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Introduction la Pharmacologie

et vie d'un mdicament

Pr My El Abbes FAOUZI
LABORATROIRE DE PHARMACOLOGIE
ET DE TOXICOLOGIE
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE
-RABAT-

Le diagnostic des maladies est une tape importante dans

les soins.
La prescription et la dlivrance des mdicaments sont des
gestes quil faut contrler afin den tirer le maximum
defficacit du mdicament et le minimum de risques.
Lutilisation des mdicaments chez les malades a un
double effet, un effet positif : le traitement et un effet
ngatif : les effets indsirables.
Les mdicaments les plus chers ne sont pas
obligatoirement les plus efficaces.

DEFINITIONS

Un mdicament peut tre dfini comme toute substance


ou composition prsents comme possdant des
proprits curatives ou prventives lgard des
maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit
pouvant tre administr lhomme ou lanimal, en vue
dtablir un diagnostic mdical ou restaurer, corriger ou
modifier leurs fonctions organiques.
On peut dsigner le mdicament sous le nom de drogue
ne pas confondre avec les substances toxicomanognes.

PHARMACOLOGIE
La Pharmacologie est ltude des mdicaments, de
leur action et de leur emploi.

Un mdicament (ou une mdication) est une substance chimique


qui exerce une action bnfique particulire sur lorganisme
(animal ou humain). La science des mdicaments est appele
pharmacologie. La prescription de mdicaments est la
pharmacothrapie. De nombreux mdicaments sont dorigine
vgtale, animale ou biologique, mais la plupart des
mdicaments actuels sont des produits de synthse.
Pharmacocintique
Discipline qui a pour objet ltude descriptive et quantitative du
devenir du mdicament dans lorganisme auquel il est
administr.

Mars 2004 : Directive europenne relative la dfinition du


mdicament.

INTRODUCTION GNRALE VOLUTION


HISTORIQUE
DE LA RECHERCHE PHARMACOLOGIQUE
2000 av. J.-C. Mdecine gyptienne antique : utilisation
donguents, de produits inhaler et de pilules avec
opium, graines de lin, canabis.
Antiquit grco-romaine : plantes et herbes
Moyen-ge : opium comme anesthsique
1500 apr. J.-C. Mdecine arabe : remdes base de plantes et de
minraux
Renaissance: connaissance de lanatomie humaine (Vsale, DaVinci)
XVIIIe - XIXe sicles :
rvolution du microscope
premire vaccination par E. Jenner
Pasteur : dcouverte des micro-organismes comme cause dinfection

Importance de lhygine et utilisation du phnol comme

antiseptique (Semmel Weiss)


1840 : dcouverte de lther, du chloroforme comme
anesthsiques

XXe sicle : dcouverte de nouveaux mdicaments : au


dbut, plutt des dcouvertes accidentelles (par ex.

pnicilline par Alexander Fleming)

Recherche progressivement plus cible


Au niveau des organes / tissus
Au niveau des cellules
Au niveau des molcules / rcepteurs
Lavenir : biotechnologie & mdicaments sur mesure

tapes de dveloppement dun mdicament

10.000
molcules

2,9 ans

250
molcules

1,5 an

tape 4
FDA/EMA
REVIEW

tape 3
RECHERCHE CLINIQUE

phase 1

phase 2

phase 3

20-100
volontaires
sains

100-500
patients

1000-5000
patients

5,7 ans

De la dcouverte dune molcule lenregistrement

PROCDURE
DENREGISTREMENT

tape 1
tape 2
DCOUVERTE
DUNE NOUVELLE RECHERCHE
PRCLINIQUE
MOLCULE

1,3 an

tape 5
PRIX ET
REMBOURSEMENT

tape 6
LANCEMENT

mdicament
enregistr
1,5 an

De lenregistrement au
lancement / remboursement

Dure moyenne de chaque phase:source CMR International (Centre for


Medicines Research International)

7 9 ans
De lintroduction
sur le march lexpiration du
brevet

III. SCREENING ET SLECTION DE NOUVELLES


MOLCULES

Chimistes, pharmacologues et biologistes ont investigu


sur des milliers de molcules existantes ou en ont cr de
nouvelles.

On produit parfois des milliers de ttes de srie (de


composs prometteurs). Ces substances sont susceptibles
dagir sur les mcanismes responsables de certaines
maladies ou affections.

Identification de nouveaux composs

Balayage de bibliothques de composs

Production de nouveaux composs

V. NOUVEAUX DVELOPPEMENTS DANS LA RECHERCHE


LA BIOTECHNOLOGIE MODERNE : MOMENTS HISTORIQUES

1675 : Dcouverte des micro-organismes


1856 : G. Mendel dcouvre les lois de lhrdit
1953 : James Watson et Francis Crick dcrivent la structure de lADN

1975 : Dveloppement dune technique permettant de produire des

anticorps grce la biotechnologie


1980 : La biotechnologie moderne utilise la technologie de
recombinaison de lADN. Le micro-organisme E. Coli est utilis pour
produire de linsuline humaine.
1982 : Premier mdicament recombinant disponible sur le march
2001 : Le Human Genome Project est termin

DEMANDE DE BREVET
Le brevet, un incitant la crativit
Brevet = lacquisition dun droit exclusif sur la production,

lutilisation, la vente, laccord de licence, et limportation de


linvention brevete
Quasi immdiatement aprs la dcouverte dune molcule
potentiellement adquate

Brevet = garantir linnovation


Conditions:

Nouveau = innovateur

Inventif

Applicable lindustrie

DEMANDE DE BREVET
Quoi ?
Les molcules slectionnes (rsultat du screening)
Indications
Formules
Combien de temps ?
Le brevet reste valide pendant 20 ans ( ce stade, la
recherche, qui prend environ 10-15 ans, doit encore
commencer)
Exception: prolongation pour 5 ans
Par qui ?
Au niveau international
European Patent Office,
Au niveau national

RECHERCHE PRECLINIQUE
Rsum

I. Quest-ce que la recherche prclinique ?


II. Toxicologie: toxicit aigu
III. Toxicologie: toxicit chronique
IV. Pharmacologie

10.000
molcules

2,9 ans

tape 2
RECHERCHE
PRCLINIQUE

250
molcules

1,5 an

tape 4
FDA/EMEA REVIEW

tape 3
RECHERCHE CLINIQUE

tape 5
PRIX ET REMBOURSEMENT

phase 1

phase 2

phase 3

20-100
volontaires
sains

100-500
patients

1000-5000
patients

5,7 ans

De la dcouverte dune nouvelle molcule lenregistrement

PROCDURE
DENREGISTREMENT

tape 1
DCOUVERTE
DUNE NOUVELLE
MOLCULE

1,3 an

tape 6
LANCEMENT

mdicament
enregistr
7 9 ans

1,5 an

De lenregistrement au
lancement / remboursement

De lintroduction
sur le march lexpiration du
brevet

Dure moyenne de chaque phase:source CMR International Factbook 2004 (Centre for Medicines Research International)

I- QUEST-CE QUE LA RECHERCHE PRECLINIQUE ?

Tests de mdicaments brevets sur


cultures de cellules (in vitro)
animaux (in vivo)

Recherche de
Scurit et toxicit: en vue de lutiliser plus tard chez les humains
Aspect chimique: puret, stabilit, ...
Mcanismes daction possibles: le mdicament rencontre tout fait
les besoins dfinis pendant la recherche fondamentale (au niveau
molculaire)
Aspects pharmaceutiques: formulation (comprims, glules)
Aspects pharmacocintiques: absorption, mtabolisation ...
Production: possibilit technique de production grande chelle

II. TOXICOLOGIE: TOXICIT AIGU

Administration dune dose unique ou de plusieurs


doses dun mdicament

Enregistrement des effets toxiques court terme


prdiction de la toxicit et des effets indsirables chez lhomme
Dfinition de
la dose ltale (DL50)
la dose maximale tolre (MTD)
Lsions aigus des organes, tissus, cellules

III. TOXICOLOGIE: TOXICIT CHRONIQUE


Administration long terme (mois-annes) et rpte dun

mdicament et enregistrement deffets toxiques


Effet dune exposition de longue dure sur les organes,
les tissus, les cellules
Etudes cibles:

Tratogense

Mutagense

Gnotoxicit

Oncogense

Tolrance locale

Reproduction

IV. PHARMACOLOGIE

Pharmacocintique
Comment un produit est-il assimil et
transform par lorganisme?

Pharmacodynamie
Quel effet a un produit sur lorganisme?

LA RECHERCHE CLINIQUE
RESUME
I.

Quest-ce quun programme de recherche clinique ?

II.

Les diffrentes phases en recherche clinique

III.

Quest-ce quune tude clinique ?

I.

Ltude de rfrence: ltude contrle randomise

II. Signification de placebo, randomisation, aveugle


IV.

Le traitement des rsultats de ltude

V.

Linterprtation des rsultats dune tude clinique

III

10 000
molcules

2,9 ans

250
molcules

1,5 an

tape 4
FDA/EMEA
tape 5
REVIEW
PRIX ET REMBOURSEMENT

tape 3
RECHERCHE CLINIQUE

phase 1

phase 2

phase 3

20-100
volontaires
sains

100-500
patients

1000-5000
patients

5,7 ans

De la dcouverte dune nouvelle molcule lenregistrement

PROCDURE
DENREGISTREMENT

tape 1
tape 2
DCOUVERTE
DUNE NOUVELLE RECHERCHE
PRCLINIQUE
MOLCULE

1,3 an

tape 6
LANCEMENT

mdicament
enregistr

1,5 an

De lenregistrement au
lancement / remboursement

Dure moyenne de chaque phase : source CMR International


(Centre for Medicines Research International)

7 9 ans
De lintroduction sur le march la
perte du brevet

I. QUEST-CE QUUN PROGRAMME DE RECHERCHE CLINIQUE ?

Ensemble dtudes cliniques o lefficacit et la scurit

dun mdicament sont tudies chez lhomme


Les tudes se droulent sur plusieurs phases :
tudes de phase I
tudes de phase II
tudes de phase III
(tudes de phase IV: aprs la mise sur le march dun
mdicament)

QUEST-CE QUUN PROGRAMME DE RECHERCHE CLINIQUE ?


Ensemble dtudes conues en collaboration avec des spcialistes
mdicaux et les autorits (EMA/FDA) dans lesquelles les lments
suivants sont dfinis :

Objectifs des tudes: ce que lon va tudier


Dure : combien de temps les tudes doivent-elles durer pour tre pertinentes ?
Le matriel de comparaison : comparaison avec un placebo ou avec un autre
mdicament
Ce que lon considre comme tant un rsultat concluant, quelles sont les mthodes
de mesure que lon va utiliser
Aspects de scurit : par ex. attention particulire la scurit sur le plan
cardiologique
Quels groupes de patients doit-on examiner (fumeurs, + de 65ans, femmes) ?
Quelles sont les tudes dinteraction mener ?

II. LES DIFFRENTES PHASES EN RECHERCHE CLINIQUE


PHASE I : TUDES MENES SUR DES VOLONTAIRES SAINS
Participants par tude : entre 20 et 100 volontaires sains (H/F)
Objectif : la scurit avant tout

Dfinition dun profil de scurit

Dfinition dun dosage sans risque et de marges de scurit


Pharmacocintique (et pharmacodynamique)
En gnral, pas de recherche sur lefficacit
Localisation

Principalement en milieu hospitalier (dans un contexte rigoureux)


Dure : environ 18 mois
Budget : 5 % du cot total de dveloppement = 46 millions de dollars US ou 37

millions deuros
Une nouvelle substance a 60 % de chances de survivre cette phase

II. LES DIFFRENTES PHASES EN RECHERCHE CLINIQUE


PHASE II : TUDES MENES SUR DE PETITS GROUPES DE PATIENTS
Participants : 100 500 patients (H/F)

Profil dfini dans le programme de dveloppement


Les tudes sont proposes au patient par le mdecin traitant
Localisation : gnralement en milieu hospitalier

Cadre strictement rglement, sous contrle mdical


Objectif

Etude de lefficacit et approfondissement de la recherche en matire de


scurit (toxicologie, effets secondaires)
Dfinition dun premier schma de dosage
Approfondissement de la recherche sur les plans pharmacocintique et
pharmacodynamique

III

II. LES DIFFRENTES PHASES EN RECHERCHE CLINIQUE


PHASE II : TUDES MENES SUR DE PETITS GROUPES DE PATIENTS

Dure : environ 18 mois


Budget : 10 % du cot de dveloppement total, soit 85
millions de dollars US ou 70 millions deuros
valuation preuve du concept

La substance exerce-t-elle laction escompte (par ex. faire diminuer la tension


artrielle) ?
Le modle thorique correspond-il la ralit ?

II. LES DIFFRENTES PHASES EN RECHERCHE CLINIQUE


PHASE III : TUDES MENES SUR DES GROUPES DE PATIENTS PLUS
IMPORTANTS (POPULATION REAL LIFE )

Participants

de 500 10.000 patients


Localisation

En milieu hospitalier et en ambulatoire


Dure

Objectif
Nouvelle confirmation des
points suivants

Efficacit

Scurit

Etude des effets secondaires

Collecte de donnes
statistiques visant
confirmer les rsultats de la
phase II

Donnes destines aux


dossiers denregistrement

De 2,5 4 ans (jusqu 7 annes


parfois)
Budget

11 % du cot total de dveloppement,


soit 102 millions de dollars US ou 84
millions deuros

III

III. QUEST-CE QUUNE TUDE CLINIQUE ?

Quelques dfinitions :
Dfinition de la recherche clinique: acquisition de connaissances

sur une maladie et/ou un traitement, une nouvelle technique de


diagnostic, instruments mdicauxchez lhomme, dune manire
thiquement acceptable. Ceci peut galement tre de la recherche
pidmiologique.
Dfinition dune tude clinique : forme de recherche scientifique

dans laquelle lefficacit, la scurit et dautres aspects dun ou de


plusieurs traitements sont tudis. Constitue lun des lments dun
programme de recherche clinique.

III
III

III. QUEST-CE QUUNE TUDE CLINIQUE ?

Bon savoir :
Toute tude se droule sous surveillance mdicale stricte (dans un

environnement spcialis, hpital, cabinet du mdecin traitant...)


Avant de pouvoir commencer, une tude doit dabord tre

approuve par un comit dthique.


Pour chaque tude, des directives internationales sont suivies pour

garantir la scurit du participant


Chaque personne participant une tude le fait de manire

volontaire et peut tout moment arrter sa participation sans


donner de raison
Il existe diffrents types dtudes avec diffrents designs possibles

En moyenne 30 80 tudes ralises avant lenregistrement

III. QUEST-CE QUUNE TUDE CLINIQUE EXACTEMENT ?


Elments fondamentaux :
Chaque tude se passe selon un schma dfini lavance, selon un

protocole

Chaque tude a son propre protocole


Toutes les donnes sont minutieusement notes dans un CRF (Case

Report Form), savoir un cahier primprim dans lequel toutes les


donnes du patient sont tenues jour de faon anonyme.
Dans une tude, chaque patient a son propre CRF
Toutes les donnes mdicales collectes par prlvements sanguins,
radios, examens cliniques y sont consignes

Toutes les prises de mdicaments sont notes exactement


Tous les effets secondaires sont consigns
Tous les rsultats sont objectivement nots (p.ex. : amlioration de
la douleur sur une chelle de douleur)

III

III. QUEST-CE QUUNE TUDE CLINIQUE EXACTEMENT ?


LTUDE RANDOMISE CONTRLE
(RCT = RANDOMISED CONTROLED TRIAL)
Les participants sont slectionns sur la base du protocole : critres

dinclusion et dexclusion
Les participants sont informs et donnent leur accord : Informed

Consent
Approbation de ltude par un Comit thique
Randomisation et notion daveugle
Prospective
Deux groupes : exemple le plus simple : le groupe A reoit le principe

actif et le groupe B reoit un placebo ou une mdication de rfrence

III
III

III. QUEST-CE QUUNE TUDE CLINIQUE EXACTEMENT ?

Signification de PLACEBO
le placebo : mdication sans principe actif
Effet placebo: effet (rsultat) obtenu aprs administration dun

placebo ou un autre traitement qui, en principe, ne devrait pas


avoir deffet
Le groupe placebo: le groupe de patients qui reoit dans une
tude le placebo

III

III. QUEST-CE QUUNE TUDE CLINIQUE


EXACTEMENT ?

Signification de PLACEBO
Contrle par placebo dans une tude : administration dune

substance inactive un groupe de patients de contrle. On


compare les rsultats enregistrs dans le groupe placebo avec
ceux enregistrs dans le groupe actif .

Groupe de patients
recevant le placebo

Groupe de patients
recevant le principe actif

III

III. QUEST-CE QUUNE TUDE CLINIQUE EXACTEMENT ?


La notion dAVEUGLE

Simple
aveugle

Double
aveugle

ouvert

Signification de RANDOMISATION
Groupe trait

Groupe de contrle

III

IV. LE TRAITEMENT DES RSULTATS DE LTUDE


Lensemble des donnes de ltude est introduit dans des bases

de donnes :
De manire compltement anonyme
Suivi dune analyse statistique
Prsentation des premiers rsultats dans le cadre de congrs

internationaux
Publications
Mta-analyses

III
III

V. INTERPRTATION DES RSULTATS DTUDES CLINIQUES

Les rsultats dune tude ne peuvent jamais tre considrs

isolment. Ils sinscrivent dans un cadre plus large.


Un rsultat ne peut jamais tre interprt tel quel

doit toujours tre compar


doit toujours tre plac dans un contexte plus large
Comparaison avec dautres tudes

V. INTERPRTATION DES RSULTATS DTUDES CLINIQUES :


LMENTS CLS
Le titre > objet, but de ltude
Les auteurs > valeur, srieux de ltude
Lintroduction > permet de placer ltude dans un contexte plus

large
Mthodologie > comment et de quelle manire les rsultats ont t
obtenus et mesurs, comparabilit des donnes
Schma de ltude & critres dvaluation > prdfinis
Mthode statistique utilise > galement prdfinie
Les rsultats > pas de diffrence statistique ou diffrence
statistique (significative ou non : valeur P)
La discussion > rsultats mis en perspective
Les conclusions > rsultats examins et interprts dans le contexte
global
Rfrences avec date de publication

III

V. INTERPRTATION DES RSULTATS DTUDES CLINIQUES :


NOTIONS STATISTIQUES

Question cl : comment dterminer quun cart entre deux


groupes est imputable un traitement spcifique et non au
hasard ?
Risque : risque dattribuer une diffrence la thrapie alors

quelle est le fait du hasard.


La valeur P indique le caractre significatif dun cart,

savoir le fait quun cart relev entre deux groupes nest pas
uniquement imputable au hasard (P < 0,05 = cart significatif).
P = 0,05 : 1 chance sur 20 que lcart soit encore d au
hasard.
P = 0,01 : 1 chance sur 100 que lcart soit d au hasard.

VI. TUDES DCONOMIE DE LA SANT ou: Quelle valeur la


sant a-t-elle ? Les Finances ont des limites, les besoins pas.

Quest-ce quune tude dconomie de la sant ?


Une comparaison entre diffrentes options thrapeutiques
(p. ex. traiter avec le produit A, avec le produit B, ne rien
faire ou oprer), dans laquelle on observe le rsultat final
non seulement en termes de sant, mais aussi en termes de
cots
Question : quelle option fournit le plus grand gain de sant
par unit de capital investi?
En tenant compte des cots rels quentrane une maladie :
hospitalisation / consultations mdecin traitant / cong de
maladie

III

VI. TUDES DCONOMIE DE LA SANT


Un exemple : comparaison dun nouveau mdicament B avec une
thrapie A dj existante
Prix de vente
rel sur le
march : B plus
coteux que A

Cots de la thrapie
supplmentaire
-Mdecin
-Hpital
-Chirurgie
-Autres mdicaments
-Tests
-

Rsultat net : A plus


coteux que B

CLASSIFICATION DES MEDICAMENTS

1-Les mdicaments prventifs


Ils sont administrs au sujet sain, en vue de le protger contre
une maladie future (vaccins) ou de modifier temporairement un
processus physiologique.
2-Les mdicaments substitutifs
Ils pallient une carence de lorganisme, qui peut tre dorigine
exogne (alimentaire, vitamines) ou endogne (hormone, facteurs de
coagulations), dfinitive (insuffisance de la production dinsuline
chez le diabtique) ou provisoire (insuffisance de la production de
progestrone au cours de la gestation)

3-Les mdicaments curatifs :


Ils sattaquent la cause mme de ltat pathologique et permettent
dobtenir la gurison du malade. Ce traitement nest actuellement
possible que pour les maladies infectieuses et parasitaires. Les
substance actives entranent soit la mort de lagent responsable
(produits bactricides), soit le ralentissement de sa multiplication
(produits bactriostatiques) pour permettre aux dfenses naturelles
de dtruire les germes survivants.

4-Les mdicaments symptomatiques


Ils sont administrs pour attnuer les symptmes qui rsultent dun
tat pathologiques (douleur, inflammation, pilepsie, fivres) sans
quils sattaquent la cause mme de celui-ci.
Ils attnuent, stimulent ou inhibent le fonctionnent dun organe.
Ladministration de ces mdicaments doit tre prolonge aussi
longtemps que la cause nest pas limine.
Ces mdicaments sont nombreux (analgsiques, antipyrtiques ;
hypnotiques, anti-hypertenseurs etc)

DNOMINATION DES MDICAMENTS

I- Dnomination scientifique :

La dnomination des substances chimiques suit les rgles de la


nomenclature internationale.
II- Dnomination commerciale :
Il sagit de nom de marque ou de nom commercial faisant lobjet de
marques dposes, proprits de personnes ou de firmes
pharmaceutiques.
III- Dnomination commune internationale :

Afin de pallier aux inconvnients respectifs prsents par les


dnominations scientifiques et commerciales, lOMS adopta des
directives gnrales pour lattribution des Dnominations
Communes Internationales (DCI).

La DCI permet dattribuer chaque principe actif utilis en


thrapeutique un nom simple et utilisable dans tous les pays, elle
permet galement de reconnatre la famille laquelle appartient le
mdicament.