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Université Mohammed V - Rabat Faculté de Médecine et de Pharmacie Laboratoire de Pharmacologie et
Université Mohammed V - Rabat Faculté de Médecine et de Pharmacie Laboratoire de Pharmacologie et
Université Mohammed V - Rabat
Faculté de Médecine et de Pharmacie
Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie

Pr.Y. CHERRAH

et de Pharmacie Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie Pr.Y. CHERRAH Médicaments et grossesse Pr. S. SERRAGUI

Médicaments et grossesse

Pr. S. SERRAGUI

Objectifs du cours

Dans le cadre d’une automédication ou d’une prescription médicale, le

pharmacien d’officine est amené à :

conseiller la femme enceinte

à communiquer sur le risque médicamenteux pendant la

grossesse

1- Connaître le risque médicamenteux sur le fœtus

2- Connaître les particularités de la pharmacocinétique des médicaments chez la femme enceinte.

3- Connaître les règles de maniement du médicament chez la femme enceinte.

4- Etre capable de trouver et d’interpréter l’information nécessaire pour

évaluer le risque d’un médicament chez la femme enceinte.

1-Introduction

2-Définitions

Plan

3-Effets tératogènes des médicaments

4-Méthode d’évaluation du risque des médicaments chez la femme

enceinte

5-Balance Bénéfice/Risque

6-Prescription en cours de grossesse

7-Exemples de médicaments tératogènes

Introduction (1)

La prise de médicaments au cours de la grossesse suscite une

certaine inquiétude chez les femmes enceintes et le corps médical :

On ne parle plus de « barrière » placentaire protectrice au profit de celle d’un placenta « zone d’échanges » entre la mère et le fœtus.

L’évaluation du risque, sa gestion et l’appréciation du rapport bénéfice-risque, sont toujours peu aisées dans le domaine de la grossesse

Introduction (2)

La notion de nocivité des agents

exogènes en cours de grossesse est

appréhendée d ’une manière différente depuis l ’affaire du Thalidomide (1962) :

hypnotique-sédatif

l ’affaire du Thalidomide ( 1962) : hypnotique-sédatif ► Utilisé de 1957 à 1962, 12000 cas

Utilisé de 1957 à 1962, 12000 cas de malformations recensés : malformations des membres,

anomalies cardiaques et rénales

à 1962, 12000 cas de malformations recensés : ● malformations des membres, ● anomalies cardiaques et

Introduction (3)

Taux de base des malformations congénitales:

cause inconnue : 65 à 70% maladies héréditaires : 10 à 20% médicaments et toxiques chimiques : 4 à 5% aberrations chromosomiques : 3 à 5%

La plus dangereuse des expositions ne provoque jamais

100% de malformations. Au pire: 20 à 30%.

Introduction (4)

Les problèmes posés par la prescription des médicaments à la

femme enceinte se posent dans deux situations :

la grossesse est connue : quel médicament peut-on utiliser ? la grossesse n’est pas connue : quel risque pourrait comporter la prise d’un médicament ?

Tout médicament administré à la mère peut avoir des répercussions

immédiates ou lointaines sur le foetus.

Le même médicament va agir simultanément sur deux personnes dont les capacités physiologiques et métaboliques sont très différentes.

Introduction (5)

Afin de mieux appréhender les principes de la tératogenèse

médicamenteuse, il convient de définir les principaux termes qui s’y

rattachent :

1-Phases du développement humain

2-Anomalie du développement humain, malformation congénitale

3-Tératologie, agents tératogènes

Définitions

Phases du développement humain

1-La période péri-implantatoire : s’étend de la conception jusqu’au 12e jour de grossesse. Elle correspond à l’implantation du blastocyte dans l’endomètre.

2-La période embryonnaire : s’étend du 13e au 56e jour post- conceptionnel, soit de la 4e à la 10e SA. Cette phase du développement est marquée par la mise en place de l’ensemble des organes (l’organogenèse).

3-La période foetale : débute au 57e jour post-conceptionnel et s’achève à l’accouchement. Elle est associée à la croissance, la maturation et la fonctionnalisation des organes

Définitions

Malformations congénitales

1-Une anomalie du développement : Toute anomalie métabolique, morphologique ou fonctionnelle de l’embryon ou du foetus.

2-Une malformation congénitale : une anomalie morphologique d’un organe ou d’une région du corps résultant d’un processus anormal du

développement, présente à la naissance même si elle n’est pas

apparente ou immédiatement décelable

3-Une malformation majeure : une anomalie morphologique interférant sérieusement avec la viabilité, la qualité de vie, le bien-être physique ou l’acceptabilité sociale.

4-Une malformation mineure : une malformation sans conséquence médicale ou cosmétique importante

Définitions

Agents tératogènes

1-Un médicament tératogène est un facteur capable de provoquer

des anomalies congénitales en modifiant le développement

embryonnaire ou fœtal

2-Les tératogènes puissants, exceptionnels, sont associés à une fréquence de malformations de l’ordre de 20 à 30 % (thalidomide, lénalidomide, isotrétinoïne, acitrétine…)

3-Les tératogènes moins puissants sont associés à une fréquence de malformations de l’ordre de 6 à 10 % (acide valproïque, lithium, antivitamines K) ou à un risque accru de malformations spécifiques sans augmentation du risque global de malformations majeures (carbamazépine, misoprostol…)

Effets Tératogènes des médicaments

L’effet tératogène d’un méd :

est dose dépendant : plus la dose d’un médicament tératogène augmente, plus les atteintes sont attendues, fréquentes et sévères.

dépend de sa capacité à atteindre les tissus en

développement

l’âge gestationnel

Particularités de l’unité fœto-placentaire

les caractéristiques physicochimiques de la

molécule

Particularités pharmacologiques en cours de

grossesse

Effets Tératogènes des médicaments

L’effet tératogène d’un méd :

est dose dépendant : plus la dose d’un médicament tératogène augmente, plus les atteintes sont attendues, fréquentes et sévères.

dépend de sa capacité à atteindre les tissus en

développement

l’âge gestationnel

● Particularités de l’unité fœto-placentaire

les caractéristiques physicochimiques de la

molécule

Particularités pharmacologiques en cours de

grossesse

Effets Tératogènes des médicaments

Périodes à risque pendant la vie intra-utérine (1)

1-Période péri-implantatoire (J0 à J12):

Échanges pauvres avec la mère

On peut penser que le rôle des médicaments est faible

Mais : la loi du tout ou rien s’applique : soit le médicament

n’a aucun effet, soit il entraîne la mort de l’embryon

2-Période embryonnaire 2 premiers mois (J13-J56) :

Organogenèse

le risque tératogène est majeur et il n’existe pas de sécurité

absolue

Effets Tératogènes des médicaments

Périodes à risque pendant la vie intra-utérine (2)

3- Période fœtale (fin 2 e mois accouchement) :

Période de croissance, de maturation histologique et enzymatique

Agression pendant cette période peut entraîner

Anomalies fonctionnelles temporaires ou définitives Cancérogenèse à distance

Ces troubles de la maturation sont souvent difficiles à déceler à la

naissance mais peuvent apparaitre à distance avec le développement psychomoteur de l’enfant

Effets Tératogènes des médicaments

Périodes à risque pendant la vie intra-utérine (3)

Certains médicaments ont des effets indésirables bien connus chez

le fœtus et ne doivent pas être administrés au cours de toute la période

fœtale.

Exemples :

les tétracyclines se fixent sur les os et les ébauches

dentaires en induisant des anomalies dentaires ;

les aminosides présentent une importante ototoxicité avec un risque de surdité ;

les hormones entraînent des risques d’induire une pathologie endocrinienne

Effets Tératogènes des médicaments

Période néonatale (1)

Pendant la vie intra-utérine l’organisme maternel est « l’organe

épurateur » du fœtus

A la naissance l’enfant est seul avec ses fonctions d’épuration

partiellement matures

½ vie d’élimination est 2 à 4 fois plus longue chez le NN que chez l’adulte

… encore plus long chez le prématuré

Il faut le prévoir à l’accouchement

Effets potentiels d’un médicament en fonction de la période de développement

Effets Tératogènes des médicaments

L’effet tératogène d’un méd :

est dose dépendant : plus la dose d’un médicament tératogène augmente, plus les atteintes sont attendues, fréquentes et sévères.

dépend de sa capacité à atteindre les tissus en

développement

● l’âge gestationnel

Particularités de l’unité fœto-placentaire

les caractéristiques physicochimiques de la

molécule

Particularités pharmacologiques en cours de

grossesse

Effets Tératogènes des médicaments

Particularités de l’unité foeto-placentaire (1)

1- Le placenta présente une surface d’échange materno-fœtale considérable qui augmente pendant toute la durée de la grossesse (10 m 2 )

Critères identiques à ceux des autres passages transmembranaires : diffusion simple essentiellement, donc le passage

augmente avec :

le petit poids moléculaire (<600)

le faible degré d’ionisation

la liposolubilité

la vascularisation placentaire

Ex de molécules qui ne passent pas à travers le placenta : héparine, insuline

ne passent pas à travers le placenta : héparine, insuline Tout médicament administré à la mère

Tout médicament administré à la mère traverse le placenta et peut avoir des répercussions immédiates ou lointaines sur l'embryon, le fœtus et le nouveau-né

Effets Tératogènes des médicaments

Particularités de l’unité foeto-placentaire (2)

2- Le fœtus :

L’élimination des médicaments se fait par la mère

3- Le nouveau-né :

Fonctions hépatiques et rénales immatures

Demi-vie d’élimination plus élevée, liaison aux protéines plasmatiques

plus faible

Fraction libre du médicament plus élevée

Effets Tératogènes des médicaments

L’effet tératogène d’un méd :

est dose dépendant : plus la dose d’un médicament tératogène augmente, plus les atteintes sont attendues, fréquentes et sévères.

dépend de sa capacité à atteindre les tissus en

développement

● l’âge gestationnel

● Particularités de l’unité fœto-placentaire

les caractéristiques physicochimiques de la

molécule (cours Pharmacocinétique qualitative)

Particularités pharmacologiques en cours de

grossesse

Effets Tératogènes des médicaments

Particularités pharmacologiques en cours de grossesse (1)

Absorption gastro-intestinale :

Augmentation du temps de vidange gastrique et du

péristaltisme intestinal

Augmentation du pH gastrique

Vomissements

Distribution :

Fortement modifiée en raison de :

l’augmentation du volume circulant de 40 à 50 %

l ’accroissement du compartiment aqueux intra et extra-

cellulaire.

du compartiment aqueux intra et extra- cellulaire. Conséquence essentielle : dilution des substances et

Conséquence essentielle : dilution des substances et augmentation du volume de distribution (et donc de la demi-vie d’élimination) des produits.

Effets Tératogènes des médicaments

Particularités pharmacologiques en cours de grossesse (2)

Metabolisme :

Peu modifié

Elimination :

Elimination rénale très augmentée (en raison d’une accélération de la filtration glomérulaire et de l’excrétion, dues à l’augmentation

du débit cardiaque

Méthode d’évaluation du risque des médicaments chez la femme enceinte

Les femmes enceintes sont systématiquement exclues des essais

cliniques pour des considérations éthiques évidentes.

Les données relatives à la tératogénicité d’un méd est en fonction

de :

Données animales constituent donc souvent la seule source

d’informations disponible lors de la mise sur le marché d’un médicament

Observations cliniques isolées qui constituent les seules données humaines disponibles dans les années suivant la commercialisation d’un médicament

Méthode d’évaluation du risque des médicaments chez la femme enceinte Données animales (1)

Les essais de toxicité pour la reproduction font partie des études

précliniques exigées pour l’obtention d’une autorisation de mise sur le

marché (AMM).

Ils ont pour buts de :

identifier un risque tératogène majeur,

évaluer une relation dose-effet,

étudier un mécanisme de tératogénicité.

Etudes conduites chez 2 espèces animales :

un rongeur : rat le plus souvent

un non rongeur : lapin le plus souvent

Méthode d’évaluation du risque des médicaments chez la femme enceinte

Données animales (2)

Interprétation des données animales :

non tératogène chez l’animal : rassurant

effet malformatif chez l’animal :

pas de corrélation systématique entre l’animal et

l’homme

attitude de prudence

pas d’interruption systématique de la grossesse

surveillance prénatale orientée

Méthode d’évaluation du risque des médicaments chez la femme enceinte

Observations cliniques

Elles ont une valeur d’alerte

La plupart des agents tératogènes chez l’Homme connus aujourd’hui a été identifiée grâce à la notification d’observations isolées par les

professionnels de santé :

Registres et bases de données : Les registres de malformations, de grossesse et de naissances

Les études épidémiologiques qui ont pour objectif d’évaluer une association entre une exposition médicamenteuse et la survenue de malformations.

Balance Bénéfice / Risque

Un risque connu n’est pas toujours quantifiable (méthotrexate…)

Les expositions pouvant justifier une interruption de grossesse sont

très peu nombreuses :

Alcoolisme chronique

Thalidomide

Anticancéreux (méthotrexate …) et radiothérapie

Certains médicaments peuvent présenter un risque malformatif mais

sont indispensables (pathologies chroniques) : diabète, épilepsie

Mais avec le diagnostic anténatal, on peut dépister d’éventuelles

anomalies en cours de grossesse

Prescription en cours de grossesse

4 conduites à tenir dans le dictionnaire Vidal :

1-Utilisation possible ou envisageable : fonction de la quantité et qualité des données humaines et de la période concernée par les données

2-Utilisation à éviter par précaution : données parcellaires mais pas d’élément inquiétant

3-Utilisation déconseillée : suspicion (homme ou animal) à

confirmer ou à infirmer

4-Utilisation contre-indiquée : RISQUE PROUVÉ CHEZ

L’HOMME. Si bénéfice maternel ++ (médicament indispensable sans

alternative thérapeutique)

Les médicaments tératogènes (1)

Médicaments tératogènes à proscrire pendant au moins les 2

premiers mois de grossesse, et si possible au-delà, sauf

indication exceptionnelle :

Antiépileptiques : Acide valproïque : fréquence élevée de

malformations et diminution du QI chez les enfants exposés in utero

Anti acnéiques : Isotrétinoïne, Acitrétine

Antimitotiques : Méthotrexate, Cyclophosphamide

Antiulcéreux : Misoprostol

Thalidomide

Les médicaments tératogènes (2)

Médicaments tératogènes utilisables en cours de grossesse en l’absence d’alternative thérapeutique plus sûre :

Ces médicaments peuvent être utilisés en cours de grossesse malgré

leurs effets tératogènes connus en raison de leur bénéfice

thérapeutique et d’une possibilité de surveillance prénatale.

Certains autres antiépileptiques :Carbamazépine,

Phénobarbital, Topiramate

Lithium

Anticoagulants oraux (AVK) : Warfarine, Acénocoumarol ,

Fluindione

Carbimazole

(AVK) : Warfarine, Acénocoumarol , Fluindione ● Carbimazole Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT)

Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT)

Médicaments contre-indiqués pendant la vie fœtale

Contre-indication pendant cette période en raison d’effets fœtaux

ou néonatals graves (sans effet malformatif) de ces médicaments :

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et inhibiteurs de Cox2 : Ibuprofène, Kétoprofène

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et antagonistes de l’angiotensine 2 : Captopril, Enalapril, Losartan