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ALTERACIONES DEL CICLO DE

LA UREA:
DEFICIENCIA DEL ENZIMA
ORNITINTRANSCARBAMILASA
Edurne Fz de Gamarra Martnez
Ana Soler Rdenas
Hospital de la Sta Creu i Sant Pau
SCFC- 20 de febrero de 2007

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Ciclo de la urea
Alteraciones del ciclo de la urea
Diagnstico y presentacin clnica
Manejo farmacoteraputico

Caso clnico tratado en nuestro hospital

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Destinos metablicos de los grupos amino


Degradacin de protenas (celulares e ingeridas) aa
Catabolismo aa E oxidativa
aa gr amino + esqueleto carbonado
Transferencia a -cetoglutarato
glutamato

Otros tejidos NH3


transporte como glutamina o alanina

Glutamato
deshidrogenasa
(mitocondrias
hepticas)

NH4+

CICLO DE LA UREA

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

CICLO DE LA UREA
- ruta bioqumica esencial para la excrecin de N
- hepatocitos periportales
Transformaciones
enzimticas

NH4+
AMONIO TXICO

9 Hans Krebs y Kurt Henseleit, 1932

UREA
- no txico
- solube en agua
- eliminacin en orina

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Alteraciones del ciclo de la urea:


patologas causadas por alteraciones
genticas heredadas o por mutaciones
en los genes que codifican enzimas o
transportadores implicados en la
gnesis de urea.

Defectos en el metabolismo del nitrgeno producido


en la transformacin catablica de las protenas y
otras molculas nitrogenadas.
Prevalencia: 1/30000 (aprox)

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

BLOQUEO DEL CICLO DE LA UREA


Dficit de cualquiera de los primeros 4 enzimas (CPS, OTC,
ASS, ASL) o de NAGS acmulo de amonio durante los
primeros das de vida. Los sntomas aparecen rpidamente,
puesto que no existe otra va para eliminar el amonio.
Dficit del 5 enz (arginasa) enfermedad crnica debilitante
que afecta principalmente al Sistema Nervioso.
Deplecin de algn aa esencial para el funcionamiento
normal del ciclo, consecuencia de un defecto en el transporte
de aa.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Causas de alteraciones del ciclo de la urea:

dficit CPS I
dficit OTC
dficit ASS = citrulinemia
dficit ASL = aciduria argnicosuccnica
dficit arginasa = hiperargininemia
dficit N-acetilglutamato sintasa

Tambin deben considerarse...

alt ttador de membrana de aa dibsicos (Lys, Arg, ornitina)


alt ttador de ornitina en la membrana mitocondrial (hiperornitinemia)
sndrome de homocitrulinuria
alt ttador mitocondrial Ca-dependiente (citrulinemia tipo II)

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

FORMAS DE PRESENTACIN

Deficiencia severa o ausencia total de actividad enzimtica:


manifestacin durante los primeros das de vida.
Inicialmente nios normales edema cerebral, letargia,
anorexia, hipotermia...

Deficiencia moderada o parcial: en situaciones de


enfermedad o estrs se puede desencadenar una crisis de
hiperamonemia.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

ALTERACIN DEL
CICLO DE LA UREA....
....HIPERAMONEMIA
* Diagnstico diferencial de otros cuadros que pueden causar
hiperamonemia:
*alteraciones en la oxidacin de cidos grasos
*acidurias orgnicas
*hiperglicemia no-cetnica
*acidosis lctica congnita
*enfermedad heptica
*QT
*transplantes
*hiperamonemia transitoria del neonato
*hepatitis viral
*bypass vascular heptico
* Casos descritos... enmascaramiento de alteraciones del CU por
tratamiento con valproico o haloperidol, Dx errneo de Sndrome
de Reye.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

CAUSAS DE HIPERAMONEMIA

Hiperamonemia primaria: defectos de enz del CU o del


transporte intermediario del CU (lisinuria con intolerancia a
protenas, sndrome HHH)
Hiperamonemia secundaria acidemias orgnicas: alt
metab de aa ramificados, defectos en metab cobalamina,
deficiencias biotinidasa y holocarboxilasa sintetasa,
deficiencia PC, deficiencia PDH, deficiencia B-oxidacin de
los AG, aciduria piroglutmica.
Hiperamonemia adquirida: Snd Reye, tto con valproato,
malnutricin (aporte insuficiente de arginina), derivaciones
hepticas por malformaciones o cirrosis, insuficiencia
heptica (infeccin, intoxicacin)

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Alteracin del CU
Alteracin de cidos orgnicos en orina

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

IMPORTANCIA DEL DIAGNSTICO


PRECOZ...

Puede provocar dao cerebral y muerte


Otros miembros de la familia pueden verse
afectados consejo gentico
Rpido inicio del tratamiento mejor
pronstico

Amonio: casi exclusivamente txico en cerebro


Cambios bioqumicos y estructurales
Interferencias con metabolismo energtico y de NT
Edema cerebral (efecto osmtico de la glutamina)
Astrocitos hinchados en anatoma patolgica

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

DIAGNSTICO
Evaluacin
de
parmetros
clnicos,
bioqumicos y moleculares.
Deben
considerarse
tambin
otros
parmetros como la funcin heptica, la
duracin de la hiperamonemia o los frmacos
administrados al paciente.

LABORATORIO:

amonio plasmtico
pH, CO2
anin GAP
aa en plasma y orina
cidos orgnicos en orina
cido ortico en orina
lactato, acilcarnitina
glucemia

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

CONCENTRACIN PLASMTICA DE
AMONIO

amonio > 150 mol/L + anin GAP normal +


glucemia normal fuerte sospecha de
alteracin del ciclo de la urea.
AMONIO BASAL EN NN > adultos
Adultos: < 50 mol/L
NN: <110 mol/L

100-200 mol/L: asociados con sntomas como


letargia, confusin, vmitos
> 200 mol/L: coma

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Nitrgeno ureico plasmtico bajo + alcalosis


respiratoria (hiperamonemia estimulacin
respiratoria): caracterstica de alteracin del
ciclo de la urea.
Acidosis metablica o cetoacidosis: ms
comn en casos de hiperamonemia causada
por acidemia orgnica o acidosis lctica
congnita

dx
diferencial
mediante
determinacin de cidos orgnicos en orina y
de lactato/piruvato en plasma.
Glucemia: suele ser normal. En otras enfermedades
metablicas suele estar disminuida. Glucemia mantenida
dentro de los lmites normales: descartar sndrome
hiperamonemia/hiperinsulinemia.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

DETERMINACIN DE AMINOCIDOS EN PLASMA


Y ORINA: DIAGNSTICO ESPECFICO

Glutamina, alanina y asparragina (formas de almacenamiento de


nitrgeno): normalmente elevadas.
Arginina elevada (5-7 veces): caracterstico de hiperargininemia
(reducida en el resto de transtornos)
Citrulina:
diferenciacin
entre
transtornos
proximales/distales/citrulinemia. Citrulina es el producto de enzimas
proximales, y sustrato de enzimas distales.
cido ortico en orina: diferenciacin entre dficit CPS y OTC
9cido ortico: producido en situaciones de exceso de carbamil
fosfato que entra en la ruta biosinttica de pirimidinas.
Determinacin de aa en orina y acilcarnitina en plasma pone de
manifiesto una aciduria orgnica.
pH y CO2: variables segn grado de edema cerebral e
hiper/hipoventilacin.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

DIAGNSTICO ENZIMTICO Y GENTICO


Diagnstico diferencial definitivo entre dficit CPS vs dficit OTC
vs dficit NAGS requiere determinacin de actividad enzimtica
mediante biopsia heptica.
9La combinacin de h familiar, presentacin clnica,
determinacin de aa y cido ortico y/o dx molecular pueden
dar informacin suficiente y eliminar los riesgos de biopsia
heptica.
Determinacin enzimtica ASS, ASL: en muestras de fibroblastos
Determinacin enzimtica arginasa: en eritrocitos.
Diagnstico gentico disponible para deficiencia CPS-I, OTC,
citrulinemia y argininosuccinicaciduria.
DFICIT OTC: 75% pacientes presentan mutacin no identificable
por anlisis de DNA.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

HIPERAMONEMIA

AA
Ac ORG
AMONIO

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

PRESENTACIN CLNICA
Hiperamonemia: ms severa cuanto ms proximal es el dficit
enzimtico (CPS, OTC)
Heterogenicidad en magnitud de hiperamonemia y edad de
debut de la enfermedad segn grado de dficit enzimtico.
Casos ms severos: actividad enzimtica nula coma
hiperamonmico en la primera semana de vida.
Casos moderados: actividad enzimtica residual, presentacin
en edades ms tardas episodios recurrentes de
hiperamonemia.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

PRESENTACIN CLNICA (cont)


ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA EN NEONATOS
Dficit enzimtico completo
Embarazo a trmino sin complicaciones prenatales (la circulacin materna
detoxifica el amonio acumulado)
1-5 das de vida: alimentacin pobre, vmitos, letargia, hiperventilacin
orientacin dx habitual: sepsis.
Progresin: tremor, estupor, apnea, coma, aum P intracraneal, muerte
(importancia del dx precoz)
Amonio > 1000 mol/L (normal < 110 mol/L)
Otros sntomas: hepatomegalia, elevacin enzimas hepticos y coagulopatas
(aunque muchas veces la fx heptica permanece normal), alcalosis respiratoria
(hiperventilacin)
Posibles causas de muerte: sangrado pulmonar, alteracin vascular en el SNC.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA EN NEONATOS

Neonato sintomtico determinacin de amonio plasmtico


Si > 150 mol/L determinacin anin GAP + glucemia

Anin GAP < 20 (normal)


glucemia normal
DESORDEN
CICLO UREA

Anin GAP > 20


o hiperglicemia:
OTRA ALTERACIN
METABLICA
Determinacin de c org en orina,
aa plasmticos, acilcarnitina

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

PRESENTACIN CLNICA (cont)


ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA CON
DEBUT EN EDADES TARDAS
dficit enzimtico parcial
hiperamonemia menos severa
desencadenada por: catabolismo hiperamonemia (infeccin,
traumatismo, elevada ingesta proteca, estrs...)
generalmente... prdida de apetito, vmitos cclicos, letargia...
alteraciones de la conducta, desdenes del sueo, alucinaciones,
psicosis.
Durante la hiperamonemia: electroencefalograma encefaloptico
(slow wave), resonancia magntica con signos de atrofia cerebral
inespecfica.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

TRANSMISIN DE LA ENFERMEDAD

deficiencia OTC: enfermedad ligada al cromosoma X


resto: herencia autosmica recesiva
genes identificados kits Dx mediante anlisis DNA

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

CONSEJO GENTICO: proporcionar informacin


a los pacientes y familiares sobre la naturaleza,
herencia e implicaciones de los transtornos
genticos con el fin de que puedan tomar
decisiones informadas tanto mdicas como
personales.
HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

Aa
AA

aa
Aa

Aa
AA

Aa

Aa

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X

XY
XY

XX
XX

XX

XX

XY

XY

XY

XX

* si slo hay un hijo afectado cabe la posibilidad de que


se haya producido una mutacin de novo.

XY
XY
XX
XX

XY
XX

XX

XX

XY

XX
XX
XX
XX

XY

XY
XY

XY
XY

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

CONSEJO GENTICO
Deficiencia OTC: los hombres que heredan la mutacin
estarn afectados; las mujeres podrn ser portadoras o
manifestar sntomas (hiperamonemia y dao neurolgico)
en distintos grados (15 % mujeres heterocigotas con dficit
OTC presentan hiperamonemia alguna vez en su vida)

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC


Hiptesis: inactivacin al azar del cromosoma X
Deteccin de heterozigotas OTC: cido ortico
basal normal, prueba del alopurinol, sobrecarga de
protenas.
9Prueba del alopurinol: adm 100-300 mg
alopurinol + determinacin de orotidina y cido
ortico. Alopurinol aum la tendencia a acumular
estos productos en mujeres portadoras (Hauser ER
et al; Allopurinol-induced orotidinuria; N Engl J Med 1990; 322:
1641-5)

Riesgo de hiperamonemia especialmente alto durante el embarazo y el


periodo post-parto.
Algunos frmacos como costicosteroides y valproico pueden
desencadenar una crisis de hiperamonemia.

Diagnstico prenatal: disponible para dficit CPS, OTC, ASL, ASS,


ARG. Mtodos: acumulacin de sustratos en fluido amnitico, anlisis
enz en amniocitos, anlisis DNA en eritrocitos fetales.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

TRATAMIENTO

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

MANEJO DE LAS ALTERACIONES


DEL CICLO DE LA UREA
Equipo coordinado por un
especialista en enfermedades
metablicas

Endocrinologa, UCI, nefrologa, ciruga, PHARMACY STAFF,


laboratorio, enfermera, nutricin, trabajo social, gentica.
FORMULATE NITROGEN SCAVENING DRUGS
CROSS CHECK DOSING ORDERS IN COMPLEX MANAGEMENT
* Urea Cycle Disorders Consortium: Treatment Guidelines

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

TRATAMIENTO: OBJETIVOS
1) REDUCCIN DEL AMONIO PLASMTICO
2) MANEJO FARMACOLGICO QUE PERMITA LA
EXCRECIN DEL EXCESO DE NITROGENO POR
VAS ALTERNATIVAS
3) REDUCCIN DE LA CANTIDAD DE NITRGENO
EN LA DIETA
4) REDUCCIN DEL CATABOLISMO MEDIANTE
EL APORTE DE CALORAS PROCEDENTES DE
CARBOHIDRATOS Y GRASAS
5) REDUCCIN
NEUROLGICO

DEL

RIESGO

DE

DAO

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

TRATAMIENTO DE URGENCIA DEL COMA


HIPERAMONMICO
* Urea Cycle Disorders Consortium: Treatment Guidelines

3 principios independientes:
Eliminacin fsica del amonio mediante dializacin
Reversin
del
estado
catablico
con
suplementacin calrica. En casos extremos:
supresin hormonal.
Scavening
nitrgeno.

farmacolgico

del

exceso

de

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

TRATAMIENTO DE URGENCIA DEL COMA


HIPERAMONMICO
Amonio > 300 mol/L

Establecer va area

Perfusin iv: mantener situacin hemodinmica correcta,


teniendo en cuenta la posible existencia de edema cerebral.

Suplementacin calrica en forma de carbohidratos y


lpidos (NP o dieta oral libre de protenas, 80 Kcal/kg/da)
para limitar el catabolismo endgeno.

Disminuir
la
absorcin
lactulosa/lactitol.

intestinal

de

amonio:

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

TRATAMIENTO DE URGENCIA DEL COMA


HIPERAMONMICO

Bloqueo de la produccin de amonio: adm iv de arginina-HCl (250500 mg/kg/d) y carnitina (200 mg/kg/d), mientras no se conozca el
dx etiolgico exacto de la hiperamonemia.
La carnitina ha demostrado eficacia en la eliminacin de productos
txicos en forma de acilcarnitinas (tambin en acidemias orgnicas
y trastornos oxidacin AG)
Arg facilita la activacin del CU a travs de la NAGS y CPSI.
Arg-HCl puede producir acidosis metablica hiperclormica (ligero
grado de acidosis reduce la cantidad de amonio que pasa la BHE)
adm por va central seguida de NaHCO3.
Arg: precursor sntesis NO valorar reduccin de dosis si aparece
vasodilacin e hipotensin.
Arg en dficit ASS y ASL: 500-700 mg/kg/d. No adm en casos de
dficit de arginasa.
Arg niveles plasmticos de citrulina y ASA eliminacin renal
(supone un alto porcentaje en la excrecin de N)

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

TRATAMIENTO DE URGENCIA DEL COMA


HIPERAMONMICO

Administracin
de
BENZOATO
SDICO
FENILBUTIRATO SDICO (o fenilacetato)
alternativas para la excrecin de N.

y/o
vas

Una vez confirmado el dx de defecto congnito del


CU, la administracin de estos frmacos puede
contribuir a la normalizacin de la amoniemia.
El benzoato puede administrarse por va IV o SNG y
posteriormente cambiar a vo

Dficit NAGS: puede adm N-carbamilglutamato 100-300


mg/kg/d.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

TRATAMIENTO DE URGENCIA DEL COMA


HIPERAMONMICO

Utilizacin de mtodos dialticos para conseguir una reduccin


rpida de los niveles de amonio plasmtico (HD, hemofiltracin,
dilisis peritoneal) Puede suspenderse cuando los niveles de
amonio son < 200 mol/L. Puede aparecer hiperamonemia de
rebote que requiera nueva dializacin.

Restriccin completa de protenas: no debe exceder las 24-48


horas. La deplecin de aa esenciales provoca catabolismo
proteico y liberacin de nitrgeno. Recomendacin: 50% aa
esenciales (iniciar con 0,5 g/kg/d cuando amonio < 100 mol/L)

Estabilizacin con fluidoterapia: SG 10% + SF, vasopresores para


evitar sobrehidratacin y edema cerebral ( evitar dao
neurolgico)

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

A CONSIDERAR...

Empleo de anticonvulsivantes y sedantes


TTO ATB Valoracin de una posible sepsis (aum catabolismo)
Antiemticos: ondansetron
Control electrolitos y balance cido-base (c/6h)
Evitar corticosteroides iv y cido valproico
Asegurar diuresis correctas

Evaluacin neurolgica: EEG para valorar fx cerebral y determinar


eficacia del tratamiento y pautas a seguir.

Trastorno muy severo valorar transplante heptico.

Correccin de alteraciones del CU

TRANSPLANTE HEPTICO
TERAPIA GNICA (I+D: adenovirus)

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

VAS ALTERNATIVAS PARA LA EXCRECIN


DE NITRGENO

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Frmacos depuradores del N


un poco de historia

Descubrimientos al azar
Dr Brusilow, a partir de un artculo sobre tratamiento
con arginina en un caso de citrulinemia (Walser M et al;
Nitrogen metabolism in neonatal citrullinaemia; Clin Sci Mol Med 1977; 53: 173-81)

Dr Radin, a partir de un artculo publicado en 1914, en


el que se citaba el uso de benzoato sdico para
estimular la sntesis de hipurato y disminuir la
excrecin de N urico (Lewis HB et al; Studies in the synthesis of
hippuric acid in the animal organism; J Biol Chem 1914; 17: 225-31 y Sherwin CP et
al; Toxicity of phenylacetic acid; J Biol Chem 1919; 17: 259-64)

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

VAS ALTERNATIVAS PARA LA


EXCRECIN DE NITRGENO

Objetivo: excrecin de nitrgeno en forma de


productos diferentes de la urea.

BENZOATO + GLICINA
HIPURATO
1 mol N/mol benzoato
D hab: 200-300 mg/kg/d
Sit aguda: 500-700 mg/kg/d
Ef adv: naseas, vmitos,
irritabilidad.

FENILBUTIRATO +
GLUTAMINA
FENILACETILGLUTAMINA
2 moles N/mol fenilbutirato
D: 200-600 mg/kg/d segn se
emplee en combinacin con el
benzoato o solo.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

BENZOATO SDICO: acilacin de la glicina (enz: glicina


N-acil transferasa) hipurato elim renal.
FENILACETATO SDICO: conjugacin con glutamina
(enz:
fenilacetilCoA
glutamina-acil-transferasa)

fenilacetilglutamina elim renal.


FENILBUTIRATO SDICO: activado en forma de ster y
metabolizado por -oxidacin heptica a fenilacetil-CoA
conjugacin con glutamina.
9Uso crnico por va oral, ya que no tiene el sabor
desagradable del fenilacetato

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Frmacos depuradores del N


PRECAUCIONES!!
Excrecin hipurato y fenilacetilglutamina prdida urinaria K+ riesgo
hipopotasemia y alcalosis metablica
Diferencias en metabolismo segn edad ajuste dosis
Efecto sinrgico con tcnicas dialticas mantener durante la HD
Sobredosis agitacin, convulsin, hiperventilacin IMPORTANTE
control dosis (frmacos poco habituales)
Niveles plasmticos/ anin gap > 15 mEq/L con > 6 mEq/L riesgo
toxicidad.
Dos muertes notificadas por
sobredosis
Fenilbutirato durante el embarazo:
metabolito de la Phe (teratognica en
benzoato/fenilacetato
mujeres con fenilcetonuria: nios
con microcefalia, retraso mental, defectos
(edema
cerebral,
hipotensin,
cardiacos-)
colapso cardiovascular)
9Caso comunicado: mujer embarazada en tratamiento desde el 2
trimestre recin nacido normal BALANCE BENEFICIO-RIESGO

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Ammonul Dosage and Administration Summary Tables


Patient Population: Neonates to Young Children: NAGS, CPS and OTC Deficiency
Components of Infusion Solution
Dosage Provided
Ammonul

Loading
Dose (90
min)

2.5 mL/kg

Arginine
HCl
Injection,
10%
2.0 mL/kg

Dextrose
Injection,
10%

greater or
equal to 25
mL/kg

2.0
greater or
Maintenanc 2.5
mL/kg/24 hr mL/kg/24 hr equal to 25
e Dose
mL/kg

Sodium
Phenylacet
ate

250 mg/kg

Sodium
Benzoate

250 mg/kg

Arginine
HCl

200 mg/kg

250
250
200
mg/kg/24 hr mg/kg/24 hr mg/kg/24 hr

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Ammonul Dosage and Administration Summary Tables


Patient Population: Neonates to Young Children: Unknown, ASD and ASL Deficiency
Components of Infusion Solution
Dosage Provided
Ammonul

Loading
Dose (90
min)

2.5 mL/kg

Arginine
HCl
Injection,
10%
6.0 mL/kg

Dextrose
Injection,
10%

greater or
equal to 25
mL/kg

6.0
greater or
Maintenanc 2.5
mL/kg/24 hr mL/kg/24 hr equal to 25
e Dose
mL/kg

Sodium
Phenylacet
ate

250 mg/kg

Sodium
Benzoate

250 mg/kg

Arginine
HCl

600 mg/kg

250
250
600
mg/kg/24 hr mg/kg/24 hr mg/kg/24 hr

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Ammonul Dosage and Administration Summary Tables


Patient Population: Older Children and Adults: NAGS, CPS and OTC Deficiency
Components of Infusion Solution
Dosage Provided
Ammonul

Loading
Dose (90
min)

55 mL/m 2

Maintenanc 55 mL/m 2
/24 hr
e Dose

Arginine
HCl
Injection,
10%
2.0 mL/kg

Dextrose
Injection,
10%

Sodium
Phenylacet
ate

Sodium
Benzoate

Arginine
HCl

greater or
equal to 25
mL/kg

5.5 g/m 2

5.5 g/m 2

200 mg/kg

2.0
greater or
mL/kg/24 hr equal to 25
mL/kg

5.5 g/m 2
/24 hr

5.5 g/m 2
/24 hr

200
mg/kg/24 hr

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Ammonul Dosage and Administration Summary Tables


Patient Population: Unknown, ASD and ASL Deficiency
Components of Infusion Solution
Ammonul

Loading
Dose (90
min)

55 mL/m 2

Maintenanc 55 mL/m 2
/24 hr
e Dose

Arginine
HCl
Injection,
10%
6.0 mL/kg

Dextrose
Injection,
10%

Dosage Provided

Sodium
Phenylacet
ate

Sodium
Benzoate

Arginine
HCl

greater or
equal to 25
mL/kg

5.5 g/m 2

5.5 g/m 2

600 mg/kg

6.0
greater or
mL/kg/24 hr equal to 25
mL/kg

5.5 g/m 2
/24 hr

5.5 g/m 2
/24 hr

600
mg/kg/24 hr

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

TRATAMIENTO A LARGO PLAZO


Objetivos: control metablico:

amonio plasmtico < 2 x valores normales


glutamina plasmtica < 1000 mol/L
Ala, gly, lys, arg (exc dficit arginasa) = N
Leu, Ile, Val = no por debajo del umbral
Oroato en orina < 3 mol/mmol Cr
Protenas plasmticas (alb) = N

Dosis de mantenimiento (vo) 3-4 veces/d con


las comidas + restriccin proteica en dieta +
suplemento aa

TTO
INDIVIDUALIZADO
segn
tasa
crecimiento, peso, altura, circunferencia
craneal, desarrollo neurolgico... niveles
amonio, aa, hemograma, albmina,...

Seguir calendario de vacunacin.


Suplementos vitamnicos
Antipirtico recomendado: ibuprofeno

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC


0,50 g/kg/d:
Sntesis protica
Ej. Paciente de 6 aos con dficit ASL.
PROTS DIETA 0,9 g/kg/d

0,40 g/kg/d
NH4

64 mg N/kg/d
4,6 mmol N/kg/d

5 mmol N/kg/d
excretado en orina
como
fenilacetilglutamina

145 mg NaPB/kg/d
0,5 mmol NaPB/kg/d
348 mg arginina/kg/d
2 mmol/kg/d

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

FENILBUTIRATO SDICO
9450-600 mg/kg/d para pacientes < 20 kg
99,9-13 g/m2/d para pacientes > 20 kg
Citrulina en pacientes con dficit NAGS, CPSI,
OTC (0,17 g/kg/d 3,8 g/m2/d): repone los
depsitos de arginina destinados a sntesis
proteica. Ventaja: eliminacin de 1 tomo + de N
(aspartato- reaccin ASS)
Arg en pacientes con dficit ASS y ASL (0,4-0,7
g/kg/d 8,8-15,4 g/m2/d): mantiene niveles
adecuados
Arg
+
aum
produccin
argininosuccinato elim renal.
INSTRUCCIONES PARA LA FAMILIA

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

QU HACER ANTE UNA


CIRUGA ELECTIVA?

Fluidoterapia de mantenimiento (SG5% + electrolitos) para


prevenir catabolismo inducido por el ayuno (posible causa
de hiperamonemia)

Continuar tratamiento con frmacos depuradores de N


antes, durante y despus de la ciruga (segn gravedad del
dficit y el tipo de ciruga)
Ej. Ciruga larga: glucosa + lpidos iv, NaPA, NaB, Arg-HCl
durante el procedimiento.

Monitorizacin de niveles de amonio

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

TRATAMIENTO DE EPISODIOS DE
HIPERAMONEMIA

Inicialmente reducir aporte proteico a la mitad, aumentando


el aporte calrico del 10 al 30% mediante la administracin
de hidratos de carbono para prevenir catabolismo
endgeno.

Si despus de 4-6 h los sntomas persisten reduccin


total del aporte proteico (adm solucin de polmeros de
glucosa) + terapia farmacolgica (arg, benzoato +/fenilbutirato, carnitina)

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Dieta lquida para las descompensaciones


metablicas:
EDAD
(aos)

GLUCOSA %

Kcal/100 mL

mL/da

FREC

0-1

10

40

150-200/kg

1-2 h

1-2

15

60

100/kg

1-2 h

2-6

20

80

1200-1500

2-3 h

6-10

20

80

1500-2000

3-4 h

>10

25

100

2000

3-4 h

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Si el paciente responde bien a dieta lquida con


carbohidratos (no debe prolongarse > 48h) reintroducir
paulatinamente las protenas:

1er da: 1/4 ingesta proteica habitual


2 da: 1/2 ingesta proteica habitual
3er da: 3/4 ingesta proteica habitual
4 da: ingesta proteica habitual

Si el paciente no tolera lquidos vo, persisten vmitos o


aparecen signos de encefalopata ingreso hospitalario.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

RECOMENDACIONES
DIETTICAS

Aporte proteico segn tolerancia, que puede aumentar cuando se


administran productos que proporcionan vas alternativas para la
eliminacin de amonio.

Prevenir el catabolismo proteico excesivo con un aporte calrico


adecuado (superior a las necesidades para la edad). Administrar
suficiente cantidad de protena para permitir el crecimiento correcto.

Dieta occidental: ingesta protica > necesidades para crecimiento y


desarrollo.

Situacin de mnima ingesta protica: degradacin > sntesis


ingesta 0,1 g prot/kg/d: 16 mg N/kg/d

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

RECOMENDACIONES DIETTICAS

Situaciones de restriccin proteica: algunos aa no esenciales


se convierten en limitantes de la sntesis de productos como
carnitina (Lys, Met) o glutation (Cys, Glu)

Arginina: normalmente no esencial, pq es sintetizado en el CU.


Pac con alteraciones del ciclo (excepto en dficit arginasa)
requieren suplementos de Arg
100-170 mg/kg/d en dficit CPS y OTC
400-700 mg/kg/d en dficit ASS y ASL
Dficit ASL y ASS: formacin ornitina reemplazada con
arginina
Arg puede ser sustituida por la citrulina, a dosis similares.
Consigue eliminacin suplementaria de un N procedente del
aspartato, adems de la produccin de arginina.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

RECOMENDACIONES
DIETTICAS

Citrato: elevacin amonio postpandrial, repone aspartato en AAS. Poca


evidencia.

L-Carnitina: en algunos estudios se ha observado reduccin de sntomas


neurolgicos y toxicidad. Poca evidencia.

Vitaminas complejo B pueden mejorar sntesis de glicina y la conjugacin de


glicina con benzoato y de fenilactico con glutamina.

MONITORIZACIN control ingesta aa esenciales, micronutrientes (Fe, Zn)


suplementos vitamnicos, aporte energtico adecuado.

Lquidos: mnimo 1 mL agua/Kcal ingerida.

Situaciones de emergencia: riesgo de descompensacin en situaciones de


estrs metablico (ayuno, enfermedad GEA, anestesia, hemorragia GI-)
conocer y seguir las pautas de crisis.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Resumiendo...
DFICIT OTC
OTC: enzima del ciclo de la urea que cataliza la reaccin entre el
carbamil fosfato y la ornitina para formar citrulina.
Junto con dficit CPSI y NAGS: alteraciones ms severas del
ciclo de la urea.
Deficiencia completa: rpido desarrollo de hiperamonemia.
Pacientes rescatados: riesgo de brotes crnicos de
hiperamonemia.
Gen OTC en cromosoma X (pacientes con forma severa
principalmente hombres) Mujeres portadoras tambin pueden
estar afectadas, debido al fenmeno de switching off en uno de
los cromosomas X.
Deficiencia parcial: manifestacin en cualquier momento de la
vida.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

DFICIT DE CARBAMOILFOSFATO SINTETASA I


Junto con dficit de OTC son los dos trastornos ms severos
entre las alteraciones del ciclo de la urea.
Pacientes con dficit completo: rpido desarrollo de
hiperamonemia en los primeros das de vida.
Pacientes rescatados de la primera crisis: riesgo de sufrir brotes
repetidos de hiperamonemia.

CITRULINEMIA
Hiperamonemia moderada. Pueden incorporar nitrgeno en
forma de intermediarios del ciclo, lo que facilita el tratamiento.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

ACIDURIA ARGININOSUCCINICA (dficit ASL)


Marcada hiperamonemia en neonatos.
Dficit en un punto posterior a la incorporacin de productos
nitrogenados en el ciclo.
TTO: suplementacin con arginina
Hepatomegalia --> fibrosis heptica
Tricorrexis nodosa

ARGININEMIA (dficit ARG)

No se caracteriza por inicio rpido de hiperamonemia


Espasticidad progresiva. Alteracin del crecimiento.

DFICIT NAGS: sntomas similares a dficit CPSI (enzima inactiva


en ausencia de N-acetil glutamato)

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Bibliografa

Batshaw M et al; Alternative pathway therapy for urea cycle disorders: twenty years later; J
Pediatr 2001; 138: S46-S55.
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the Management of Patients With Urea Cycle Disorders; J Pediatr 2001; 138: S1-S5.
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Nagasaka H et al; Successful living-donor liver transplantation from an asymptomatic carrier
mother in ornithine trabscarbamylase deficiency; J Pediatr 2001; 138: 432-4.
Asociacin Espaola paea el Estudio de los Errores Congnitos del Metabolismo; Protocolo
para el diagnstico, tratamiento y seguimiento de los transtornos del ciclo de la urea.
Scaglia F et al; An integrated approach to the diagnosis and prospective management of
partial ornithine transcarbamylase deficiency; Pediatrics 2002; 109 (1): 150.
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Summar M et al; Urea Cycle Disorders Overview; GeneReviews (www.genetests.org)
Legras A et al; Late diagnosis of ornithine transcarbamylase defect in three related female
patients: polymorphic presentations; Crit Care Med 2002; 30 (1): 241-4.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

CASO CLNICO

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

PRESENTACIN
DE LA PACIENTE
Mujer
55 aos

Natural
de Pakistn
(1 semana en Espaa)

Autnoma
FFSS
conservadas

No habla
espaol

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

ANTECEDENTES
PATOLGICOS

No alergias medicamentosas conocidas.


No hbitos txicos.
Diabetes de
reciente diagnstico
No IQ.
no tratamiento
Hiperglucemias ocasionales.
TA elevada, sin tratamiento mdico.
No DLP o hiperuricemia conocida.

7 hijos sanos
No abortos ni problemas
Antecedentes familiares
en embarazos/partos
Madre epilptica

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

ANTECEDENTES
PATOLGICOS (2)
Episodios de SOMNOLENCIA:
SOMNOLENCIA
actividad espontnea
ingesta
relajacin de esfnteres

~ 1 da duracin

- Aprox. una vez cada 1-2 aos,


desde la edad de 20 aos
- Recuperacin hasta la
normalidad entre ellos

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

ANTECEDENTES
PATOLGICOS (3)
04/2005 cuadro somnolencia
Mayor duracin (3-4 das) ingreso
SNG para alimentacin

TVP en EII durante el ingreso


(inmovilidad prolongada)

No informes
Comienzo
fenitona
Warfarina
3 meses

Al cabo de unos 3 meses:


abandono medicacin nuevo cuadro que cede al
reintroducir la fenitona
Tratamiento habitual actual:

Fenitona 100 mg/12h

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

1er epidosio
03.03.2006
3/03 tarde: inicia cuadro de somnolencia.
4/03 maana: Mejora (incluso comi)
tarde: Somnolencia
Respuesta a estmulos
Actividad motora espontnea
Lenguaje escaso (solo monoslabos)
Ingesta oral
Incontinencia de esfnteres

NO

Das antes
(coincidiendo viaje a Espaa),
abandona tto con fenitona

Movimientos tnico-clnicos
Fiebre
Sintomatologa infecciosa das previos

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

1er ingreso
04.03.2006
4/03 noche: Urgencias HSP
Hiporreactiva
Afebril
Hemodinmicamente estable

Analtica:
NORMAL: ionograma, funcin renal, heptica, hemograma,
equilibrio cido-base y PCR.

Difenilhidantona .............. 25 umol/L (40-80)


INR .................................. 1.31
(0,7-1,2)
Glucosa ........................... 9.4 mmol/L (3,9 - 6,4)

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Urgencias
EXPLORACIN FSICA
- TA 158/94
- T 36C

- FC 87 x FR 24 rpm
- Sat O2 99%

EXPLORACIN NEUROLGICA:
Ojos cerrados
no los abre con ningn estmulo.
ofrece oposicionismo al intentar abrrselos.
No respuesta verbal.
verbal
TC craneal normal

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Urgencias
Orientacin:
probable crisis no convulsiva

Impregnacin
con fenitona ev

Mejora ligeramente
alguna respuesta verbal
----

ocasionalmente
moviliza extremidades

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Urgencias
4:00h
- Respiracin estertorosa
- Rigidez mandibular
- Supraversin ocular

2 episodios
seguidos

1 autolimitado
2 cede con
clonazepam ev

Exploracin:
movilidad simtrica y reflejos de tronco normales.
Orientacin: crisis tnica, con estupor post-crtico y
dificultad respiratoria posterior.

Traslado a Semicrticos para control evolutivo

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Semicrticos
Continua tratamiento con fenitona.
Mejora progresivamente nivel de conciencia.
Al cabo de unas 12 horas:
Traslado
ms despierta
a sala
se comunica con la familia
pero...
persiste tendencia a la somnolencia cuando
no se estimula mnimamente.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Sala neurologa

Estable. Nivel de conciencia normal.


Tolera dieta va oral
No incontinencia de esfnteres
Comportamiento totalmente normal (Segn familia)

Da + 3
Difenilhidantona .......... 68 umol/L (40-80)
EEG normal.
RM cerebral: paciente no colabora.

Ambulatoriamente
(acompaada a la exploracin (su hijo habla espaol))

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Da +5: ALTA
ORIENTACIN DIAGNSTICA
1. Probable estatus no convulsivo (pte completar estudio)
estudio
2. Crisis tnica
TRATAMIENTO Y RECOMENDACIONES AL ALTA
Fenitona 100mg/8h
Dieta (Diabetes tipo II)
PLAN
Acudir al Dispensario de Neurologa el da 23.05.06
Acudir para extraccin de analtica estndar.
Acudir para realizacin de RM cerebral.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

DISPENSARIO
Asintomtica al alta.
Sigue tratamiento fenitona 100mg/8h
RM craneal: normal (EEG intercrtico : normal -- TC craneal: normal)
Analtica:
- Glucemia 11,1 mmol/l (3,9-6,4)

- Hb glicosilada 7,3% (4,6-5,8)


- FA 113 U/l (35-110)
- GGT 106 U/l (<43)
- Amonio 58 umol/L (<50)
- Triglicridos 2,41mmol/l (<2,26)
- Difenilhidantona 35,2 umol/l (40,0-80,0)
CROMATOGRAFA DE aa EN PLASMA Y ORINA
Institut de bioqumica clnica de Barcelona:
- PLASMA: ornitina + hipo aa generalizada
- ORINA: ornitina + pico probablemente homocitrulina

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

DISPENSARIO
Trastornos del ciclo de la urea de presentacin crnica tarda:
Defectos parciales de la actividad enzimtica
Portadores sintomticos de deficiencia de la OTC
(ligada al cromosoma X)
Defectos de transporte de intermediarios del ciclo de la urea.

PLAN:
Visita en 6 meses :

Niveles DFH
Serologas hepticas
Control glicemia (dieta, no tto fcolgico)
Prueba diagnstico diferencial

Cromatografa aa
en plasma y orina
pre y post-ingesta

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

2 episodio
03.09.2006
Menos reactiva
Conductas inapropiadas, actitud pueril y
labilidad emocional (cosas extraas)
No: - convulsiones,
- incontinencia esfnteres,
- alteracin consciencia,
- No fiebre.

Exploracin fsica: No alteraciones


Valorada por psiquiatra:
descartada patologa psiquitrica.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Urgencias
Exploracin Neurolgica

dificultada
por barrera
idiomtica

No somnolencia
Orientada en persona, espacio, NO en tiempo.
Aparentemente no rasgos afsicos.

Praxias imposible de explorar.

PPCC: sin alteraciones


Fuerza muscular: sin alteraciones
RCP flexor bilateral
Sensibilidad: conservada
Coordinacin: normal. Marcha normal.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Urgencias
En la visita la paciente se encuentra bien.
No focalidades.
Valoracin:
Posibles Crisis Parciales Complejas
ALTA:
Mismo tto (Fenitona 100mg/8h)
RMN cerebral ambulatoria programada

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

2 ingreso
04.09.2006
48 h evolucin

04/09

URGENCIAS

Estado de estupor: no respuesta a la estimulacin


+ inmovilidad y mutismo.

No colabora Encamada (no se quiere levantar)


No ingesta oral
Incontinencia de esfnteres
Tono aumentado de forma generalizada
No foco infeccioso aparente

Familia niega trasgresin farmacolgica

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Urgencias
Analtica:

progresiva del
nivel de conciencia

INR ............................ 1.23 (0,7-1,2)


Glucosa ..................... 7.4 mmol/L (3,9 - 6,4)
Difenilhidantona ..18 umol/L (40-80)
Amonio.....................
306 umol/L (<50)
Amonio
[ AST 11U/L; ALT 17U/L; GGT 21U/L; FA 97U/L]
pH .............................. 7.43 (7,35-7,45)
pO2 ............................39 mmHg (72-105)
pCO2 .........................36.0 mmHg (38-45)
Bicarbonato Std..........24.3 mmol/L (22-25)
Exceso de base ....... -0.10 mmol/L ( +-2)
Saturacin O2 ............0.750 (0.92-0.99)

COMA
Glasgow 7

Ingreso
en Semicrticos

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Semicrticos
DIAGNSTICOS:
- Coma hiperamonimico
Sin claro factor determinante:
- NO acidosis metablica,
- NO alteracin funcin
heptica como
desencadenante de la
descompensacin.

Edad adulta
Cuadro clnico de
larga duracin
Presentacin
episdica recurrente
Origen encefalopata:
HIPERAMONIEMIA
PRIMARIA
Alteracin ciclo
de la urea

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Semicrticos

TRATAMIENTO DE EMERGENCIA:
Dieta absoluta supresin absoluta aporte proteico
Sueroterapia (SG10-15%) limitar catabolismo endgeno
Lactitol 20g/8h + enema/8h reducir absorcin intestinal NH4
Carnitina 2g/8h elimina productos txicos en forma acilcarnitina
Vas alternativas excrecin NITROGENO:
Benzoato Na:
Na + glicina eliminacin urinaria hipourato
(excrecin 1 mol N2 x mol benzoato)
Fenilbutirato:
Fenilbutirato + glutamina eliminacin urinaria fenilacetilglutamato
(excrecin 2 moles N2 x mol de fenilbutirato)

Fenitona 100mg/8h pendiente de EEG


Si NH4 > 500umol/L Tcnicas dialticas
Intubacin (posible alcalosis respiratoria)

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Glicina
Glutamina

1. Dieta
absoluta
(hipoproteica)

2. Benzoato
3. Fenilbutirato

4. SG10-15%
limitar
catabolismo
endgeno
HIPOURATO
(soluble en orina)

FENILACETIL
GLUTAMINA
(soluble en orina)

5. Carnitina
evitar dficit
aa esenciales

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Antihiperamonimicos
FENILBUTIRATO SDICO:
DICO
Medicamento hurfano: AMMONAPS
Granulado 940 MG/G 266 G
Comprimidos 500 mg

SWEDISH
ORPHAN
INTERNATIONAL

Slo VO (SNG)
DOSIS: - Nios (< 20 kg) : 450-600 mg/kg/da.
- Adultos y nios > 20kg: 9,9-13,0 g/m2/da.
250mg/kg/da
[ Seguridad y eficacia de posologas > 20 g/da no establecidas ]

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Antihiperamonimicos
BENZOATO SDICO:
DICO
No comercializado como frmaco
Excipiente E-211 (CONSERVANTE)
IV y VO
500 mg benzoato
Dosis en hiperamoniemia
80 mg Na+
aguda: 500mg/kg/da
Dosis mantenimiento:
200-300mg/kg/da c/8h (comidas)
ALTAS dosis: irritabilidad, nauseas y vmitos.
Peor tolerado que Fenilbutirato ... Pero... VA IV

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Benzoato sdico
FARMACIA

ENFERMERIA

Viales benzoato en agua


2g/10ml (200mg/ml)

Pauta: 4g/8h

Disolver benzoato en API.


En cmara estril:
pasarlo a vial
mediante filtro 0,22 m
(Estabilidad 15 das)

4g (20ml)
en 500ml SG 5%
en 90 min

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Semicrticos
Tras 15 horas del ingreso
GRACIAS A LA INSTAURACIN RPIDA DEL
TRATAMIENTO DEPURADOR
Mejora clnica llamativa:
Amonio 49 umol/L
Alerta
Obedeca ordenes
Hablaba con familia

Comienzo dieta
hipoproteica (tras
24h dieta absoluta):
0,5-1g/kg/da
(50g/da)

Traslado
a sala
neurologa

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Sala neurologa
Ingreso en sala da + 2

Vigil y alerta
Obedece rdenes
HD estable
Amonio 86 umol/L
HB A1C 7,5 % (4,6-5,8)

Exploracin:
Consciente
Difcil valorar orientacin
Lenguaje no valorable

Barrera idiomtica

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Sala neurologa
PLAN en sala:
Continuacin medicacin antihiperamonimica:
Benzoato 4g/8h
Carnitina 2g/8h
Enemas lactitol

Sueroterapia

Analtica
+
Ver evolucin

Dieta hipoproteica 0,5-1g/kg/da (50g/da)


(control por diettica)

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Sala neurologa
+ 3:
Amonio 47 umol/L

500mg Benzoato Na+ = 80mg Na+


4 g/8h 3 x 640 mg Na+
= 1920 mg Na+/da

Da

Da + 4:
Amonio 14 umol/L

Requerimientos diarios: 1,5-2g/da

Consciente
Difcil valoracin:
orientacin y lenguaje

Da + 7:
Amonio 32 umol/L
Abdomen distendido Tendencia a edemas (Na+ 140)
(Se le coloca sonda vesical durante la noche)

TA 180/90
T 38C + dolor lumbar
progresiva DFH

Sed. Orina: + CGP


Se cursa HC
Inicio amoxi-clavu

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

PRUEBA DIAGNSTICA
Da + 7

Da + 8
1h pre:
Plasma - EDTA

STOP
benzoato

Comida proteica
1h post:
Plasma - EDTA
4h post:
Orina

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Sala neurologa
Da +8:
PRUEBA DIAGNSTICA
38,8C Se retira sonda vesical Dosis amoxi-clavu
HC + S.epidermidis (posible contaminacin)
Da +9:
Amonio 34 umol/L (sin tto mdico)
Reinicio Benzoato VO 4g/8h
Da + 10:
Ciprofloxacino
37C - HC S. epidermidis amoxicilina-clavulnico
Da +11 (15.09.06):
Amonio 47 umol/L + AFEBRIL

Da +12:
ALTA

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Da +12: ALTA
ORIENTACIN DIAGNSTICA al alta:
Hiperamoniemia por probable defecto de
ornitin transcarbamilasa (OTC)
Diabetes mellitus tipo II
Infeccin de catter central por
S. epidermidis con bacteriemia secundaria
Retencin aguda de orina

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

ALTA 16/09/06
PLAN
Benzoato sdico 4g/8h
Metformina 850mg/d
Fenitona 100mg/da (en retirada progresiva)
Ciprofloxacino 500mg/12h 10 das
Paracetamol 1g/8h si fiebre
Dieta hipoproteica (50 gramos/da)

Control en dispensario de neurologa

RESULTADOS
DE LA PRUEBA
DIAGNSTICA

Concentracin plasma
umol/l
Asprtico (3-15)
Glutmico (16-130)
Hidroxiprolina (8-55)
Serina (64-157)
Asparragina (30-106)
Glicina (131-299)
Glutamina (452-838)
Taurina (31-82)
Histidina (30-119)
Citrulina (23-58)
Treonina (76-168)
a Alanina (212-487)
Arginina (22-114)
Prolina (110-293)
a amino Butrico (14-42)
Tirosina (47-117)
Valina (140-388)
Metionina (20-37)
Cistina (3-17)
Isoleucina (43-98)
Leucina (84-172)
Fenilalanina (36-78)
Triptfano (47-71)
Ornitina (46-142)
Lisina (108-283)

24/04/06

05/09/06

3
67
7
50
30
137
673
11
60
35
71
355
34
117
17
42
178
23
17
49
95
32
34
370
96

13
79
15
54
33
127
655
12
48
12
32
481
7
111
14
29
91
14
7
17
36
33
22
125
84

14/09/06
pre ingesta
3
187
2
67
77
144
577
43
39
30
83
353
8
156
14
52
174
16
12
89
89
57
18
223
128

14/09/06
post ingesta
4
265
6
99
84
193
804
56
53
33
109
564
12
271
15
65
249
13
22
78
131
60
39
294
153

Concentracin plasma
umol/l
Asprtico (3-15)
Glutmico (16-130)
Hidroxiprolina (8-55)
Serina (64-157)
Asparragina (30-106)
Glicina (131-299)
Glutamina (452-838)
Taurina (31-82)
Histidina (30-119)
Citrulina (23-58)
Treonina (76-168)
a Alanina (212-487)
Arginina (22-114)
Prolina (110-293)
a amino Butrico (14-42)
Tirosina (47-117)
Valina (140-388)
Metionina (20-37)
Cistina (3-17)
Isoleucina (43-98)
Leucina (84-172)
Fenilalanina (36-78)
Triptfano (47-71)
Ornitina (46-142)
Lisina (108-283)

24/04/06

05/09/06

3
67
7
50
30
137
673
11
60
35
71
355
34
117
17
42
178
23
17
49
95
32
34
370
96

13
79
15
54
33
127
655
12
48
12
32
481
7
111
14
29
91
14
7
17
36
33
22
125
84

14/09/06
pre ingesta
3
187
2
67
77
144
577
43
39
30
83
353
8
156
14
52
174
16
12
89
89
57
18
223
128

ornitina
+
hipoaminoacidemia
generalizada

14/09/06
post ingesta
4
265
6
99
84
193
804
56
53
33
109
564
12
271
15
65
249
13
22
78
131
60
39
294
153

Concentracin plasma
umol/l
Asprtico (3-15)
Glutmico (16-130)
Hidroxiprolina (8-55)
Serina (64-157)
Asparragina (30-106)
Glicina (131-299)
Glutamina (452-838)
Taurina (31-82)
Histidina (30-119)
Citrulina (23-58)
Treonina (76-168)
a Alanina (212-487)
Arginina (22-114)
Prolina (110-293)
a amino Butrico (14-42)
Tirosina (47-117)
Valina (140-388)
Metionina (20-37)
Cistina (3-17)
Isoleucina (43-98)
Leucina (84-172)
Fenilalanina (36-78)
Triptfano (47-71)
Ornitina (46-142)
Lisina (108-283)

24/04/06

05/09/06

3
67
7
50
30
137
673
11
60
35
71
355
34
117
17
42
178
23
17
49
95
32
34
370
96

13
79
15
54
33
127
655
12
48
12
32
481
7
111
14
29
91
14
7
17
36
33
22
125
84

14/09/06
pre ingesta
3
187
2
67
77
144
577
43
39
30
83
353
8
156
14
52
174
16
12
89
89
57
18
223
128

14/09/06
post ingesta
4
265
6
99
84
193
804
56
53
33
109
564
12
271
15
65
249
13
22
78
131
60
39
294
153

Moderada
hipoaminoacidemia
(seguramente
debido a una
situacin de ayuno
proteico como
tratamiento de la
hiperamoniemia)

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Diagnstico
Dficit OTC vs. Sndrome HHH
Diagnstico
definitivo

Hiperamoniemia
Hiperornitinemia
Homocitrulinemia

Sobrecarga proteica prueba funcional deteccin de


heterocigotos de deficiencia de OTC
Cromatografa aa en plasma y orina pre y post-ingesta
(Institut de Bioqumica Clnica de Barcelona)

Concentracin plasma
umol/l
Asprtico (3-15)
Glutmico (16-130)
Hidroxiprolina (8-55)
Serina (64-157)
Asparragina (30-106)
Glicina (131-299)
Glutamina (452-838)
Taurina (31-82)
Histidina (30-119)
Citrulina (23-58)
Treonina (76-168)
a Alanina (212-487)
Arginina (22-114)
Prolina (110-293)
a amino Butrico (14-42)
Tirosina (47-117)
Valina (140-388)
Metionina (20-37)
Cistina (3-17)
Isoleucina (43-98)
Leucina (84-172)
Fenilalanina (36-78)
Triptfano (47-71)
Ornitina (46-142)
Lisina (108-283)

05/09/06
generalizado
3de todos los
13 aa
67
79

24/04/06

7
15
Orina
50
54
30post-ingesta:
33
137 Ornitina
127
673
655
+ 12
11
60 pico (probable)
48
35de homocitrulina
12
71
32
355 (c.ortico)
481
34
7
117
111
17
14
42
29
178
91
23
14
17
7
49
17
95
36
32
33
34
22
370
125
96
84

Situacin basal:
ornitina

14/09/06
pre ingesta
3
187
2
67
77
144
577
43
39
30
83
353
8
156
14
52
174
16
12
89
89
57
18
223
128

14/09/06
post ingesta
4
265
6
99
84
193
804
56
53
33
109
564
12
271
15
65
249
13
22
78
131
60
39
294
153

hiperamoniemia
excrecin urinaria de homocitrulina
(derivada de lisina)
hiperorinitinemia plasmtica
excrecin elevada de cido ortico

hiperamoniemia
sin especial de ningn aa en
concreto
excrecin urinaria de cido
ortico (muy elevada)

SDME HHH

DEF. OTC

Sangre
NH3
ORN
GLN
LYS

Orina
Orotato
Homocitrulina

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

RESULTADOS
Trastornos del ciclo de la urea de presentacin crnica tarda:
- Defectos parciales de la actividad enzimtica
- Portadores sintomticos de deficiencia de la OTC (ligada al cromosoma X)
- Defectos de transporte de intermediarios del ciclo de la urea.

Segn hallazgos:
probable defecto de transporte de intermediarios,
intermediarios
del tipo sndrome HHH :
enfermedad autosmica recesiva en la
que se afecta el transporte de la ornitina
a travs de la membrana mitocondrial.

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

El diagnstico se confirma
por la demostracin in vitro
de un transporte defectuoso
de ornitina a la mitocondria

Prueba diagnstica

Diagnstico definitivo pendiente de:


Biopsia piel:
Cultivo fibroblastos
Test de incorporacin de ornitina
(Transporte de intermediarios del ciclo de la urea)

Estudio gentico
(gen SLC25A1S)

ROMA

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

AMBULATORIO

Suspensin fenitona
Clnica estable
Marcha espstica
BARRERA
Niveles en amonio
TICA
M
M
IO
ID
Falta cumplimiento frmacos
Dudoso cumplimiento dieta
REACIA A CONTROL ANALTICO
REACIA A CONSULTAS
CONSULTA
DIETTICA
ltima visita: estado ferrodeficitario
A FARMACIA

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

Alteraciones del ciclo de la urea: deficiencia del enzima OTC

MOLTES
GRCIES!