1. Cul es la relacin entre inmunologa y gentica?

Los individuos de tipo sanguneo 0, no pueden aadir ningn azcar, solo

tienen la sustancia H. La situacin de alelo I0 es especial. Los individuos
I0I0 no tienen la actividad glucosiltransferasa y no pueden modificar la
sustancia H. El anlisis del ADN de este alelo muestra un cambio
congruente que es especial, comparando con la secuencia con los otros
alelos. Este cambio es la delecin de un nucletido al inicio de la secuencia
codificante, que provoca una mutacin de cambio de fase. Se transcribe
un mRNA completo pero, durante la traduccin, la fase de lectura cambia
justo en el punto de la delecin, contina fuera de la fase unos 100
nucletidos y se encuentra con el codn de terminacin. Esto produce la
terminacin prematura de la cadena polipeptdica, obtendindose un
producto que no es funcional. La base molecular para estos fenotipos
antignicos es el resultado de las mutaciones en el gen que codifica la
enzimaglucosiltransferasa.

2. Qu significa el paradigma un gen, una protena?

"Un gen, una protena" es simplista ya que un mismo gen puede a veces dar
lugar a mltiples productos, dependiendo de cmo se regula su
transcripcin
y
traduccin.
Muchas protenas una vez sintetizadas son modificadas por la unin de otras
molculas, tales como fosfatos, acilos, azucares, lpidos, etc., molculas que
se unen de forma estable y pueden modificar radicalmente la actividad
biolgica de la protena. Entonces, si consideramos las modificaciones
postrancripcionales (edicin de ARN) y postraducionales (fosforilacin,
ubiquitinilacin, glicosilacin, adenilacin, unin a lpidos, clivaje
proteoltico, etc.) vemos que se puede arribar a protenas de actividad
biolgica muy diversa partiendo de un mismo gen.

En 1948 Beadle y Tatum estableci un paralelismo entre genes y enzimas, y

a esta hiptesis se le denomin "teora de un gen - una enzima". Al alterarse
la secuencia de nucletidos de un gen, falta una enzima. Es pues mediante
las enzimas como se controlan las sustancias y por ellas las caractersticas
de los organismos. Las enzimas son grandes protenas que aceleran las
reacciones
qumicas.
Hacia 1950, se impuso el concepto de gen como la cadena de ADN que
dirige la sntesis de una protena. ste es un concepto que proporciona una
naturaleza molecular o estructural al gen. El gen codifica protenas y debe
tener una estructura definida por el orden lineal de sus tripletes.
Ms tarde surge el concepto de gen como la cadena de ADN capaz de
dirigir la sntesis de un polipptido. Este concepto surge al comprobar que

la mayora de las protenas estn formadas por ms de una cadena

polipeptdica y que cada una de ellas est codificada por un gen diferente.

3. Cul es el mecanismo para que en los anticuerpos, un gen

produzca muchas protenas?

Phillip Allen Sharp y Richard J. Roberts recibieron el Premio Nobel por sus
descubrimientos acerca de los genes interrumpidos. Lo que Sharp y
Roberts descubrieron fueron unas regiones no codificantes en el interior de
la secuencia gnica denominadas intrones (intragenicregion), y que se
alternan con otros fragmentos codificantes, los exones (expressedregion).
Los intrones deben ser eliminados del ARN tras la transcripcin mediante un
proceso denominado splicing, que ensambla los exones para formar la
secuencia final, o ARN maduro, que ser traducido en una protena. Esto ya
se conoca desde veinte aos antes, aunque se pensaba que los intrones
eran regiones no codificantes sin funcin alguna.
Sin embargo, la importancia de los descubrimientos de Sharp y Roberts
consiste en que este proceso no se realiza siempre de la misma forma.
Durante
el
proceso
de splicing pueden
producirse
diferentes
recombinaciones de los exones, lo que se denomina splicing alternativo. De
esta forma, de un nico ARN primario (y, por lo tanto, de un nico gen)
podemos obtener varios ARNm y consecuentemente, varias protenas. Este
mecanismo es muy comn en Eucariotas, habindose encontrado tambin
en algunos virus.

Estos
mecanismos
de splicing alternativo
permiten
aumentar
considerablemente el nmero de protenas resultante, lo que explica la falta
de equivalencia entre el genoma y el proteoma de un organismo. Algunos
genes llegan a codificar un nmero muy elevado de protenas diferentes,
siendo el ms numeroso conocido el del gen Dscam de Drosophila, que
presenta 38.000 variantes de splicing, un nmero mayor que el del total de
sus genes.
El tipo de splicing viene determinado por complejos factores reguladores
cuyo mecanismo no conocemos bien, como la familia de proteinas ASF
(Factores de Splicing Alternativo) o protenas SR, que reconocen y
seleccionan los lugares para los diferentes cortes y empalmes. Estos
reguladores pueden variar segn el tejido en el que nos encontremos o el
estado de maduracin de la clula, por ejemplo.

Volviendo a nuestra reflexin original, podemos comprender la falta de

equivalencia no solo entre nmero de genes y protenas, sino entre
mutaciones y consecuencias. La alteracin de un exn puede modificar
todas las protenas en las que participa, produciendo unas consecuencias

mayores que las que se desprendan de la vieja hiptesis. Sumado a sto, la

mutacin de un factor regulador de splicing puede acarrear unas
consecuencias mucho ms complejas que la modificacin de una nica
protena.

4. Cmo se relaciona la capacidad de respuesta y el tipo de

intensidad de respuesta inmune con el genotipo de cada
individuo?

La influencia del genotipo del hospedador se puede comprobar en

experimentos usando razas puras de animales de laboratorio. Supongamos
que disponemos de una raza pura A que induce altos niveles de Ac en
respuesta a un determinado Ag, y otra raza B que produce bajos niveles de
Ac ante ese mismo Ag. Los individuos de la F1 procedentes del cruce de AxB
exhiben niveles intermedios de Ac al ser enfrentados con el citado Ag.
Por anlisis de retrocruzamiento se comprob que los genes que controlan
la mayor o menor respuesta se cartografiaban en una zona concreta de un
cromosoma, dentro del llamado complejo principal de histocompatibilidad
(MHC).
Las protenas sintetizadas por dicho complejo MHC funcionan para presentar
el Ag procesado a las clulas T, y juegan un papel esencial en determinar el
grado de respuesta a cada antgeno.
Aparte de la dotacin de alelos del complejo MHC que cada individuo posee,
existen otros genes que tambin influyen en el grado de respuesta inmune,
como los que codifican el BCR, el TCR y los de citoquinas. Esto ser tratado
en el captulo dedicado a la regulacin de la respuesta inmune.

5. Cmo se puede explicar las diferencias entre individuos

frente a la susceptibilidad a enfermedades infecciosas?

La importancia adaptativa del polimorfismo MHC en una poblacin es que

tiende a proteger a la especie frente a agentes infecciosos, ya que ampla la
variedad de antgenos que se pueden reconocer. Cuando por alguna
circunstancia disminuye el grado de polimorfismo del MHC, aumentan los
riesgos de enfermedades infecciosas en las poblaciones.
Por ejemplo: la poblacin actual de guepardo est amenazada de extincin,
y posee poca variedad de haplotipos de MHC; de hecho, los guepardos

actuales (y otros flidos silvestres) son muy susceptibles de ataques por

ciertos virus.
En ciertos casos se ha llegado a determinar qu alelos son los responsables
de la susceptibilidad o resistencia.
Por ejemplo: pollos con el alelo B19 son susceptibles al virus de la
enfermedad de Marek, mientras que sus parientes con el alelo B21 no son
susceptibles.
En humanos se conoce un caso bien datado histricamente: en 1845 emigr
a Sudamrica un grupo de 50 familias holandesas, con slo 367 individuos.
A las dos semanas de su llegada haban muerto el 50% a causa de fiebres
tifoideas. A los 6 aos sucumbi un 20% adicional por la fiebre amarilla. Los
sobrevivientes se casaron entre s (en vez de hacerlo con los autctonos de
la regin, que hubiera "vigorizado" genticamente al grupo). Los
descendientes actuales se caracterizan por mostrar un repertorio muy
limitado de haplotipos, seleccionados respecto de la media de haplotipos de
los holandeses de los Pases Bajos.
En regiones del sureste de China y en Papa-Nueva Guinea un 60% de la
poblacin humana lleva el alelo HLA-A11. En estas poblaciones, muchas
cepas del virus de Epstein-Barr han mutado un epitopo que originalmente
era presentado de forma dominante por HLA-A11, pero ahora los pptidos
mutantes del virus ya no se unen a esta forma allica de MHC-I, por lo que
ya no son reconocidos por los linfocitos T.
As pues, el polimorfismo de cada locus dentro de poblaciones normales
hace que las poblaciones resistan el ataque de gran variedad de patgenos,
aunque algunos individuos dotados de alelos poco aptos para determinado
parsito puedan verse afectados