Neoplasia

Fernn Eduardo Nez

NEOPLASIAS
OBJETIVO 1
Neoformacin:
Neoplasia: Segn Willis, es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y no
est coordinado con el de los tejidos normales, y persiste de la misma manera en exceso
tras cesar el estimulo que suscit el cambio.
Oncologa: (Del griego oncos = tumor) es el estudio de tumores o neoplasias. Cncer es
la denominacin habitual de todos los tumores malignos.
Cncer:
Tumor:
OBJETIVO 2
NOMENCLATURA.
Todos los tumores benignos o malignos, tienen dos componentes bsicos: 1) clulas
neoplsicas proliferantes que constituyen su parnquima y 2) un estroma de soporte
constituido por TC y vasos sanguneos. La nomenclatura de los tumores se basa en el
componente parenquimatoso.
Tumores Benignos:
En general, los tumores benignos se designan aadiendo el sufijo oma a la clula
original.
1. Tumores benignos de origen mesenquimal: Estos siguen la regla anterior. P.
ej. tumor benigno de clulas fibroblsticas se denomina fibroma, un tumor
cartilaginoso es un condroma, y un tumor de osteoblastos es un osteoma.
2. Tumores benignos de origen epitelial: La nomenclatura es mas compleja:
a. Adenoma: es el trmino aplicado a una neoplasia epitelial benigna que
forma patrones glandulares as como a tumores derivados de las
glndulas pero no necesariamente reproduciendo patrones glandulares.
b. Papilomas: neoplasias epiteliales benignas que producen proyecciones
visibles microscpica y macroscpicamente en forma de dedos o
verrugas a partir de las superficies epiteliales.
c. Cistoadenomas: neoplasia epitelial benigna que forma grandes masas
qusticas (como en el ovario).
d. Cistoadenomas papilares: tumores que producen patrones papilares que
sobresalen en espacios qusticos.
e. Plipo: neoplasia benigna o maligna que produce una proyeccin
macroscpicamente visible sobre una superficie mucosa y se proyecta
(como sucede en la luz gstrica o en el colon). El termino plipo se
restringe preferentemente a tumores benignos, los plipos malignos se
denominan mejor como canceres polipoideos.

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Tumores Malignos:
1. Tumores malignos de origen mesenquimal: Se denominan habitualmente
sarcomas (del griego sar = carnoso) porque tienen poco estroma de TC y, por
ello, son carnosos. P. ej. Fibrosarcoma, liposarcoma, leiomiosarcoma (cncer de
msculo liso), rabdomiosarcoma (cncer que diferencia hacia msculo estriado).
2. Tumores malignos de origen epitelial: La neoplasia maligna epitelial derivada
de cualquier capa germinal, se denomina carcinoma. Los carcinomas se pueden
clasificar aun ms. Uno con un patrn microscpico de crecimiento glandular se
denomina adenocarcinoma, y el que produce clulas escamosas reconocibles
originadas en cualquier epitelio del cuerpo se denomina carcinoma escamoso o
epidermoide.
Durante generaciones, los carcinomas de los melanocitos se han denominado
melanomas aunque correctamente deberan llamarse melanocarcinomas. De igual
forma, los carcinomas de origen testicular se denominan obstinadamente seminomas, y
los carcinomas hepatocelulares, a manudo se denominan hepatomas.
La diferenciacin aberrante de una masa de clulas especializadas, desorganizadas pero
maduras, de un tejido tpico de la zona en cuestin al que se llama hamartroma (es
totalmente benigno), y un resto ectpico de tejido normal se llama coristoma.
Tabla 7-1 Nomenclatura de los tumores
Tejido de origen

Benigno

Maligno

Compuestos por un tipo de clula parenquimatosa

Tumores de origen mesenquimal
Tejido conjuntivo y derivados

Endotelio y tejidos relacionados

Vasos sanguneos
Vasos linfticos
Sinovial
Mesotelio
Meninges

Fibroma
Lipoma
Condroma
Osteoma

Fibrosarcoma
Liposarcoma
Condrosarcoma
Osteosarcoma

Hemangioma
Linfangioma

Angiosarcoma
Linfangiosarcoma
Sarcoma sinovial
Mesotelioma
Meningioma invasor

Meningioma

Clulas sanguneas y clulas relacionadas

Clulas hematopoyticas
Tejido linfoide

Leucemias
Linfomas

Msculo
Liso
Estriado

Leiomioma
Rabdomioma

Leiomiosarcoma
Rabdomiosarcoma

Tumores de origen epitelial

Estratificado escamoso

Papiloma escamoso

Carcinoma escamoso o
epidermoide
Carcinoma basocelular
Adenocarcinoma
Carcinomas papilares
Cistadenocarcinoma
Carcinoma broncognico
Carcinoma de clulas
renales

Clulas basales de la piel y anejos

Revestimiento epitelial de las glndulas
o conductos

Vas respiratorias
Epitelio renal

Adenoma
Papiloma
Cistadenoma
Adenoma bronquial
Adenoma tubular renal

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Hepatocitos
Epitelio de tracto urinario (transicional)

Epitelio placentario
Epitelio testicular (clulas germinales)

Tumores de los melanocitos

Tejido de origen

Adenoma hepatocelular
Papiloma de clulas
transicionales
Mola hidatidiforme

Carcinoma hepatocelular
Carcinoma de clulas
transicionales
Coriocarcinoma
Seminoma
Carcinoma embrionario

Nevus

Melanoma maligno

Benigno

Maligno

Ms de un tipo de clulas neoplsicas (tumores mixtos, derivados habitualmente de una

capa de clulas germinales)
Glndulas salivales

Adenoma pleomorfico
(tumor mixto de origen
salival)

Primordio renal

Tumor mixto maligno de

origen en la glndula
salival
Tumor de Wilms

Tejido de origen

Benigno

Maligno

Ms de un tipo de clula neoplsica derivado habitualmente de ms de una capa de clulas

germinales (teratoma)
Clulas totipotenciales en las gnadas o en los
restos embrionarios

Teratoma maduro,
quiste dermoide

Teratoma inmaduro,
teratocarcinoma

OBJETIVO 3
CARACTERSTICAS DE LAS NEOPLASIAS BENIGNAS Y MALIGNAS
a. Diferenciacin y Anaplasia.
La diferenciacin se refiere al grado en que las clulas neoplsicas se asemejan a las
clulas normales equivalentes, tanto morfolgica como funcionalmente; la falta de
diferenciacin se denomina anaplasia (anaplasia significa literalmente formacin hacia
atrs, implicando una reversin desde un nivel alto de diferenciacin a un nivel
inferior).

Figura Leiomioma de tero. Es un tumor benigno bien diferenciado.

Los tumores benignos estn bien diferenciados, las neoplasias malignas, sin
embargo, van desde bien diferenciadas a indiferenciadas (tambin pueden existir
tumores moderadamente diferenciados). La anaplasia se considera un distintivo de
la transformacin neoplsica.

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El cncer bien diferenciado evoluciona desde la maduracin o especializacin de clulas

indiferenciadas segn proliferen, mientras que los tumores indiferenciados malignos
derivan de la proliferacin, sin maduracin completa, de clulas transformadas.
La anaplasia esta marcada por una serie de cambios morfolgicos:
1) Pleomorfismo: Tanto las clulas como los ncleos exhiben caractersticamente
pleomorfismo variacin en el tamao y la forma.
2) Morfologa nuclear anormal: Los ncleos son desproporcionadamente grandes
para la clula, y la proporcin ncleo/citoplasma puede aproximarse a 1:1 en
lugar de la normal 1:4 o 1:6. La forma nuclear es muy variable, la cromatina esta
agrupada en grumos grandes que se distribuyen a lo largo de la membrana
nuclear. Habitualmente, en estos ncleos hay grandes nucleolos.

3) Mitosis: En comparacin con los tumores benignos y algunas neoplasias

malignas bien diferenciadas, los tumores indiferenciados habitualmente tienen
muchas mitosis. La presencia de mitosis no indica siempre que un tumor sea
maligno o que el tejido sea neoplsico.

Una caracterstica morfolgica ms importante de la neoplasia maligna son las

figuras mitticas atpicas aberrantes, produciendo a veces husos tripolares,
cuatripolares o multipolares.
4) Perdida de polaridad: La orientacin de las clulas anaplsicas esta
marcadamente distorsionada.
5) Otros cambios: Formacin de clulas tumorales gigantes. Estas clulas no han
de confundirse con las clulas gigantes inflamatorias de Langhans o de cuerpo

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extrao, que derivan de macrfagos y contienen muchos ncleos pequeos, de

apariencia normal. En las clulas gigantes del cncer, los ncleos son
hipercromticos y grandes en relacin con la clula. Aunque las clulas
tumorales en crecimiento obviamente necesitan un aporte sanguneo, a menudo
el estroma vascular es escaso y, en muchos tumores anaplsicos, grandes reas
centrales sufren necrosis isqumica.
Displasia, un trmino que significa literalmente crecimiento desorganizado. La displasia
se encuentra principalmente en el epitelio, y se caracteriza por una constelacin de
cambios que incluyen una perdida en la uniformidad de las clulas individuales as
como una perdida de su orientacin arquitectural.
Cuando los cambios displsicos son marcados y afectan a todo el espesor del
epitelio, pero la lesin sigue confinada al tejido normal, se considera una neoplasia
preinvasiva y se denomina carcinoma in situ. Una vez que las clulas tumorales se
desplazan ms all de los lmites normales, se dice que el tumor es invasor.
b. Ritmo de Crecimiento
Una cuestin fundamental en la biologa tumoral es conocer los factores que influyen
sobre el ritmo de crecimiento de los tumores y el papel de esos factores en el pronstico
clnico y las respuestas teraputicas.
Cunto tiempo se tarda en producir una masa tumoral clnicamente manifiesta?
Puede calcularse partiendo del principio de que la clula original transformada (aprox.
10 m de dimetro) debe experimentar al menos 30 duplicaciones de poblacin para
producir 109 clulas (que pesan aprox. 1 gr.), que es la masa mas pequea detectable
clnicamente. Por el contrario, solamente se requieren 10 ciclos duplicativos de esta
pequea masa para producir un tumor que contenga 1012 clulas (y que pese
aproximadamente 1 Kg), que es, habitualmente, el tamao mximo compatible con la
vida. Ver figura 7-12.
Este clculo resalta un concepto extremadamente importante sobre el crecimiento
tumoral:
Cuando un tumor slido es detectable clnicamente, ya ha completado la mayor
parte de su ciclo vital

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La velocidad de crecimiento de un tumor est determinada por tres factores

fundamentales:
1. El tiempo de duplicacin de las clulas tumorales.
2. La fraccin de las clulas tumorales que integran la masa replicante.
3. La velocidad a la que estas clulas se desprenden y se pierden de la lesin en
crecimiento.
La proporcin de clulas dentro de la poblacin tumoral que integra la masa
proliferativa recibe el nombre de fraccin de crecimiento. Los estudios sugieren que,
durante la fase precoz submicroscpica de crecimiento tumoral, la inmensa mayora de
las clulas transformadas estn en la masa proliferativa.
A medida que los tumores continan creciendo, las clulas abandonan la masa
proliferativa en nmeros cada vez mayores debido al desprendimiento, la falta de
nutrientes o la apoptosis; por diferenciacin, y por reversin de la G0.
En el momento en que un tumor es clnicamente detectable, la mayora de las
clulas no estn en la fraccin replicativa.
Finalmente, el crecimiento progresivo de los tumores y la velocidad de crecimiento
estn determinados por un exceso de produccin celular sobre la perdida de clulas,
p. ej. Algunas leucemias y linfomas y ciertos canceres de pulmn tienen una fraccin de
crecimiento relativamente alta, y su curso clnico es rpido. Por el contrario, muchos

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tumores habituales, como los canceres de colon y mama, tienen fracciones bajas de
crecimiento, y la produccin de clulas excede su perdida solamente en alrededor del 10
%; tienden a crecer a un ritmo mucho mas lento.
Varias lecciones conceptuales y prcticas importantes pueden aprenderse de los estudios
de cintica tumoral:
Los tumores de crecimiento rpido pueden tener un recambio celular alto, es
decir, para que un tumor crezca, la velocidad de proliferacin debe exceder la
de apoptosis.
La fraccin de crecimiento de las clulas tumorales tiene un marcado efecto
sobre su susceptibilidad a la quimioterapia, debido a que la mayor parte de los
agentes antineoplasicos actan sobre clulas que estn en su ciclo de divisin.
Entonces:
- Mayor fraccin de crecimiento = curso clnico ms rpido mejor
respuesta a los agentes antineoplasicos. (El tumor es mas agresivo pero
responde mejor a la quimioterapia). Ej., ciertos cnceres de pulmn,
linfomas y leucemias.
- Menor fraccin de crecimiento = curso clnico ms lento menor respuesta
a los agentes antineoplasicos. (El tumor crece lentamente pero no responde
bien a la quimioterapia) Ej. cncer de mama y cncer de colon.
El periodo latente antes de que un tumor se haga clnicamente detectable es
impredecible, pero tpicamente es superior a 90 das, hasta varios aos en la mayora de
los tumores slidos, los canceres humanos se diagnostican solo despus de que han
avanzado bastante en su ciclo vital.
En general, la velocidad de crecimiento de los tumores se correlaciona con su nivel de
diferenciacin y, de esta manera, la mayora de los tumores malignos crecen mas
rpidamente que las lesiones benignas. Los factores como el estimulo hormonal, el
aporte sanguneo adecuado, e influencias desconocidas pueden afectar el crecimiento
de un tumor.
c. Invasin Local.
Casi todos los tumores benignos crecen como masas cohesivas y expansivas que
permanecen localizadas en su sitio de origen y no tienen la capacidad de infiltrar,
invadir o metastatizar a sitios distantes, como hacen los tumores malignos. Como crecen
y se expanden lentamente, es habitual que desarrollen un cerco de tejido conjuntivo
comprimido, a veces denominado cpsula fibrosa, que los separa del tejido del husped.
El crecimiento de los cnceres se acompaa de infiltracin progresiva, invasin y
destruccin del tejido circundante. En general, los tumores malignos estn mal
delimitados con respecto al tejido normal circundante, sin embargo, los tumores
malignos de expansin lenta pueden desarrollar una cpsula fibrosa aparentemente
envolvente y empujar a los largo de un frente amplio a las estructuras adyacentes.
Despus del desarrollo de metstasis, la invasividad es la caracterstica ms fiable
que diferencia a los tumores malignos de los benignos.

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d. Biologa Del Crecimiento Tumoral.

La historia natural de la mayora de los tumores malignos puede dividirse en 4 fases
(caractersticas):
1) Cambio maligno en la clula diana, denominado transformacin.
2) Crecimiento de las clulas transformadas.
3) Invasin local.
4) Metstasis a distancia.
Las diferencias entre los tumores benignos y los malignos se corresponden con estas
caractersticas. En la gran mayora de los casos, un tumor benigno puede distinguirse
del maligno con bastante seguridad basndose en su morfologa.
e. Metstasis
Las metstasis son implantes tumorales discontinuos respecto al tumor primario. En
general, cuanto ms agresiva, de crecimiento ms rpido y mayor sea la neoplasia
primaria, mayor es la probabilidad de que metastatice o se haya metastatizado. Sin
embargo, existen innumerables excepciones. Lesiones pequeas, bien diferenciadas, de
crecimiento lento a veces metastatizan ampliamente; a la inversa, algunas lesiones
grandes, de crecimiento rpido, permanecen localizadas durante aos.
La metstasis marca, inequvocamente, un tumor como maligno porque las
neoplasias benignas no metastatizan.
Vas de diseminacin.
La diseminacin de los canceres puede ocurrir a travs de tres vas:
1. Siembra en cavidades y superficies corporales: Esta puede ocurrir siempre
que una neoplasia maligna penetre en un descampado natural. La cavidad
peritoneal es la mas implicada a menudo, pero cualquier otra cavidad pleural,
pericrdica, subaracnoidea y el espacio articular- puede afectarse. Tal siembra es
particularmente caracterstica en los carcinomas de ovario.
2. Diseminacin linftica: El transporte a travs de los linfticos es la va ms
habitual para la diseminacin inicial de los carcinomas, los sarcomas tambin
pueden utilizar esta va. Los tumores no contienen linfticos funcionales, pero
los vasos linfticos localizados en los bordes del tumor son aparentemente
suficientes para la diseminacin linftica de las clulas tumorales. El patrn de
afectacin de ganglios linfticos sigue las vas naturales del drenaje linftico.
Como habitualmente los carcinomas de mama surgen en los cuadrantes
superiores externos, por lo general se diseminan primeramente a los ganglios
linfticos axilares. El primer ganglio en el lecho regional linftico en afectarse
por un tumor suele llamarse ganglio centinela, y en muchos casos los ganglios
regionales sirven como barreras eficaces a la diseminacin ulterior del tumor, al
menos durante algn tiempo. As pues, el aumento del tamao de un ganglio
puede estar producido por: la diseminacin y crecimiento de clulas cancerosas,
y por una hiperplasia reactiva. Por tanto, el aumento de tamao de un ganglio en
la proximidad de un cncer no significa necesariamente la diseminacin de la
lesin primaria.

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3. Diseminacin hematgena: Esta diseminacin es tpica de los sarcomas pero se

ve tambin en los carcinomas. Al tener paredes ms gruesas, la penetracin en
las arterias es ms difcil que en las venas. Con la invasin venosa, las clulas
transportadas por la sangre siguen al flujo venoso que drena la zona de
localizacin de la neoplasia. Es lgico que el hgado y los pulmones sean los que
se afecten ms frecuentemente de forma secundaria a tal diseminacin
hematgena.
Tabla 7-2 Comparaciones entre tumores benignos y malignos
Caractersticas

Benigno

Maligno

Diferenciacin/anaplasia

Bien diferenciado; la estructura

puede ser tpica del tejido de
origen.

Algunos carecen de diferenciacin con

anaplasia; a menudo la estructura es
atpica.

Velocidad de crecimiento

Usualmente progresiva y lenta;

puede detenerse o regresar; las
figuras mitticas son raras y
normales.

Errtica y puede ser de lenta a rpida; las

figuras mitticas pueden ser numerosas y
anormales.

Invasin local

Habitualmente cohesivo y con

masas
expansivas
bien
delimitadas que no invaden ni
infiltran los tejidos normales
circundantes.

Localmente invasor, infiltrando los

tejidos normales circundantes; a veces
puede tener un aspecto cohesivo y
expansivo.

Metstasis

Ausentes

Frecuentemente presentes, cuanto mayor

y ms indiferenciado sea el primario, ms
probables sern las metstasis.

OBJETIVO 4
EPIDEMIOLOGIA.
a. Incidencia del cncer.
La probabilidad individual de desarrollar un cncer viene expresada por la incidencia
nacional y las tasas de mortalidad. Por ejemplo, los residentes en EUA tienen
probabilidad de 1 entre 5 de morir por cncer.
Los tumores mas frecuentes en los hombres son los de prstata, pulmn y colorrectales.
En las mujeres, los mas frecuentes son los canceres de mama, pulmn, colon y recto.
Los canceres del pulmn, cncer de mama femenino, prstata y colon/recto constituyen
mas del 50% de los diagnsticos y muertes por cncer en la poblacin estadounidense.
Ver figura 7-23.

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En los ltimos 50 aos, la tasa global de mortalidad por cncer ajustada por edad ha
aumentado significativamente en los hombres mientras que ha cado ligeramente en las
mujeres. El aumento en los hombres puede atribuirse, en gran medida, al cncer de
pulmn. La mejora en las mujeres se atribuye, fundamentalmente, a una disminucin
significativa en las tasas de muerte por cncer de tero, estmago, hgado y, lo que es
ms notable, cncer de cuello de tero, una de las formas mas frecuentes de neoplasia
maligna en las mujeres. Es notable el aumento alarmante de muertes por carcinomas de
pulmn en ambos sexos. En las mujeres, los carcinomas de mama ocurren
aproximadamente 2,5 veces ms a menudo que los de pulmn. Sin embargo, debido a la
gran diferencia en las tasas de curacin de estos dos canceres, el cncer de pulmn es la
principal causa de muerte por cncer en mujeres. La disminucin en el nmero de
muertes producidas por el cncer uterino, incluido el cervical, se relaciona
probablemente con un diagnstico mas precoz y un mayor nmero de curaciones,
posibles gracias a las citologas.
b. Canceres ms frecuentes por edad y sexo en Honduras:
c. Factores geogrficos y ambientales.
Pueden encontrarse diferencias notables en la incidencia y en las tasas de mortalidad en
formas especficas de cncer en todo el mundo. Por ejemplo, la tasa de mortalidad del
cncer de estmago en mujeres y hombres es de 7 a 8 veces mayor en Japn que en
EUA. Por el contrario, la tasa de mortalidad de cncer de pulmn es ligeramente
superior al doble en EUA que en Japn, y en Blgica es incluso mayor que en EUA. Las
muertes por cncer de piel, en su mayora causadas por melanomas, son seis veces ms
frecuentes en Nueva Zelanda que en Islandia, lo que es atribuible, probablemente, a
diferencias en la exposicin al sol.
Se ha estimado que el sobrepeso y la obesidad pueden ser responsables de
aproximadamente el 14% de las muertes por cncer en hombres y del 20% en mujeres.
El abuso de alcohol por s solo aumenta el riesgo de carcinomas de la orofarnge, laringe
y esfago y, a causa de la cirrosis alcohlica, del hepatocarcimona. El tabaquismo,
particularmente el consumo de cigarrillos, se ha implicado en el cncer de boca, faringe,

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laringe, esfago, pncreas y vejiga pero, sobre todo, es responsable de

aproximadamente el 90% de las muertes por cncer de pulmn.
Empieza a dar la impresin de que casi cualquier cosa que uno hace para ganarse
la vida o por placer engorda, es inmoral, ilegal o, incluso peor, carcinognica.
d. Edad.
La edad tiene una influencia importante en la probabilidad de padecer de cncer. La
mayora de los carcinomas ocurren en los ltimos aos de vida (mayor a 55 aos). El
cncer es la causa principal de muerte en las mujeres de 40 a 79 aos de edad y en los
hombres de 60 a 79 aos.
La leucemia aguda y las neoplasias del SNC son responsables de aproximadamente el
60% de estas muertes. Las neoplasias comunes de la lactancia y de la infancia incluyen
el neuroblastoma, el tumor de Wilms, el retinoblastoma, las leucemias agudas y el
rabdomiosarcoma.
e. Predisposicin gentica al cncer.
La evidencia actual indica que, en un gran nmero de tipos de cncer, incluyendo las
formas ms habituales, existen no solamente influencias ambientales sino tambin
predisposiciones hereditarias.
Menos del 10% de lo pacientes con cncer han heredado mutaciones que predisponen al
mismo, y la frecuencia es incluso menor (aproximadamente el 0,1%) para ciertos tipos
de tumores.
La predisposicin gentica al cncer se divide en tres categoras: Ver tabla 7-6
1. Sndromes cancerosos heredados de forma autonmica dominante. Los
sndromes heredados del cncer incluyen varios canceres bien definidos en los
que la herencia de un nico gen mutado aumenta mucho el riesgo de desarrollar
un tumor. Habitualmente, la mutacin heredada es una mutacin puntual que
corre en un solo alelo de un gen supresor tumoral. El retinoblastoma de la
infancia es el ejemplo mas notable de esta categora (40% de los retinoblastomas
son hereditarios). La poliposis adenomatosa familiar es otro trastorno hereditario
marcado por un riesgo extraordinariamente alto de cncer, estos pacientes
tienen, al nacimiento o poco despus, innumerables adenomas polipoides del
colon y prcticamente el 100% de los casos esta condenado a desarrollar un
carcinoma de colon antes de los 50 aos. Otros sndromes cancerosos
autonmicos dominantes son el sndrome de Li-Fraumeni, que se produce por
mutaciones del gen p53 en la lnea germinal, los tipos 1 y 2 de neoplasia
endocrina mltiple (MEN-1 y MEN-2), y el cncer de colon hereditario no
polipoide (HNPCC).
2. Sndromes de reparacin del DNA defectuoso. Un grupo de procesos
predisponentes al cncer se caracterizan, colectivamente, por defectos en la
reparacin del DNA con la resultante inestabilidad de esta molcula. Por lo
general, estos trastornos tienen un patrn de herencia autosmico recesivo.
Incluidos en este grupo estn el xeroderma pimentosum, la ataxia-telangiectasia
y el sndrome de Bloom, todas ellos enfermedades raras caracterizadas por
inestabilidad gentica como consecuencia de los defectos en los genes de
reparacin del DNA.
3. Canceres familiares. Este puede darse con mayor frecuencia en ciertas familias
sin un patrn de transmisin claramente definido. Se ha observado que

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prcticamente todos los tipos habituales de cnceres que ocurren

espordicamente tambin afectan a formas familiares. Ejemplos de ello son los
carcinomas de colon, mama, ovario y cerebro, as como los melanomas. Los
rasgos que caracterizan los canceres familiares incluyen la edad precoz de
comienzo, los tumores que surgen en dos o mas parientes prximos del caso
problema y, a veces, tumores mltiples o bilaterales. Los canceres familiares no
se asocian con marcadores fenotipicos especficos.
Tabla 7-6 Predisposicin hereditaria al cncer
Sndromes hereditarios de cncer (autonmicos dominantes)
Gen

Predisposicin hereditaria

RB

Retinoblastoma

p53

Sndrome de Li-Fraumeni (diversos

tumores)

P16INK4A

Melanoma

APC

Poliposis adenomatosa familiar/ cncer de

colon

NF1, NF2

Neurofibromatosis 1 y 2

BRCA1, BRCA2

Tumores de mama y ovario

MEN1 y RET

Neoplasia endocrina mltiple 1 y 2

MSH2, MLH1, MSH6

Cncer de colon hereditario no polipoideo

PATCH

Sndrome del carcinoma basocelular

nevoide

Cnceres familiares
Grupos familiares de casos, pero el papel de la predisposicin no est
claro en cada individuo.
Cncer de mama
Cncer de ovario
Cncer de pncreas

Sndromes hereditarios autonmicos resecivos de reparacin

del DNA defectuoso.

Xeroderma pigmentosum
Ataxia-telangiectasia
Sndrome de Bloom
Anemia de Fanconi

f. Trastornos preneoplsicos predisponentes no hereditarios.

Como la replicacin celular est implicada en la transformacin neoplsica, las
proliferaciones regenerativas, hiperplsicas y displsicas son un suelo frtil para el
origen de un tumor maligno.
Existe una asociacin bien definida entre ciertas formas de trastornos predisponenetes y
neoplasias, como ser:
1. Hiperplasia de endometrio y carcinoma de endometrio.
2. Displasia de cuello uterino y carcinoma del cuello uterino.
3. Metaplasma y displasia de la mucosa bronquial de fumadores con carcinoma
broncgenico.

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4. Cirrosis heptica con el 80% de los casos de carcinoma hepatocelular.

5. En los pacientes afectados por diversas enfermedades inflamatorias crnicas del
tracto gastrointestinal como ser: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, gastritis
por Helicobacter pylori, hepatitis vrica y pancreatitis crnica, se ha visto un
aumento del riesgo de desarrollar cncer.
6. Algunos trastornos no neoplsicos, como la gastritis atrfica de la anemia
perniciosa, la queratosis solar de la piel, la colitis ulcerosa y la leucoplasia de la
cavidad oral, la vulva y el pene, tienen una asociacin tan bien definida con el
cncer que se han denominado procesos precancerosos.
7. Ciertas formas de neoplasias benignas constituyen tambin procesos
precancerosos. El adenoma velloso de colon, conforme aumenta de tamao,
desarrolla un cambio canceroso hasta en el 50% de los casos.
8. En algunos casos, aunque muy raros, surgen cnceres a partir de neoplasias
benignas, como ser: un leiomiosarcoma que comienza en un leiomioma, y el
carcinoma que aparece en un adenoma pleomorfo de larga duracin.
OBJETIVO 5
BASES MOLECULARES DEL CANCER.
a. Principios fundamentales de la alteracin molecular que dan cncer
El dao gentico no letal del ncleo de la carcinognesis: se adquiere por la
accin de agentes ambientales (grupos qumicos, radicacin o virus), cualquier
defecto adquirido producido por agentes exgenos o productos endgenos del
metabolismo celular.
Un tumor est formado por la expresin clonal de una nica clula precursora
que ha sufrido dao gentico (los tumores son monoclonales).
Los cuatro genes reguladores normales los protooncogenes promotores del
crecimiento, los genes supresores de la inhibicin de crecimiento tumoral, los
genes que regulan la muerte celular programada (apoptosis), y los genes
implicados en la reparacin del ADN son las dianas principales del dao
gentico.
La carcinognesis es un proceso de pasos sucesivos a nivel fenotpico y
genotpico.
b. Enumerar los 7 cambios fundamentales de la fisiologa celular que
determine el fenotpico neoplsico.
1. Autosuficiencia en las seales de crecimiento
2. Falta de sensibilidad a las seales inhibidoras de crecimiento
3. Evasin de la apoptosis
4. Defectos de la reparacin del ADN
5. Potencial replicativo ilimitado
6. Angiognesis mantenida
7. Capacidad de invadir y metastatizar
c. Explicar las fases del ciclo celular normal y los factores que condicionan la
progresin celular normal.

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d. Definiciones.
Oncogen: Se le llama as a los genes que facilitan el crecimiento celular autnomo en
las clulas cancerosas. Los oncogenes se caracterizan por la capacidad de facilitar el
crecimiento celular en ausencia de seales mitgenas normales.
Protooncogen: Los protooncogenes son reguladores fisiolgicos de la proliferacin y
diferenciacin celular; estos son la contrapartida de los oncogenes.
Ver tabla 7-8
Tabla 7-8 Principales oncogenes, modo de activacin y tumores humanos asociados
Categora:
Factores de Crecimiento

Protooncogenes

Modo de activacin

SIS

Sobreexpresin

HST-1

Sobreexpresin

INT-2

Amplificacin

TGF

TGF

Sobreexpresin

HGF

HGF

Sobreexpresin

-Cncer de vejiga
-Cncer de mama
-Melanoma
-Astrocitomas
-Carcinomas hepatocelulares
-Cncer de tiroides

Protooncogenes

Modo de activacin

Tumor humano asociado

ERB-B1 (ECFR)

Sobre expresin

-Carcinoma escamosos de
pulmn
-Gliomas

Amplificacin

-Cncer de mama
-Cncer de ovario
-Leucemia
-Neoplasia endocrina
mltiple 2A y 2B.
-Carcinomas medulares de
tiroides familiares
-Gliomas
-Tumores gastrointestinales
estromales
-Otros tumores de tejidos
blandos

Cadena PDGF-
Factores de crecimiento del
fibroblasto

Categora: Receptores de
factores de crecimiento
Familia del receptor de EGF

Tumor humano asociado

-Astrocitoma
-Osteosarcoma
-Cncer de estmago

ERB-B2

Receptor de CSF-1
Receptor para factores
neurotrficos

FMS
RET

Mutacin puntual
Mutacin puntual

PDGF receptor
Receptor para factor de clula
madre

PDGF-R
KIT

Sobreexpresin
Mutacin puntual

ProtoOncogenes

Modo de activacin

Tumor humano asociado

K-RAS

Mutacin puntual

-Tumores de colon, pulmn y

pncreas

H-RAS

Mutacin puntual

N-RAS

Mutacin puntual

-Tumores de vejiga y rin

-Melanomas, neoplasias
hematolgicas

Categora:
Protenas implicadas en
transduccin de seales
Unin a GTP

Neoplasia

Fernn Eduardo Nez

Tirosincinasa no receptora

ABL

Translocacin

BRAF
- catenina

Mutacin puntual
Mutacin puntual
Sobreexpresin

-Leucemia mioloide crnica

-Leucemia linfoblstica
aguda
-Melanomas
-Hepatoblastoma
-Carcinoma hepatocelular

ProtoOncogenes

Modo de activacin

Tumor humano asociado

C-MYC

Translocacin

-Linfoma de Burkitt

N-MYC

Amplificacin

-Neuroblastoma, carcinoma
de clulas pequeas de
pulmn

L-MYC

Amplificacin

-Carcinoma de clulas
pequeas de pulmn

Categora: Reguladores del

ciclo celular

ProtoOncogenes

Modo de activacin

Ciclinas

CICLINA D

Translocacin

Transduccin de seales RAS

Transduccin de seales WNT

Categora: Protenas
nucleares reguladoras
Activadoras transcripcionales

Amplificacin

Cinasa dependiente de ciclina

CICLINA E
CDK4

Sobreexpresin
Amplificacin o
mutacin puntual

Tumor humano asociado

-Linfoma de clulas del
manto
-Canceres de mama y
esfago
-Cncer de mama
-Glioblastoma
-Melanoma
-Sarcoma

Genes Supresores Tumorales.

El fallo en la inhibicin del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el
proceso de la carcinognesis. Las protenas que frenan la proliferacin celular son
productos de los genes supresores tumorales. Ver tabla 7-9. En un sentido, el trmino
genes supresores tumorales es un nombre errneo porque la funcin fisiolgica de estos
genes es regular el crecimiento celular, no impedir la formacin del tumor.
Tabla 7-9 .Principales genes supresores implicados en neoplasias humanas
Localizacin
subcelular

Gen

Funcin

Superficie
celular

Receptor
de TGF-

Inhibicin del
crecimiento

Caherina E

Adhesin celular

NF-1

Inhibicin de la
transduccin de
seales RAS y del
inhibidor del ciclo

Cara interna
de la
membrana
plasmtica

Tumores asociados
con mutaciones
somticas
Carcinoma de colon

Tumores asociados
con mutaciones
heredadas
Desconocido

Carcinoma de
estomago
Neuroblastoma

Cncer gstrico
familiar
Neurofibromatosis
tipo 1 y sarcomas

Neoplasia

Fernn Eduardo Nez

celular p21
Estabilidad del
citoesqueleto

Schwannomas y
meningiomas

Citoesqueleto

NF-2

Citosol

APC/catenina

Inhibicin de la
transduccin de
seales

Carcinomas de
estmago, colon,
pncreas, melanoma

PTEN

Transduccin de
seales por la cinasa
PI-3

Cncer de endometrio y
prstata

Desconocido

SMAD2 y
SMAD4
RB

Transduccin de
seales TGF-
Regulacin del ciclo
celular

Tumores de colon,
pncreas
Retinoblastoma,
osteosarcoma,
carcinoma de mama,
colon y pulmn

Desconocido

p53

Detencin del ciclo

celular al dao del
ADN

La mayora de los
canceres

Sndrome de LiFraumeni
Carcinomas mltiples
y sarcomas

WT-1

Transcripcin nuclear

Tumor de Wilms

Tumor de Wilms

p16
(INK4a)

Regulacin del ciclo

celular por inhibicin
de las cinasas
dependientes de
ciclinas

Canceres de pncreas,
mama y esfago

Melanoma maligno

BRCA-1 Y
BRCA-2

Reparacin del ADN

Ncleo

KLF6

Factor de
transcripcin

Desconocido

Prstata

Neuofibromatosis
tipo 2 schwannomas
del acstico y
meningiomas
Poliposis colnica
adenomatosa
familiar/cncer de
colon

Retinoblastoma,
osteosarcoma

Carcinomas de la
mama femenina y
ovario, carcinomas de
la mama masculina
Desconocido

Hiptesis de Knudson:
Knudson, basndose en los estudios sobre el retinoblastoma propuso que para explicar
la existencia heredada y espordica de un tumor aparentemente idntico, propuso su
hiptesis de los dos impactos (two-hit) de la oncognesis. El autor sugiri que, en los
casos hereditarios, un cambio gentico (primer impacto) se hereda de un progenitor
afectado y, por lo tanto, est presente en todas las clulas somticas del cuerpo, mientras
que una segunda mutacin (segundo impacto) ocurre en una de las clulas de la retina
(que ya portan la primera mutacin). Sin embargo, en los casos espordicos, ambas
mutaciones (impactos) ocurren somticamente dentro de una nica clula de la retina,
cuya progenie forma entonces el tumor.

Neoplasia

Fernn Eduardo Nez

Genes supresores ms importantes.

1. Gen RB. Se sabe mucho acerca del gen RB porque fue el primer gen de
supresin tumoral que se descubri. La protena RB, el producto del gen RB, es
una fosfoprotena nuclear que desempea un papel clave en la regulacin del
ciclo celular. Se expresa en todos los tipos celulares examinados.
La perdida o las mutaciones del gen RB en la lnea germinal predisponen a la
aparicin de retinoblastoma y, en menor grado, a osteosarcomas. Adems, se han
descrito mutaciones adquiridas somticamente en glioblastomas, carcinomas de
clulas pequeas de pulmn, cnceres de mama y carcinomas de vejiga.
2. p53: guardin del genoma. El gen p53 est localizado en el cromosoma
17p13.1, y es el blanco ms habitual de la alteracin gentica en los tumores
humanos. Un poco ms del 50 % de los tumores humanos contiene mutaciones
en este gen. La prdida homocigoto de la actividad del gen p53 puede ocurrir en
prcticamente cualquier tipo de cncer, incluyendo los carcinomas del pulmn,
colon y mama las tres causas principales de muerte por cncer-. En la mayora
de los casos, las mutaciones inactivadoras afectan a ambos alelos de p53 y se
adquieren en clulas somticas (no se heredan en la lnea germinal). Ms
raramente, algunos individuos heredan un alelo mutado de p53. Lo mismo que
con el gen RB, la herencia de un alelo mutado predispone a los individuos para
desarrollar tumores malignos porque se necesita solamente un impacto adicional
para inactivar el segundo alelo, normal. Tales individuos, de los que se dice que
tienen el sndrome de Li-Fraumeni, presentan una probabilidad 25 veces mayor
que la poblacin general de desarrollar un tumor maligno antes de los 50 aos.
Las actividades funcionales ms importantes de la protena p53 son la detencin
del ciclo celular y la iniciacin de la apoptosis en respuesta al dao del DNA.
p53 se requiere para ejercer frenos de emergencia cuando el DNA est daado
por irradiacin, luz UV o agentes qumicos mutgenos, y tambin en respuesta a
cambios estresantes que pueden no daar directamente el DNA. Tras el dao del
DNA, hay un aumento rpido en los niveles de p53.
La capacidad de p53 para controlar la apoptosis en respuesta al dao del DNA
tiene importantes implicaciones teraputicas prcticas. La radiacin y la
quimioterapia, las dos modalidades habituales del tratamiento del cncer, median
sus efectos induciendo el dao en el DNA y la apoptosis subsiguiente. Los
tumores que requieren p53 normal tienen ms probabilidad de responder a tal
terapia que los tumores que portan alelos mutados del gen.
3. El locus INK4a/ARF. Las mutaciones de este locus se han encontrado en
aproximadamente el 20% de los melanomas familiares. Entre los tumores
espordicos, estn presentes las mutaciones de p16INK4a en hasta el 50% de los
adenocarcinomas pancreticos y carcinomas escamosos del esfago, y tambin
se han detectado en los tumores de vejiga, cabeza y cuello y en los
colangiocarcinomas.
4. La va TGF-. El gen que codifica el receptor TGF- de tipo II est inactivo en
el 70% o ms de los canceres de colon que se desarrollan en pacientes con
cncer de colon hereditario no polipoide (HNPCC), en cnceres de colon
espordicos con inestabilidad microsatlite.
5. Gen NF-1. Los individuos que heredan un alelo mutado del gen NF-1
desarrollan neurofibromas benignos como resultado de la inactivacin de la
segunda copia del gen. Este trastorno se denomina neurofibromatosis tipo 1.

Neoplasia

Fernn Eduardo Nez

6. Gen NF-2. Las mutaciones en la lnea germinal del gen NF-2 predisponen al
desarrollo de neurofibromatosis tipo 2.
7. VHL. Las mutaciones en la lnea germinal del gen von Piel Lindau (VHL) en el
cromosoma 3p se asocian con cnceres hereditarios de las clulas renales,
feocromocitomas, hemangioblastomas del SNC, angiomas de la retina y quistes
renales.
8. PTEN. Esta delecionado frecuentemente en muchos canceres humanos pero con
una frecuencia particularmente alta en los carcinomas de endometrio y en los
glioblastomas.
9. WT-1. El gen WT-1, localizado en el cromosoma 11p13, se asocia con el
desarrolla del tumor de Wilms, un cncer de rin de la infancia.
10. Cadherinas. Las cadherinas conforman una familia de glucoprotenas que
actan como adhesivo entre las clulas epiteliales. La prdida de cadherinas
puede favorecer el fenotipo maligno permitiendo la disgregacin fcil de las
clulas, que entonces pueden invadir localmente o metastatizar.
11. KLF6. Esta mutado en ms del 70% de los cnceres primarios de prstata.
12. Patched (PTCH). Las mutaciones en PTCH son responsables del sndrome de
Gorlin, una afeccin hereditaria tambin conocida como sndrome del carcinoma
basocelular nevoide.
Evasin de la apoptosis. Genes que regulan la apoptosis.
La acumulacin de clulas neoplsicas puede ocurrir no solamente por la activacin de
oncogenes o la inactivacin de genes supresores tumorales, sino tambin por
mutaciones en los genes que regulan la apoptosis.
Se ha identificado una gran familia de genes que regulan la apoptosis, tanto en las
clulas normales como en las cancerosas. El ejemplo prototipo de esta categora es el
gen BCL-2, este protege a las clulas de la apoptosis por la va mitocondrial, al
producirse una traslocacin en el gen BCL-2, se produce un aumento de la transcripcin
y una sobreexpresin de la protena BCL-2. Esta traslocacin ocurre tpicamente en los
linfocitos B, provocando la acumulacin de estas clulas, lo que origina una
linfadenopata e infiltracin de la mdula sea. BCL-2 juega un papel importante en la
gnesis de los linfomas.
Al menos otros dos genes asociados con cncer estn conectados con la apoptosis: p53 y
MYC.
p53 aumenta la transcripcin de genes proapoptticos tales como BAX. Los estudios es
ratones muestran que la expresin de BAX es necesaria para la respuesta apopttica
inducida por p53. Otro miembro apopttico de la familia BCL-2 es BID, tambin
regulado por p53, y puede aumentar la muerte celular en respuesta a la quimioterapia.
Los genes MYC y BCL-2 pueden colaborar con la gnesis tumoral: MYC desencadena
la proliferacin y BCL-2 evita la muerte celular, incluso si los factores de crecimiento
la limitan. Este es uno de los muchos ejemplos en los cuales dos o ms genes cooperan
para dar lugar al cncer.
Tambin debe sealarse que las clulas normales requieren seales continuas de
supervivencia, como por ejemplo las seales a travs de la va cinasa PI-3/AKT, que
evita la actividad de la maquinaria apopttica. La falta de estas seales puede producir
apoptosis, una situacin conocida como muerte por negligencia. A menudo, la
expresin de AKT en las clulas cancerosas est aumentada como consecuencia de las
mutaciones en el gen AKT o mutaciones inactivadotas en el gen supresor PTEN. Estas

Neoplasia

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alteraciones aumentan la resistencia de la clula cancerosa a la muerte celular

apopttica.
e. Activacin de oncogenes.
Pueden ocurrir por: mutaciones puntuales, reordenamiento cromosmico o
amplificacin de genes. Las vas de transduccin de seales producen reguladores
transcripcionales que penetran el ncleo y actan sobre un gran banco de genes
respondedores. Estos genes orquestan la entrada ordenada y la progresin de la clula en
el ciclo celular, dando lugar a la replicacin del DNA y a la divisin celular. Los
factores de transcripcin contienen secuencias o grupos amonoacdicos especficos que
les permiten unirse al DNA o dimerizarse para unirse el DNA. Ejemplos de tales
secuencias incluyen la hlice-asa-hlice, la cremallera de leucina, el dedo de cinc y
los homeodominios. Muchas de estas protenas se unen al DNA a sitios especficos,
desde los cuales pueden activar o inhibir la transcripcin de genes adyacentes. Por tanto,
no sorprende que las mutaciones que afectan a genes que codifican factores de
transcripcin nuclear se asocien con transformacin neoplsica.
f. Papel de la Telomerasa en el potencial replicativo de las clulas cancerosas.
No se sabe cmo las clulas normales pueden cortar sus divisiones, pero se ha
sealado que con cada divisin celular hay algn acortamiento de estructuras
especializadas llamadas telomeros.
El acortamiento del telomero funciona como el reloj que cuenta las divisiones celulares.
En las clulas germinales, el acortamiento del telomero se evita por la funcin sostenida
de la enzima telomerasa. Esta enzima est ausente en la mayora de las clulas
somticas y por ello sufren prdidas progresivas de los telomeros. La prdida de la
telomerasa est relacionada, de manera casual, con la prdida de la capacidad de
replicacin.
Las clulas del cncer deben encontrar un camino para evitar el acortamiento del
telomero, y un mecanismo que consigue esto es la reactivacin de la actividad de la
telomerasa. Se ha detectado actividad telomerasa en ms del 90% de los tumores
humanos. La telomerasa puede actuar favoreciendo la gnesis tumoral por mecanismos
que no dependen de la longitud del telomero. Estos son esenciales para mantener el
potencial replicativo de las clulas cancerosas. La reactivacin dela telomerasa en las
clulas con genomas anormales confiere una capacidad proliferativa ilimitada a las
clulas que tiene un potencial tumorgeno.
g. Angiognesis tumoral
Los tumores estimulan el crecimiento de vasos sanguneos del husped, que es esencial
para suministrar nutrientes al tumor.
Efectos de la neovascularizacin:
Aporte de nutrientes y oxgeno.
Estimulacin del crecimiento del tumor: Las clulas endoteliales recin
formadas estimulan el crecimiento de clulas tumorales adyacentes secretando
factores de crecimiento.
Favorece la metstasis.

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La vascularizacin de los tumores depende de la liberacin de factores angiognicos

asociados al tumor y producidos por sus clulas o por clulas inflamatorias que penetran
en el tumor.
Factores angiognicos ms importantes y su procedencia.
Factores angiognicos: Son producidos por clulas tumorales o pueden derivarse de
clulas inflamatorias (Ej. macrfagos)
1-Factor de crecimiento endotelial (VEGF). Est producido principalmente por clulas
tumorales pero tambin puede producirse por clulas del estroma tumoral
2-Factor de crecimiento bsico de los fibroblastos (bFGF).
Efecto de los factores antiangiognicos y enumerar las ms comunes.
Factores anti-angiognicos
Son los producidos por clulas tumorales o las clulas del husped en respuesta al
tumor:
1-Angiostatina.
2- Endostatina.
3-Vasculostatina.
4-Trombospondinas.
Los tres primeros son inhibidores de angiognesis, tambin se estn haciendo ensayos
para probar los efectos antitumorales de anticuerpos frente al VEGF. Se ha puesto
mucha atencin en estos efectos para utilizarlos como medios de terapia.
El crecimiento del tumor depende del equilibrio entre los factores angiognicos y
antiangiognicos (finalidad del tratamiento de retrasar el crecimiento tumoral).
h. Mecanismos de Invasin y Metstasis
Mecanismo de Infiltracin de la matriz
extracelular:
1. Separacin de las clulas tumorales
entre s.
2. Unin a los componentes de la matriz.
3. Degradacin de la matriz extracelular.
4. Emigracin de las clulas tumorales.
5. Diseminacin vascular y asentamiento
de las clulas tumorales:
Forman mbolos agregndose y adhirindose a
leucocitos y plaquetas.
Pasos de la cascada metastsica
Expansin clonal
Formacin de subclonos metastsico
Adherencia a la membrana basal e
invasin
Embolo de clulas tumorales
Adherencia a la membrana basal

Neoplasia

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Extravasacin
Deposito metastsico
Angiognesis y crecimiento

La cascada se puede dividir en dos fases:

I.
Invasin de la matriz extracelular.
Las clulas tumorales deben interactuar con la MEC en varios estados de la cascada.
Un carcinoma debe primero romper la membrana basal subyacente, despus atravesar el
tejido conjuntivo intersticial y finalmente, conseguir acceso a la circulacin penetrando
a travs de la membrana basal vascular. La invasin es un proceso activo, cuyos pasos
son:
a. Desprendimiento de las clulas tumorales entre s.
Normalmente las clulas estn pegadas unas a otras mediante una variedad de
molculas de adhesin (ej. Cadherina E) que estn suprimidas en muchos tumores,
reduciendo as la capacidad de mantenerse unidas y facilitando el desprendimiento
del tumor primario.

b. Unin a los componentes de la matriz

Para penetrar en la MEC, primero tienen que adherirse a los componentes de la
matriz.

c. Degradacin de la MEC
Para que las clulas tumorales penetren, la membrana debe degradarse y
remodelarse. Las propias clulas tumorales secretan enzimas proteolticas o inducen
a las clulas del husped a elaborar proteasas (ej. Sern, cisten y metaloproteinasas
de la matriz).

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El efecto mas obvio de la degradacin es crear un paso para la invasin por las
clulas tumorales, pero tambin, los productos de degradacin de los componentes
de la matriz derivados del colgeno y los proteoglicanos, tienen actividades
favorecedoras del crecimiento angiognicas y quimiotcticas.

d. Migracin de las clulas tumorales.

i. Defectos en la reparacin del DNA e inestabilidad genmica en las clulas
cancerosas.
La importancia de la reparacin del DNA para mantener la integridad del genoma viene
ilustrada por varios trastornos hereditarios en los que los genes que codifican protenas
implicadas en la reparacin del DNA son defectuosos. Los nacidos con tales mutaciones
heredadas en protenas de reparacin del DNA tienen riesgo muy aumentado de
desarrollar cncer. Estos trastornos se conocen como sndromes de inestabilidad
genmica.
Los propios genes de reparacin del DNA no son oncognicos, pero sus anomalas
permiten mutaciones en otros genes durante el proceso de la divisin celular
normal. Tpicamente, la inestabilidad genmica existe cuando se pierden ambas
copias de estos genes. As pues, en este sentido, se parecen a los genes supresores
tumorales.
A continuacin se presentan defectos en tres tipos de sistemas de reparacin del DNA,
esto es, reparacin del emparejamiento, reparacin de la escisin nucleotdica y
reparacin de recombinacin.

Sndrome hereditario de cncer no polipoide: El papel de los genes de

reparacin del mal emparejamiento del DNA en la predisposicin al cncer
queda dramticamente ilustrado con el sndrome HNPCC. Este trastorno se
caracteriza por carcinomas familiares del colon que afectan predominantemente
al ciego y al colon proximal. En este tipo de sndrome ocurren errores de
emparejamiento.
Cuando una cadena de DNA est replicndose, los genes de reparacin del
emparejamiento actan como correctores ortogrficos. As, por ejemplo, si
hay un emparejamiento errneo de G con T, en vez del normal A con T, las
protenas de reparacin del emparejamiento corrigen el defecto. Sin estos
correctores los errores se acumularan lentamente en varios genes, incluyendo
los protooncogenes y los genes supresores. Se dice que las clulas con tales
defectos en la reparacin del DNA tienen un fenotipo de error replicativo.

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De los diversos genes de reparacin del emparejamiento del DNA, al menos

cuatro estn implicados en la patogenia del HNPCC, pero las mutaciones en la
lnea germinal de MSH2 y MLH1 son responsables cada una de
aproximadamente el 30% de los casos. El resto de los casos tiene mutaciones en
PMS, PMS2 y en otros genes de reparacin del emparejamiento. Ver tabla 7-6.
Xeroderma pigmentosum: Los pacientes con X. pigmentosum tiene un riesgo
aumentado para desarrollar canceres cutneos cuando se exponen a rayos UV de
la luz solar. La luz UV produce una unin cruzada de los residuos de pirimidina,
evitando as la replicacin normal del DNA. Este dao en el DNA se repara por
la va de la reparacin de las escisiones nucleotdica.
Enfermedades hereditarias con defectos en la reparacin del DNA por
recombinacin homloga: Un grupo de trastornos AR, se caracterizan por la
hipersensibilidad ante otros agentes que daan el DNA, tales como radiacin
ionizante (ataxia-telangiectasia, el sndrome de Bloom), o agentes que enlazan
cruzadamente el DNA (anemia de Fanconi).
Los pacientes con sndrome de Bloom tienen una predisposicin a un espectro
muy amplio de tumores. El gen defectuoso esta localizado en el cromosoma 15 y
codifica una helicasa (helicasa BLM) que participa en la reparacin del DNA
mediante la recombinacin homloga.
La ataxia-telangiectasia est producida por una mutacin en el gen ATM, que
causa la ausencia o prdida casi completa de la funcin de la protena. El ATM
codifica una proteincinasa que detecta las roturas de la cadena doble del DNA,
un tipo de dao producido por la radiacin ionizante y los radicales de oxgeno.
Genes BRCA-1 y BRCA-2: Estos dos genes estn asociados con la aparicin
de cnceres de mama y ovario. Aproximadamente, del 10 al 20% de los
cnceres de mama son familiares; las mutaciones en BRCA-1 y BRCA-2 son
responsables del 80% de los casos familiares en familias con muchos miembros
afectados, pero estn presentes en menos del 3% de todos los canceres de mama.
Las mutaciones en cualquiera de los dos genes BRCA no se asocian con el
desarrollo de formas no familiares (espordicas) de cncer de mama.
Las funciones de BRCA-1 y BRCA-2 no estn completamente definidas, se cree
que estn implicados en la regulacin de la transcripcin. Ver tabla 7-6.
j. Relacin del microambiente anormal y la carcinogenia
k. Efecto Warburg y su relacin con la carcinogenia
l. Alteraciones ms frecuentes del cariotipo de los tumores y su importancia
Alteraciones ms frecuentes:
Translocaciones equilibradas
Deleciones
Amplificacin de los genes
Prdida de cromosomas
Importancia:
Para identificacin de oncogenes
Para diagnstico y pronstico-evolucin
Los cambios cromosmicos en las clulas tumorales son importantes en dos aspectos:

Neoplasia

Fernn Eduardo Nez

*En primer lugar, la clonacin molecular de genes de vecindad en los puntos de rotura o
deleciones cromosmicas ha sido extremadamente til en la identificacin de oncogenes
y de genes supresores
* En segundo lugar, ciertas anomalas cariotpicas son lo suficientemente especficas
como para tener valor diagnstico y en algunos casos son predictivas del curso clnico.
Translocaciones:
Neoplasia

Translocacin

Leucemia Mieloide crnica

(Cromosoma Filadelfia)
Leucemias agudas

(9;22)(q34;q11)

Linfoma de Burkitt

(8;14)(q24;q32)

Linfoma de clulas del manto

(11;14)(q13;q32)

Linfoma folicular
Leucemia linfoblstica aguda de clulas T

(14;18)(q32;q21)
(8;14)(q24;q11)
(10;14)(q24;q11)

Sarcoma de Ewing

(11;22)(q24;q12)

(4;11)(q21;q23)
(6;11)(q27;q23)

Amplificacin de genes:
La amplificacin produce varios cientos de copias del protooncogen en la clula
tumoral. Los casos ms interesantes de amplificacin implican al N-MYC en el
neuroblastoma y al ERB B2 en los cnceres de mama. La amplificacin de C-MYC, LMYC y N-MYC se asocia a carcinoma de pulmn, y el de CICLINA D1 en carcinoma
de mama, de cabeza y cuello, y otros carcinomas escamosos.
OBJETIVO 6
a) Conclusiones del estudio de oncogenes
Los oncogenes se descubrieron como pasajeros dentro del genoma de los retrovirus de
transformacin aguda por los premios Nobel de 1989 Harold Varmus y Michael
Bishop. Estos retrovirus producen la induccin rpida de tumores en animales y tambin
pueden transformar clulas animales in vitro. La diseccin molecular de sus genomas
revelo la presencia de secuencias transformadoras nicas (oncogenes vricos o v-onc)
no encontradas en los genomas de los retrovirus no transformantes. Lo que era mas
sorprendente, la hibridacin molecular revel que las secuencias v-onc eran casi
idnticas a las secuencias encontradas en el DNA celular normal. A partir de esto, surgi
el concepto de que, durante la evolucin, los oncogenes celulares eran transducidos
(capturados) por el virus a travs de una recombinacin casual con el DNA de una
clula (normal) del husped que haba sido infectada por el virus. Debido a que se
descubrieron inicialmente como genes vricos, estos protooncogenes se denominaron

Neoplasia

Fernn Eduardo Nez

segn sus homlogos vricos. Cada v-onc se designa por una palabra de tres letras que
relaciona el encogen con el virus del cual fue aislado. As, el v-onc contenido en el virus
del sarcoma felino se denomina v-FES, mientras que el encogen del virus del sarcoma
del simio se denomina v-SIS. Los protooncogenes correspondientes se denominan FES
y SIS, suprimiendo el prefijo.
La diseccin molecular de las clulas transformadas por virus que producen leucemia en
roedores revel que el DNA provrico siempre esta integrado (insertado) cerca de un
protooncogn. Una consecuencia de la insercin provrica cerca de un protooncogn es
inducir un cambio estructural en el gen celular, convirtindolo as en un oncogen
celular (c-onc u onc).
Cuando el DNA extrado de diversos tumores humanos diferentes se transfiri, in vitro,
a las lneas celulares fibroblsticas del ratn, las clulas receptoras adquirieron algunas
propiedades de las clulas neoplsicas. La conclusin de tales experimentos fue obvia:
el DNA de los cnceres que surgen espontneamente contiene secuencias oncognicas u
oncogenes.
Las protenas codificadas por los protooncogenes pueden funcionar como ligando y
receptor del factor de crecimiento, como transductores de seal, como factores de
transcripcin y como componentes del ciclo celular. Las oncoprotenas codificadas por
los oncogenes realizan, generalmente, funciones similares a las de sus homlogas
normales. Sin embargo, dado que se expresan constitutivamente, las oncoprotenas dota
a la clula de autosuficiencia en el crecimiento.
b) Progresin y heterogenecidad de los tumores
Progresin Tumoral: Evolucin ordenada desde lesiones preneoplsicas a tumores
benignos, y finalmente, cnceres invasivos. Los tumores se hacen ms agresivos y
adquieren mayor potencial maligno.
Subpoblaciones celulares (subclones):
La progresin se relaciona con la aparicin secuencial de subpoblaciones de clulas que
difieren en cuanto a su capacidad invasiva, su velocidad de crecimiento, su capacidad
para formar metstasis, cariotipo, capacidad de respuesta hormonal y susceptibilidad
ante frmacos antineoplsicos.
As pues, aunque la mayora de los tumores son de origen monoclonal, en el momento
que se hacen clnicamente evidentes, sus clulas constituyentes son extremadamente
heterogneas.
Capacidades de los subclones
Un tumor en crecimiento tiende a enriquecerse con aquellos subclones que superan las
dificultades y tienen capacidad para:
Sobrevivir
Crecer
Invadir y
Provocar metstasis.