REPLIKASI VIRUS HSV 1

Entry of HSV into a host cell involves the attachment of the virion to the surface of the cell,
mediated through viral glycoproteins C (gC) and gB, and interaction of gD with cellular
receptors. This interaction results in the subsequent fusion of the viral envelope and the plasma
membrane to release the capsid-tegument structure into the cytoplasm (see Fig. 3). From here,
the capsid is transported to the nucleus where it releases the viral DNA. Upon entry of the host
cell, the tegument proteins are released into the cytoplasm and execute some crucial functions for
the initiation of viral replication. The VP16 tegument protein (also known as aTIF) induces the
gene transcription of the earliest set of viral genes. The virion host shutoff (vhs) protein, which is
also embedded in the tegument, causes non-specific degradation of mRNA and shutoff of host
protein synthesis.) Transcription of the viral genome, replication of viral DNA, and assembly of
new caps ids take place in the nucleus of the host celL
Masuknya HSV ke dalam sel inang melibatkan lampi selubung ke permukaan sel ,
dimediasi melalui virus glikoprotein C ( gC ) dan gB , dan interaksi gD dengan reseptor seluler .
Hasil interaksi ini dalam fusi berikutnya dari amplop virus dan membran plasma untuk
melepaskan struktur kapsid - tegument ke dalam sitoplasma ( lihat Gambar .3 ) . Dari sini ,
kapsid diangkut ke nukleus di mana ia melepaskan DNA virus . Atas masuknya sel inang ,
protein tegument dilepaskan ke sitoplasma dan menjalankan beberapa fungsi penting untuk
inisiasi replikasi virus . Protein tegument VP16 ( juga dikenal sebagai Atif ) menginduksi
transkripsi gen set awal gen virus. Virion tuan rumah penutup ( vhs ) protein , yang juga tertanam
dalam tegument , penyebab non spesifik degradasi mRNA dan penutup sintesis protein tuan
rumah . Transkripsi virus genom , replikasi DNA virus , dan perakitan kapsid baru berlangsung
di inti sel inang
The productive replication cycle of HSV gene expression is tightly regulated and ordered in a
cascade fashion of increasing complexity (see Fig. 3). 15 The earliest genes to be expressed in
the replication cycle of HSV are the immediate early- or a-genes, which act to activate
subsequent viral gene expression. Alpha genes appear to have solely regulatory functions and are
responsible for the initiation of viral replication. Two of these immediateearly genes, US1 and
US12, encoding for proteins ICP22 and ICP47, have been reported to be involved in evasion of
immune recognition by both CD4- and CDS+ T cells, respectively.

Siklus replikasi produktif ekspresi gen HSV diatur ketat dan memerintahkan secara
kaskade meningkatkan kompleksitas ( lihat Gambar . 3 ) . 15 Gen awal untuk menjadi
dinyatakan dalam siklus replikasi HSV adalah langsung awal- atau - gen , yang bertindak untuk
mengaktifkan ekspresi gen virus berikutnya . Gen Alpha tampaknya memiliki hanya peraturan
fungsi dan bertanggung jawab untuk memulai replikasi virus . Dua ini immediateearly gen , AS 1
dan US12 , pengkodean protein ICP22 dan ICP47 , telah dilaporkan ke terlibat dalam
penggelapan pengakuan kekebalan tubuh dengan baik CD4- dan CDS + sel T , masing-masing.
This first phase of gene transcription is followed by the expression of the early- or J3- genes that
are either directly or indirectly involved m viral genome replication. Finally, upon genome
replication, viral structural proteins are expressed in high abundance during the late- or y- phase.
These proteins are involved in assembling the capsid m the nucleus and modifying the
membranes for virion formation.5
Ini tahap pertama gen transkripsi diikuti oleh ekspresi awal- atau J3- gen yang baik secara
langsung maupun secara tidak langsung terlibat m virus replikasi genom . akhirnya , pada
replikasi genom , virus protein struktural disajikan dalam kelimpahan tinggi selama terlambatatau y fase . protein ini terlibat dalam perakitan kapsid m inti dan memodifikasi membran untuk
virion formation.5

Viral capsids assemble in the nucleus, and bud through the nuclear membrane, which contain the
viral glycoproteins. During the maturation process, the capsids are surrounded by tegument
proteins that may functionally interact to aid in envelopment. Enveloped infectious virions can
either remain cell associated and spread directly from cell-to-cell, or can be released from the
cell for infection of other host cells.
Kapsid virus berkumpul di inti , dan kuncup melalui membran nuklir, yang berisi glikoprotein
virus . Selama proses pematangan , yang capsids dikelilingi oleh protein tegument yang mungkin
fungsional berinteraksi untuk membantu meyampul. Menyelimuti virion menular baik dapat
tetap sel yang berhubungan dan penyebaran langsung dari sel ke sel , atau bisa dilepaskan dari
sel untuk infeksi sel inang lainnya

The ability of HSV to persist lifelong in the human host is one of the most striking
aspects of HSV infection. This ability of HSV to persist in its host is perhaps best illustrated
by the fact that in up to 80% of healthy adult individuals HSV-1 DNA can be detected in the
trigeminal ganglia, the main site of HSV-1 neuronal latency.5 After a primary productive
infection in epithelial cells, the vims spreads through the tissue and some virions enter
sensory neuron axons. The virions are then translocated by retrograde axonal transport to the
cell body in the innervating sensory ganglion. In the ganglion, vims either replicates
productively or establishes a latent infection in the neuronal cell nucleus. During this latent
phase, viral gene expressing is shut down with the exception of expression of the
latencyassociated
transcripts (LATs). Although the function of these transcripts is not well known, they are
believed to play a role in down-regulation of lytic gene expression, thus promoting
latency. Because of this relative lack of viral gene expression and the target cell of latency
(i.e. neuronal cells), HSV is able to evade eradication by the immune system. In humans,
latent virus can reactivate after local stimuli such as local trauma and tissue damage, or by
systemic stimuli like stress, hyperthermia, exposure to ultraviolet light, hormonal imbalance
and so forth. When the virus reactivates it restarts viral replication after which progeny
viruses travel back through the neurons, usually to the site of initial infection. The frequency
of reactivation has been related to the severity of the primary infection and the number of
neural cells harbouring latent virus. 18
Kemampuan HSV untuk bertahan seumur hidup di host adalah salah satu kelebihan dari virus ini.
Kemampuan HSV untuk bertahan dalam inangnya mungkin paling digambarkan
oleh fakta bahwa dalam hingga 80% dari individu dewasa yang sehat HSV-1 DNA dapat
dideteksi dalam
ganglia trigeminal, situs utama HSV-1 latency.5 saraf Setelah produktif utama
infeksi pada sel-sel epitel, yang VIMS menyebar melalui jaringan dan beberapa virion masuk
akson neuron sensorik. Virion kemudian translokasi oleh transportasi aksonal retrograde ke
sel tubuh dalam innervating ganglion sensorik. Di ganglion, VIMS baik ulangan
produktif atau menetapkan infeksi laten dalam inti sel saraf. Selama laten ini
fase, gen virus mengekspresikan dimatikan dengan pengecualian ekspresi latencyassociated

transkrip (LATs). Meskipun fungsi dari transkrip tersebut tidak dikenal, mereka diyakini
berperan dalam down-regulasi ekspresi gen litik, sehingga meningkatkan
latency. Karena relatif kurangnya ekspresi gen virus dan sel target latency
(Yaitu sel saraf), HSV dapat menghindari pemberantasan oleh sistem kekebalan tubuh. Pada
manusia,
virus laten dapat mengaktifkan setelah rangsangan lokal seperti trauma lokal dan kerusakan
jaringan, atau dengan
rangsangan sistemik seperti stres, hipertermia, paparan sinar ultraviolet, ketidakseimbangan
hormonal
dan lain sebagainya. Saat virus tersebut aktif restart replikasi virus setelah keturunan
virus perjalanan kembali melalui neuron, biasanya ke lokasi infeksi awal. Frekuensi
reaktivasi telah berhubungan dengan tingkat keparahan infeksi primer dan jumlah
Sel-sel saraf menyimpan virus laten. 18
Replication 2
Receptor Binding

Herpes simplex virus genome must enter the cell for the initiation of infection.
The initial association is between proteoglycans of the cell surface and gC. This is
followed by a specific interaction with one of several cellular receptors collectively
termed "HVEM" for "herpesvirus entry mediators". These are related to receptors for
nerve growth factors and tumor necrosis factor. The association requires the specific
interaction with the glycoprotein gD.
Fusion with the cellular membrane follows. This requires the action of a number of
viral glycoproteins including gB, gH, gI, and gL.
The viral capsid with some tegument proteins then migrate to nuclear pores along
cellular microtubules utilizing cellular transport machinery. This "docking" is thought
to result in the viral DNA being injected through the pore while the capsid remains in
the cytoplasm. Some tegument proteins, such as-TIF, also enter the nucleus with the
viral genome.
Herpes simplex virus genom harus masuk ke dalam sel untuk inisiasi infeksi .

Hubungan awal antara proteoglikan dari permukaan sel dan gC . Hal ini diikuti dengan interaksi
tertentu dengan salah satu dari beberapa reseptor seluler secara kolektif disebut " HVEM " untuk
" masuk herpes mediator " . Ini terkait dengan reseptor untuk faktor pertumbuhan saraf dan
tumor necrosis factor . Asosiasi membutuhkan interaksi tertentu dengan gD glikoprotein .
Fusi dengan membran sel berikut . Hal ini memerlukan tindakan dari sejumlah glikoprotein virus
termasuk gB , gH , GI , dan gL .
- TIF , juga masuk inti dengan genom virus .Kapsid virus dengan beberapa protein tegument
kemudian bermigrasi ke pori-pori nuklir di sepanjang mikrotubulus selular menggunakan mesin
transportasi seluler . Ini " docking " diperkirakan menghasilkan DNA virus yang disuntikkan
melalui pori-pori sementara kapsid tetap dalam sitoplasma . Beberapa protein tegument , seperti
as

RNA Transcription During Productive Infection

The transcription of the HSV genome during productive infection occurs with cellular
transcriptional machinery and viral promoters utilizing cellular transcription factor binding sites.
Most viral transcripts are not spliced.
There are two main phases of transcription--early, which takes place prior to genome replication,
and late, which takes place upon replicated genomes in virus replication compartments formed in
the infected cell nucleus.
Early transcription is divided into two phases--immediate early and delayed early. Immediate
early transcription takes place at five promoters immediately upon the viral genome's entering
the nucleus. Here, virion-associated alpha-TIF binds to cellular Oct-1, which has bound to
TAATGARAT sequences in enhancers upstream of the immediate early promoters. This results
in efficient assembly of the pre-initiation complex at the TATA box and pol II-mediated
transcription. Immediate-early transcripts are transported to the cytoplasm, translated, and the
immediate-early proteins migrate back to the nucleus. All further transcription requires the action
of these proteins, especially the alpha4 protein, which is a generalized transcription activator

working by binding multiple sites on the genome and then interacting with nearby TATA boxes
to facilitate assembly of pre-initiation complexes.
Early transcription proceeds and early proteins are translated in the cytoplasm, migrate back to
the nucleus, and mediate the replication of the viral genome. As genomes replicate, they
concentrate into discrete compartments and late transcription occurs there. Early transcription is
not favored in these compartments and declines with genome replication.
Late transcripts also fall into two general groups, leaky-late and strict-late--these differ in the
amount of transcription observed prior to genome replication. These are controlled by promoters
that have different functional architectures, but which both have sequence elements downstream
of the TATA box important in stabilizing the formation of pre-initiation complexes. Some strict
late promoters contain an element (DAS for downstream activating sequence) that interacts with
one or more cellular factors (DBF for DAS binding factor) to mediate the efficient formation of
late transcription complexes.
Transkripsi genom HSV selama infeksi produktif terjadi dengan mesin transkripsi seluler dan
promotor virus memanfaatkan situs mengikat faktor transkripsi seluler. Kebanyakan transkrip
virus tidak disambung.
Ada dua tahap utama transkripsi - awal, yang berlangsung sebelum Genome replikasi, dan akhir,
yang berlangsung pada genom direplikasi di virus replikasi kompartemen yang terbentuk di
dalam inti sel yang terinfeksi.
Transkripsi awal dibagi menjadi dua tahap - langsung dini dan tertunda awal. Segera transkripsi
awal berlangsung di lima promotor segera setelah viral genome yang memasuki inti. Di sini,
virion terkait alpha-TIF mengikat seluler Oktober-1, yang telah terikat TAATGARAT urutan
dalam enhancer hulu promotor awal langsung. Hal ini menyebabkan perakitan efisien kompleks
pra-inisiasi di kotak TATA dan pol II-dimediasi transkripsi. Transkrip Segera-awal diangkut ke
sitoplasma, diterjemahkan, dan protein langsung-awal bermigrasi kembali ke inti. Semua
transkripsi lanjut memerlukan tindakan protein tersebut, terutama protein alpha4, yang
merupakan aktivator transkripsi umum bekerja dengan mengikat beberapa situs di genom dan

kemudian berinteraksi dengan dekatnya kotak TATA untuk memudahkan perakitan kompleks
pra-inisiasi.
Hasil transkripsi awal dan protein awal dijabarkan dalam sitoplasma, bermigrasi kembali ke inti,
dan memediasi replikasi genom virus. Sebagai genom meniru, mereka berkonsentrasi dalam
kompartemen terpisah dan akhir transkripsi terjadi di sana. Transkripsi awal tidak disukai di
kompartemen ini dan menurun dengan replikasi genom.
Transkrip akhir juga jatuh ke dalam dua kelompok umum, bocor-an dan ketat-akhir - ini berbeda
dalam jumlah transkripsi diamati sebelum genom replikasi. Ini dikendalikan oleh promotor yang
memiliki arsitektur fungsional yang berbeda, tetapi keduanya memiliki unsur urutan hilir kotak
TATA penting dalam menstabilkan pembentukan kompleks pra-inisiasi. Beberapa promotor akhir
ketat mengandung unsur (DAS untuk urutan aktivasi hilir) yang berinteraksi dengan satu atau
lebih faktor seluler (DBF untuk faktor mengikat DAS) untuk menengahi pembentukan efisien
kompleks transkripsi akhir.

Latent infection and reactivation by HSV takes place in sensory neurons, primarily in the trigeminal
ganglia for HSV-1. The process of establishment involves virus entering neurons at the periphery, and
the viral genome traveling up the axon and entering the nucleus. While some neurons are destroyed
as virus replicates, most neurons are refractory to virus replication and the viral genomes become
associated with host histones and persist as mini-chromosomes.
The expression of most viral genes is absent during latent infection, but a number of latently infected
neurons express a single transcript--the latency associated transcript or LAT--which is encoded in the
repeat regions of the genome.
LAT expression facilitates reactivation, but its mechanism of action is unclear at this time. It does not
appear to directly involve the expression of a protein. A 2 kb intron is spliced from the primary
transcript. This intron is stable in the nucleus of the latently infected neuron and persists as a circular
"lariat" form, but this stable intron is not required for the facilitation of reactivation mediated by LAT.
The spliced, polyadenylated LAT can be detected with difficulty in some latently infected neurons; a
region of about 350 bases in the extreme 5' end of this transcript is required for LAT-facilitated
reactivation.
Reactivation occurs following physiological stress to the animal. During this event some productive
phase transcripts and proteins can be detected in the neuron, and infectious virus appears at the

periphery (the site where the virus originally entered). This virus can initiate a general infection at the
peripheral site where limited virus replication takes place until the host defense systems respond and
suppress it. It is not known whether the reactivation event involves the killing of one or a few
neurons, but most evidence suggests that the frequency of reactivation decreases with time.

Infeksi laten dan reaktivasi oleh HSV terjadi di neuron sensorik, terutama di ganglia
trigeminal untuk HSV-1. Proses pendirian melibatkan virus memasuki neuron di pinggiran,
dan genom virus bepergian akson dan memasuki inti. Sementara beberapa neuron yang
hancur sebagai ulangan virus, sebagian besar neuron yang refrakter terhadap replikasi virus
dan genom virus menjadi terkait dengan histon tuan rumah dan bertahan sebagai minikromosom.
Ekspresi gen virus yang paling tidak ada selama infeksi laten, tetapi sejumlah neuron yang
terinfeksi secara laten mengungkapkan transkrip tunggal - latency transkrip terkait atau LAT
- yang dikodekan di daerah mengulangi genom.
Ekspresi LAT memfasilitasi reaktivasi, namun mekanisme kerjanya tidak jelas pada saat ini.
Ini tampaknya tidak secara langsung melibatkan ekspresi protein. Sebuah intron 2 kb yang
disambung dari transkrip primer. Intron ini stabil dalam inti neuron yang terinfeksi secara
laten dan tetap sebagai lingkaran "menjerat" bentuk, tapi intron stabil ini tidak diperlukan
untuk fasilitasi reaktivasi dimediasi oleh LAT. Disambung, polyadenylated LAT dapat
dideteksi dengan kesulitan dalam beberapa neuron yang terinfeksi secara laten; wilayah
sekitar 350 pangkalan di ekstrim 5 'akhir transkrip ini diperlukan untuk LAT-difasilitasi
reaktivasi.
Reaktivasi terjadi setelah stres fisiologis pada hewan. Selama acara ini beberapa transkrip
fase produktif dan protein dapat dideteksi dalam neuron, dan virus menular muncul di
pinggiran (situs di mana virus awalnya masuk). Virus ini dapat memulai infeksi umum di
lokasi perifer mana replikasi virus terbatas berlangsung sampai host sistem pertahanan
merespon dan menekannya. Hal ini tidak diketahui apakah acara reaktivasi melibatkan
pembunuhan satu atau beberapa neuron, tetapi kebanyakan bukti menunjukkan bahwa
frekuensi reaktivasi berkurang dengan waktu.

HSV DNA Replication

HSV initiates rounds of DNA replication at one or all of the three origins of replication (Ori 1, Ori 2, and
Ori 3). The initial step of HSV DNA replication is denaturation of the DNA at the replication origin with
origin binding protein (UL9). The helicase/primase (UL5/UL8/UL52) and single stranded DNA binding
proteins (UL29) associate to allow the DNA polymerase/UL42 complex to begin DNA synthesis.
Helicase/primase (UL5/UL8/UL52) dan kumpulan dari DNA untai tunggal mengizinkan komples DNA
polymerase/UL42 untuk memulai sintesis DNA.
Once new strand growth progresses, the circular replication structure is nicked to form a rolling circle
intermediate. Long concatemeric strands of progeny DNA are encapsidated by the interaction of
cleavage/packaging proteins with the specific packaging signals ("a" sequences) at the end of the viral
genomes.

HSV memulai putaran replikasi DNA pada satu atau semua dari
tiga asal replikasi ( Ori 1 , Ori 2 , dan 3 Ori ) . Langkah awal
replikasi DNA HSV adalah denaturasi DNA pada asal replikasi
dengan asal mengikat protein ( UL9 ) . The helikase / primase
( UL5 / UL8 / UL52 ) dan protein DNA mengikat tunggal terdampar
( UL29 ) asosiasi untuk memungkinkan polimerase DNA / UL42
kompleks untuk memulai sintesis DNA .
Setelah pertumbuhan untai baru berlangsung , struktur replikasi
melingkar sobek membentuk lingkaran bergulir menengah. Helai
concatemeric panjang DNA keturunan yang encapsidated oleh
interaksi protein pembelahan / kemasan dengan sinyal kemasan
tertentu ( " a " urutan ) pada akhir genom virus

Encapsidation and nuclear egress

The procapsid proteins (UL18, UL19 and UL38) assemble around scaffolding proteins (UL26 and
UL26.5) that are then digested away. The empty capsid incorporates DNA by means of the action of
cleavage/packaging proteins (see the DNA replication animation). The capsid migrates to the nuclear
membrane and buds into the lumen between the inner and outer nuclear membrane. This enveloped
virion then enters the cytoplasm through fusion with the outer nuclear membrane.

Protein procapsid ( UL18 , UL19 dan UL38 ) berkumpul di sekitar scaffolding proteins ( UL26
dan UL26.5 ). Kapsid kosong menggabungkan DNA melalui perakitan protein ( lihat replikasi
animasi DNA ) . Kapsid bermigrasi ke membran nuklir dan tunas ke dalam lumen antara
membran nuklir dalam dan luar . Virion menyelimuti ini kemudian memasuki sitoplasma
melalui fusi dengan membran nuklir luar .

Envelopment and release

Viral glycoproteins are translated from HSV RNA on the rough endoplasmic reticulum then transported
to the golgi body in vesicles to continue the glycosylation process. The glycoproteins are then
transported in vesicles to the nuclear or plasma membrane.
The HSV capsid associates with tegument proteins then acquires a mature envelope by budding into
an exocytotic vesicle. The enveloped infectious virion migrates to the virus modified membrane and is
released outside of the cell.

Kumpulan kapsid HSV dengan protein tegument kemudian memperoleh

Glikoprotein virus yang diterjemahkan dari HSV RNA pada retikulum endoplasma kasar
kemudian diangkut ke tubuh Golgi dalam vesikel untuk melanjutkan proses glikosilasi .
Glikoprotein kemudian diangkut dalam vesikel ke membran nuklir atau plasma .
HSV kapsid rekan dengan protein tegument kemudian memperoleh amplop matang oleh
tunas menjadi vesikel exocytotic . Virion menular yang menyelimuti berpindah ke virus
membran dimodifikasi dan dirilis di luar sel .