 pH 4.5
20
EuD50Cl50 pH 4.5
0
0
10
Tiempo (h)
% diclofenac liberado
100
EuD50 pH 4.5
80
EuD50Cl10 pH 4.5
EuD50Cl12.5 pH 4.5
60
EuD50Cl15 pH 4.5
40
EuD50Cl20 pH 4.5
EuD50Cl25 pH 4.5
20
EuD50Cl35 pH 4.5
EuD50Cl50 pH 4.5
0
0
0,2
0,4
0,6
0,8
Tiempo (h)
Capitulo 4
107
120,00
100,00
80,00
60,00
40,00
20,00
0,00
0
10
20
30
40
50
60
Figura 4-50: Efecto del grado de neutralizacin con el cido clorhdrico en los complejos
EuD50Clx, sobre el porcentaje de frmaco liberado a los 30 minutos.
Se observa que tanto la cantidad liberada como la velocidad de liberacin aumentan en
la medida que se incrementa la proporcin de HCl en el complejo, llegando a un mximo
cuando se tienen neutralizaciones del 15, 20, 25 y 35%, que corresponden a los
complejos con mayor afinidad por el agua, como ya se ha explicado. De all se da un
descenso en los valores con el complejo EuD50Cl50, cuya afinidad por los medios acuosos
se ha demostrado es menor. A este valor de pH, se tiene el 50% de frmaco disociado y
el 50% sin disociar (pues el valor del pKa para el diclofenac es de 4,5), existiendo mayor
presencia del frmaco disociado en comparacin de lo ocurrido a pH 1,2, haciendo que la
velocidad de liberacin se vea aumentada, puesto que existen tres especies en equilibrio
(diclofenac cido libre, diclofenac ionizado y diclofenac complejado con el polmero).
Adicionalmente, los iones presentes
108
Capitulo 4
Complejo
K
(%/h )
EuD50
42,58
0,986
y = 42,58x - 1,912
EuD50Cl10
101,5
0,993
y = 101,5x - 0,543
EuD50Cl12.5
103,2
0,988
y = 103,2x - 0,012
EuD50Cl15
208,1
0,994
y = 208,1x - 3,124
EuD50Cl20
402,0
0,992
y = 402,0x - 5,270
EuD50Cl25
208,1
0,991
y = 208,1x - 9,22
EuD50Cl35
EuD50Cl50
210,3
0,917
y = 210,3x - 15,70
167,2
0,986
y = 167,2x - 2,381
EuDxCl50
La figura 4-51 ilustra el comportamiento de liberacin de los complejos EuDxCl50 a pH
4,5. Los datos primarios se presentan en el anexo I.
120
% diclofenac liberado
100
80
60
EuD50Cl50 pH 4.5
EuD35Cl50 pH 4.5
EuD25Cl50 pH 4.5
40
20
0
0
Tiempo (h)
Capitulo 4
109
120
100
80
60
40
20
0
20
25
30
35
40
45
50
55
Figura 4-52: Efecto del grado de neutralizacin con el diclofenac en los complejos
EuDxCl50, sobre el porcentaje de frmaco liberado a los 30 minutos.
La tabla 4-22 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolucin de
los complejos EuDxCl50, a pH 4,5. El modelo cintico con el que se mostr un mejor
ajuste fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos coeficientes de
determinacin mayores a 0,94.
Tabla 4-22: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuDxCl50, a pH 4,5.
110
Capitulo 4
Complejo
K
(%/h )
EuD25Cl50
335,3
0,972
y = 335,3x + 5,408
EuD35Cl50
EuD50Cl50
953,2
0,946
y = 953,2x - 18,40
167,2
0,986
y = 167,2x - 2,381
EuDx
La figura 4-53 ilustra el comportamiento de liberacin de los complejos EuDx a pH 4,5.
Los datos primarios se presentan en el anexo I.
120,0
% diclofenac liberado
100,0
80,0
EuD25 pH 4.5
60,0
EuD50 pH 4.5
EuD75 pH 4.5
40,0
EuD100 pH 4.5
20,0
0,0
0
Tiempo (h)
Figura 4-53: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos EuDx
teniendo un medio de disolucin de pH 4,5.
Se observa que en la medida que se aumenta el grado de neutralizacin del polmero
con el diclofenac, la liberacin se hace menor, esto se ilustra ms claramente en la figura
4-54.
Capitulo 4
111
90,00
80,00
Variable evaluada
70,00
60,00
50,00
k disolucin (%/h)
40,00
% diclofenac liberado a los 30
minutos
30,00
20,00
10,00
0,00
0
20
40
60
80
100
120
Figura 4-54: Efecto del grado de neutralizacin con el diclofenac en los complejos EuDx,
sobre el porcentaje de frmaco liberado a los 30 minutos y la velocidad de liberacin a
pH 4,5.
De acuerdo a lo ya explicado, un incremento en el porcentaje de diclofenac hace que el
complejo se vuelva menos afn por el agua y por consiguiente que su velocidad de
liberacin disminuya. A diferencia de lo ocurrido en los otros medios de disolucin, en
este pH se alcanzan liberaciones del 100% y se logra modular la liberacin de acuerdo al
grado de neutralizacin. Esto podra estar asociado, a la protonacin del polmero, que
como ya se mencion, sera mayor para aquellos complejos con menor grado de
neutralizacin con el frmaco, hacindolos ms solubles y por consiguiente promoviendo
su liberacin.
La tabla 4-23 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolucin de
los complejos EuDx, a pH 4,5. El modelo cintico con el que se mostr un mejor ajuste
fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos coeficientes de correlacin
mayores a 0,993.
Tabla 4-23: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuDx, a pH 4,5.
Comportamiento cintico pH 4.5
Complejo
K
(%/h )
r2
Ecuacin
EuD25
81,78
0,997
y = 81,78x - 3,335
EuD50
42,58
0,986
y = 42,58x - 1,912
EuD75
EuD100
6,777
0,988
y = 6,777x - 1,183
0,802
0,996
y = 0,802x + 0,096
112
Capitulo 4
% diclofenac liberado
20,0
15,0
ERLD100P pH 4.5
ERLD100ES pH 4.5
ERLD50ES pH 4.5
10,0
5,0
0,0
0
Tiempo (h)
K
(%/h )
Ecuacin
ERLD100P
2,627
0,998
y = 2,627x + 0,215
ERLD100ES
ERLD50ES
0,314
0,987
y = 0,314x + 0,061
21,15
0,981
y = 21,15x - 0,798
Capitulo 4
113
% diclofenac liberado
6,00
5,00
4,00
ERSD100P pH 4.5
3,00
ERSD100ES pH 4.5
ERSD50ES pH 4.5
2,00
1,00
0,00
0
Tiempo (h)
Complejo
K
(%/h )
ERSD100P
2,146
0,967
y = 2,146x + 0,304
ERSD100ES
ERSD50ES
4,588
0,966
y = 4,588x + 0,288
6,947
0,947
y = 6,947x + 0,049
114
Capitulo 4
pH 6,8
% diclofenac liberado
100
EuD50Cl50 pH 6.8
80
EuD50Cl35 pH 6.8
EuD50Cl25 pH 6.8
60
EuD50Cl20 pH 6.8
EuD50Cl15 pH 6.8
40
EuD50Cl12.5 pH 6.8
EuD50Cl10 pH 6.8
20
EuD50 pH 6.8
0
0
Tiempo (h)
14
% diclofenac liberado
12
10
EuD50Cl35 pH 6.8
EuD50Cl25 pH 6.8
EuD50Cl20 pH 6.8
EuD50Cl15 pH 6.8
EuD50Cl10 pH 6.8
EuD50 pH 6.8
EuD50Cl12.5 pH 6.8
2
0
0
10
Tiempo (h)
Capitulo 4
115
Variable evaluada
600
500
k disolucin (%/h)
400
300
200
100
0
0
10
20
30
40
50
60
Figura 4-58. Efecto del grado de neutralizacin con el HCl en los complejos EuD50Clx,
sobre el porcentaje de frmaco liberado a los 30 minutos y la velocidad de liberacin, pH
6,8.
116
Capitulo 4
Complejo
K
(%/h )
EuD50
0,685
0,824
y = 0,685x + 1,239
EuD50Cl10
0,429
0,915
y = 0,429x + 1,867
EuD50Cl12.5
0,620
0,980
y = 0,620x + 1,059
EuD50Cl15
8,307
0,989
y= 8,307x + 3,780
EuD50Cl20
0,726
0,848
y = 0,726x + 1,794
EuD50Cl25
0,384
0,845
y = 0,384x + 1,613
EuD50Cl35
EuD50Cl50
0,442
0,888
y = 0,442x + 2,054
94,11
0,996
y = 94,11x + 1,370
k difusin (%/h)
EuD50Cl15
6
5
4
3
2
EuD50Cl35
EuD50Cl25
EuD50Cl20
1
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,2
k disolucin (%/h)
Figura 4-59: Correlacin entre las constantes de liberacin del diclofenac, obtenidas a
partir de los ensayos de solucin y difusin (celdas de Franz), pH 6,8.
Capitulo 4
117
118
Capitulo 4
120
100
% diclofenac liberado
80
EuD50Cl50 pH 6.8
60
EuD35Cl50 pH6.8
40
EuD25Cl50 pH 6.8
20
0
0
Tiempo (h)
% diclofenac liberado
80
EuD50Cl50 pH 6.8
60
EuD35Cl50 pH6.8
40
EuD25Cl50 pH 6.8
20
0
0
0,2
0,4
0,6
0,8
Tiempo (h)
Capitulo 4
119
En este caso, los complejos, tienen en comn la neutralizacin del 50% de los grupos
amino con HCl, haciendo que la densidad de carga positiva sea constante y mayor que la
que presumiblmente presentan los complejos EuD50Clx, debido al menor tamao
molecular del cido clorhdrico respecto al del diclofenac. Esto trae como consecuencia la
posible generacin de un campo elctrico en el entorno del complejo haciendo que se
dificulte el acercamiento de iones de carga similar, como son los protones que se
encuentran en equilibrio con los grupos fosfato del medio, que como se demostr con los
complejos EuDxCl50, al unirse al complejo generan insolubilizacin. De esta manera, de
una parte el pH del medio (6,8), no favorece la protonacin de los grupos amino, lo que
no facilita la atraccin de los iones fosfato y de otra parte la densidad de carga que
presenta el complejo en dispersin no favorece el acercamiento de los iones fosfato, por
lo tanto por cualquiera de las dos circunstancias est impedida la formacin del complejo
neutralizado parcialmente con fosfato y entonces no se dara la insolubizacin. Por el
contrario, el pH del medio facilita la ionizacin del diclofenac y su liberacin del complejo,
lo que se evidencia al observar que todos los complejos presentaron un 100% de
disolucin.
La tabla 4-27 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolucin de
los complejos EuDxCl50, a pH 6,8. El modelo cintico con el que se mostr un mejor
ajuste fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos coeficientes de correlacin
mayores a 0,964.
Tabla 4-27: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuDxCl50, a pH 6,8.
Complejo
K
(%/h )
Ecuacin
EuD25Cl50
818,7
0,973
y = 818,7x - 1,723
EuD35Cl50
EuD50Cl50
1195
0,981
y = 1195x - 11,65
728,2
0,929
y = 728,2x + 11,33
120
Capitulo 4
EuDx
En la figura 4-62 se presenta los resultados de la liberacin del diclofenac a pH 6,8, a
partir de los complejos EuDx y en el anexo I, se muestran los datos primarios
correspondientes. Se observa que la mayora de los complejos alcanzan una liberacin
inferior al 10 %, siendo la excepcin el EuD100 que alcanza valores superiores al 50%. Es
importante sealar que para el EuD100, se observa un incremento brusco en la cantidad
liberada a las dos horas, que coincide con el proceso de desintegracin del comprimido
que se describe en el anexo 9. La desagregacin abrupta del comprimido incrementa
notablemente la superficie para la disolucin del diclofenac, alcanzndose incluso un
estado de solucin metaestable (61,4%) que posteriormente decae para lograr un
equilibrio con el medio (53%).
100
90
% diclofenac liberado
80
70
60
EuD25 pH 6.8
50
EuD50 pH 6.8
40
EuD75 pH 6.8
30
EuD100 pH 6.8
20
10
0
0
Tiempo (h)
Figura 4-62: Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos EuDx,
teniendo un medio de disolucin de pH 6,8, durante un lapso de tiempo de 8 horas.
Capitulo 4
121
25
Variable evaluada
20
k disolucin (%/h)
15
10
0
0
20
40
60
80
100
Grado de neutralizacin con diclofenac (%)
120
Figura 4-63: Efecto del grado de neutralizacin con el diclofenac en los complejos EuDx,
sobre el porcentaje de frmaco liberado a los 30 minutos y la velocidad de liberacin, pH
6,8.
El proceso de liberacin del frmaco cuando se tienen neutralizaciones del 25, 50 y 75%
es similar (mostrando valores muy bajos, menores al 5%), mientras que se incrementa
considerablemente al llegar al 100% de neutralizacin del polmero. Este resultado es
concordante con lo que ya se ha explicado: al tener grupos amino disponibles en el
complejo (EuD25, EuD50 y EuD75) y no exhibir un campo elctrico que interfiera como
sucedi para los complejos EuDxCl50, los iones presentes en el medio (H30+, H2P04-1 y
HP04-2), interactan con el polmero generando complejos insolubles, lo que ocasiona
una liberacin muy pobre del frmaco. En el EuD100, en cambio, no hay posibilidad de
interaccin puesto que todos los grupos amino estn neutralizados con molculas del
diclofenac, haciendo que el comportamiento de liberacin del frmaco sea dependiente
de la naturaleza del complejo y del pH en el que se encuentra. Teniendo en cuenta, que
el pH del medio es bsico, la solubilidad del diclofenac se ve favorecida por predominar
la especie disociada dando como consecuencia una mayor disolucin del frmaco,
llegando hasta el punto de alcanzar el pseudoequilibrio entre el diclofenac complejado y
el diclofenac libre.
La tabla 4-28 presenta las constantes de velocidad asociadas al proceso de disolucin de
los complejos EuDx, a pH 6,8. El modelo cintico con el que se mostr un mejor ajuste
fue el de orden cero, obtenindose en todos los casos coeficientes de correlacin
mayores a 0,896.
122
Capitulo 4
Tabla 4-28: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir de los complejos EuDx, a pH 6,8.
Complejo
K
(%/h )
Ecuacin
EuD25
1,689
0,871
y = 1,689x + 1,484
EuD50
0,685
0,824
y = 0,685x + 1,239
EuD75
EuD100
0,454
0,887
y = 0,454x + 1,029
22,42
0,803
y = 22,42x + 0,126
% diclofenac liberado
20,0
15,0
EuRLD100P pH 6.8
10,0
EuRLD100ES pH 6.8
EuRLD50ES pH 6.8
5,0
0,0
0
Tiempo (h)
Capitulo 4
diclofenac
123
se
liber
pH
6,8,
esto
no
ocurre
con
ERLD100
ERSD100,
Complejo
K
(%/h )
ERLD100P
0,559
0,967
y = 0,559x + 1,356
ERLD100ES
ERLD50ES
1,437
0,987
y = 1,437x + 2,037
1,997
0,988
y = 1,997x + 2,096
124
Capitulo 4
20,0
18,0
% diclofenac liberado
16,0
14,0
12,0
10,0
EuRSD100P pH 6.8
8,0
EuRSD100ES pH 6.8
6,0
EuRSD50ES pH 6.8
4,0
2,0
0,0
0
Tiempo (h)
(%/h )
Ecuacin
ERSD100P
1,963
0,984
y = 1,963x + 0,927
ERSD100ES
ERSD50ES
0,591
0,913
y = 0,591x + 0,985
13,91
0,932
y = 13,91x + 2,619
Capitulo 4
4.4.4.4
125
120
100
80
60
EuD50Cl50
EuD100
40
20
0
0
pH
126
Capitulo 4
18
16
14
12
10
ERLD50ES
ERLD100ES
ERLD100P
4
2
0
0
pH
Capitulo 4
127
18
16
14
12
10
ERSD50ES
ERSD100ES
6
ERSD100P
4
2
0
0
pH
4.4.4.5
128
Capitulo 4
120,00
% diclofenac liberado
100,00
80,00
EuD50Cl12.5 pH 4.5 :0.15
60,00
40,00
20,00
0,00
0
Tiempo (h)
% diclofenac liberado
100,00
80,00
EuD50Cl12.5 pH 4.5 :0.15
60,00
40,00
20,00
0,00
0
0,5
1,5
Tiempo (h)
Capitulo 4
129
cintico con el que se mostr un mejor ajuste fue el de orden cero, obtenindose en
todos los casos coeficientes de correlacin mayores a 0,994.
Tabla 4-31: Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin del diclofenac
a partir del complejo EuD50Cl12.5, a pH 4,5, variando la fuerza inica.
K
Fuerza
inica (M)
r2
Ecuacin
0,995
0,988
0,995
0,996
0,991
y = 186,2X - 3,490
y = 102,6X + 0,034
y = 97,81X -1,449
y = 88,50X - 2,280
y = 53,00X - 0,635
(%/h )
agua
0,052
0,070
0,100
0,130
0,150
186,2
102,6
97,81
88,50
53,00
k disolucin (%/h)
160
140
120
100
80
60
40
20
0
0
0,02
0,04
0,06
0,08
0,1
0,12
0,14
0,16
(M)
130
Capitulo 4
100
% diclofenac liberado
EuD50Cl25 agua
EuD50Cl20 agua
80
EuD50Cl15 agua
EuD50Cl10 agua
60
EuD50 agua
EuD50Cl50 SF
40
EuD50Cl35 SF
EuD50Cl25 SF
20
EuD50Cl20 SF
EuD50Cl15 SF
0
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
EuD50Cl10 SF
EuD50 SF
Figura 4-72: Relacin entre la liberacin del diclofenac y los volmenes de solvente
captado a partir de los complejos EuD50Clx, en agua y SF, durante un perodo de tiempo
de tres horas.
De acuerdo a la figura y tal como se haba analizado para las etapas de sorcin y
disolucin de estos complejos, en general se tienen mayores liberaciones, que
concuerdan con volmenes de solvente ms elevados, en agua pura que en SF.
Capitulo 4
131
Cuando el medio es SF, las tendencias en las correlaciones son muy similares entre s,
evidencindose un perodo de latencia variable y en funcin aparente con el grado de
neutralizacin con HCl. Este comportamiento estara relacionado con la etapa de
humectacin en la que, como ya se explic, se genera un colapso en las cadenas del
complejo limitando la entrada de la solucin en la matriz. Una vez se alcanza un volumen
crtico del solvente en la matriz, se empieza el proceso de liberacin, pero a una menor
velocidad de cesin comparado con lo ocurrido en agua pura.
132
Capitulo 4
(% diclofenac liberado)
5
4
EuD50Cl25
3
EuD50Cl35
EuD50Cl20
EuD50Cl50
1
EuD50Cl15
0
0
0,05
-1
0,1
0,15
0,2
Figura 4-73: Correlacin entre la liberacin del diclofenac y los volmenes de solvente
captado a partir de los complejos EuD50Clx, en agua pura, durante un perodo de tiempo
de tres horas.
EuD50Cl50
(% diclofenac liberado)
EuD50Cl35
EuD50Cl25
EuD50Cl20
2
EuD50Cl15
EuD50Cl10
0
0
-1
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
0,4
0,45
Volumen de SF (mL)
Figura 4-74: Correlacin entre la liberacin del diclofenac y los volmenes de solvente
captado a partir de los complejos EuD50Clx, en SF, durante un perodo de tiempo de tres
horas.
Capitulo 4
133
Tabla 4-32: Resultados del anlisis cintico de la correlacin entre la liberacin del
diclofenac y el comportamiento de sorcin, a partir de los complejos EuD50Clx, en agua y
SF.
Comportamiento en agua
Ecuacin
r2
Complejo
k
Agua
EuD50Cl10
EuD50Cl15
NP*
21,41
NP*
0,980
NP*
y = 21,41x - 0,213
EuD50Cl20
37,18
0,977
EuD50Cl25
63,44
0,988
EuD50Cl35
EuD50Cl50
29,45
66,61
k
SF
6,995
Comportamiento en SF
Ecuacin
r2
0,978
y = 6,995x + 0,008
6,086
0,965
y = 6,086x - 0,041
y = 37,18x - 0,065
8,498
0,995
y = 8,498x - 0,003
y = 63,44x + 0,059
16,88
0,979
y = 16,88x - 0,243
1,000
y = 29,45x - 0,001
22,97
0,995
y = 22,97x + 0,089
0,978
y = 66,61x + 0,084
41,66
0,993
y = 41,66x - 0,009
134
Capitulo 4
Capitulo 4
135
HUMECTACIN
Matriz complejo
PE-F
SORCIN
EuD50Cl10
EuDx
ERLD100
ERSDx
EROSIN Y
DISOLUCIN
DISOLUCIN POR
DIFUSIN
Liberacin por
disolucin superficial
EuD50Clx
EuDxCl50
ERLD50
DESINTEGRACIN Y
DISOLUCIN
Complejo PE-F en
dispersin
Disociacin de
pares inicos
DIFUSIN
Diclofenac en
solucin
Figura 4-75a: Representacin de las etapas involucradas en la liberacin del diclofenac
a partir de los complejos PE-F cuando el medio de disolucin es agua.
136
Capitulo 4
Medio de disolucin: SF
HUMECTACIN
Matriz complejo
PE-F
SORCIN
EuD50Cl10
EuD50Cl15
EuDx
ERLD100
ERSDx
EROSIN Y
DISOLUCIN
DISOLUCIN POR
DIFUSIN
Liberacin por
disolucin superficial
EuD50Clx
EuDxCl50
ERLD50
DESINTEGRACIN Y
DISOLUCIN
Complejo PE-F en
dispersin
Disociacin de
pares inicos
DIFUSIN
Diclofenac en
solucin
Figura 4-75b: Representacin de las etapas involucradas en la liberacin del diclofenac
a partir de los complejos PE-F cuando el medio de disolucin es SF.
Capitulo 4
137
HUMECTACIN
Matriz complejo
PE-F
SORCIN
ERLD100
ERSDx
EROSIN Y
DISOLUCIN
DISOLUCIN POR
DIFUSIN
Liberacin por
disolucin superficial
EuD50Clx
EuDxCl50
EuDx
ERLD50
DESINTEGRACIN Y
DISOLUCIN
Complejo PE-F en
dispersin
Disociacin de
pares inicos
DIFUSIN
Diclofenac en
solucin
138
Capitulo 4
HUMECTACIN
Matriz complejo
PE-F
SORCIN
EuD75
EuD100
ERLD100
ERSDx
EROSIN Y
DISOLUCIN
DISOLUCIN POR
DIFUSIN
Liberacin por
disolucin superficial
EuD50Clx
EuDxCl50
EuD25
EuD50
ERLD50
DESINTEGRACIN Y
DISOLUCIN
Complejo PE-F en
dispersin
Disociacin de
pares inicos
DIFUSIN
Diclofenac en
solucin
Capitulo 4
139
HUMECTACIN
Matriz complejo
PE-F
SORCIN
ERLD50
EuD50Clx
EROSIN Y
DISOLUCIN
EuD50Clx
EuDx
ERLD100
ERSDx
DISOLUCIN POR
DIFUSIN
Liberacin por
disolucin superficial
EuD50Cl50
EuD100
DESINTEGRACIN Y
DISOLUCIN
Complejo PE-F en
dispersin
Disociacin de
pares inicos
DIFUSIN
Diclofenac en
solucin
140
Capitulo 4
4.5 Conclusiones
En los ensayos de difusin empleando celdas de Franz, para los complejos derivados del
EuE, no se pudo establecer un efecto real del grado de neutralizacin del complejo con
HCl sobre el comportamiento de liberacin del diclofenac.
Comportamiento de sorcin
Los ensayos de sorcin para los complejos derivados del EuE neutralizados parcialmente
con HCl, fueron sensibles a la presencia del NaCl en solucin, disminuyendo la captacin
Capitulo 4
141
Al comparar los complejos derivados de los dos polmeros, se observ una mayor
sorcin para ERL, debido a la presencia de los grupos amonio cuaternario en mayor
proporcin que los encontrados en ERS.
142
Capitulo 4
Efecto del pH
Se evidenci un aumento en la liberacin del diclofenac en la medida en que el pH se
incrementaba, lo que fue favorecido por la posibilidad de tener una mayor disociacin del
frmaco. La excepcin son aquellos complejos que presentaron neutralizaciones
parciales con HCl, en los que se dieron interacciones con los iones del medio (fosfatos)
dando lugar a la formacin de complejos insolubles.
Capitulo 4
143
Capitulo 5
200
Capitulo 5. Conclusiones y
recomendaciones
5.1 Conclusiones generales
Se definieron como procedimientos ms convenientes de elaboracin de los complejos, a
escala de laboratorio, los mtodos de evaporacin del solvente y de precipitacin. El
primer mtodo fue apropiado para elaborar los complejos con EuE, ERL y ERS, siendo el
segundo ms conveniente para ERL y ERS.
slido
en
dispersin:
espectroscopa
IR,
DSC,
DRX,
propiedades
Capitulo 5
145
Bibliografa
202
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