CONTROL DE LA SECRECIN DEL CIDO GSTRICO

Hitos recientes en el conocimiento de la secrecin de cido gstrico y el

tratamiento de los trastornos de cido-pptica incluyen el descubrimiento de
receptores de histamina H2 y el desarrollo de los antagonistas de los
receptores H2 de histamina, la identificacin de H+K+ ATPasa como la bomba
de protones de las clulas parietales y desarrollo de inhibidores de la bomba de
protones, y la identificacin de Helicobacter pylori como la causa principal de la
lcera duodenal y el desarrollo de regmenes de erradicacin eficaces. Esta
opinin pone de relieve la importancia y relevancia de la secrecin de cido
gstrico y su regulacin en la salud y la enfermedad. Se revisa la fisiologa y
fisiopatologa de la secrecin de cido, as como pruebas con respecto a su
inhibicin en la gestin de las condiciones clnicas de cido correspondiente.
Es el estudio de los cidos gstricos ahora slo de inters histrico? Muchos
han olvidado el papel central del cido que juega en la conformacin de la
gastroenterologa como especialidad. Fue en la poca de cido que se defini
nuestra especialidad y floreci. El cido se midi meticulosamente en un
intento de comprender mejor y tratar la enfermedad de lcera pptica, el
principal reto clnico en ese momento. La Endoscopia con fibra ptica fue
desarrollado para definir mejor el dao de la mucosa relacionada con el cido
digestivo alto. Neutralizacin del cido consumido clnicos. Los anticidos se
dispensaron, no por la botella, sino por el caso. Capacidad neutralizante, sabor,
contenido de sodio, y el perfil de efectos adversos (diarrea o estreimiento) de
los diversos anticidos fueron temas candentes debatidos en las reuniones
nacionales, ya que, para controlar adecuadamente el cido, los anticidos se
les administr 1 y 3 horas despus de las comidas y antes de acostarse. Los
medicamentos anticolinrgicos, a pesar de sus efectos adversos asociados, se
les prescribi antes de las comidas y antes de acostarse para prolongar el
vaciado gstrico de los anticidos y para controlar los sntomas de lcera
nocturnos. Congelacin gstrica y la radiacin fueron las modalidades
empleadas para reducir el cido en pacientes con sntomas refractarios
"mdicamente" cuando la ciruga no es una consideracin. Ciruga de lcera
pptica se planific sobre la base de medicin de la produccin de cido
gstrico: la secrecin alta de cido generalmente indica una reseccin ms
extensa. El exceso de cido en el postoperatorio (vagotoma incompleta)
significaba recurrencia de la lcera, mientras que muy poco cido (grande
reseccin) tuvo consecuencias nutricionales. Sndrome de la leche lcali,
obstruccin de la salida gstrica, y el sndrome de dumping, las complicaciones
son poco conocidos por los becarios de gastroenterologa de hoy, eran
acontecimientos comunes. Todo esto caracteriza la "BC" (antes de la
cimetidina) era de la gastroenterologa.
Premio Nobel de Sir James Negro descubrimiento ganadora de los antagonistas
de los receptores H2 (ARH2) en 1972 arroja nueva luz sobre la secrecin de

cido y cambi la prctica de la gastroenterologa por siempre. Por primera

vez, el cido podra ser inhibida y sano lceras predecible. Los estudios
demostraron que la duracin y el grado de inhibicin del cido (porcentaje de
das el pH>3) determinan la curacin de la lcera, y la dosificacin una vez al
da de ARH2 en la hora de acostarse fue el rgimen de curacin ms eficiente.
Adems, la hora de acostarse la administracin continua de la medicacin
podra prevenir la recurrencia de la lcera, el primer paso en el control de esta
enfermedad crnica. Ms recientemente, la identificacin de hidrgeno-potasio
estimulada por adenosina trifosfatasa (H+K+-ATPasa) como la bomba de
protones de la clula parietal y la infeccin por Helicobacter pylori (HP) como la
causa principal de la lcera gstrica y duodenal (tambin Premio Nobel)
anunciado una nueva revolucin en nuestra comprensin y tratamiento de los
trastornos cido-pptica. Dosificada antes de la hora de comer, los inhibidores
de la bomba de protones (IBP) son los inhibidores de cido ms eficaces
actualmente disponibles y son la clase ms ampliamente prescrito de
medicamentos gastrointestinales. No slo pueden las lceras ppticas pueden
curar ms rpidamente con los IBP, pero las lceras refractarias han
desaparecido. Erradicacin de HP con antibiticos, que ofrece, por primera vez,
una cura permanente para la mayora de las lceras.
Las abreviaturas utilizadas en este documento: CGRP, pptido relacionado con
el gen de la calcitonina; GERD, enfermedad reflujo gastroesofgico; GRP,
pptido liberador de gastrina; AR H2, antagonistas de los receptores H2; HP,
Helicobacter pylori; MEN-1, neoplasia endocrina mltiple tipo 1; AINE,
medicamento antiinflamatorio no esteroideo; PACAP, polipptido activador de
la adenilato ciclasa hipofisaria; IBP, inhibidores de la bomba de protones; VIP,
polipptido intestinal vasoactivo; ZES, el sndrome de Zollinger-Ellison.
A medida que la prevalencia de la infeccin por HP se ha reducido, debido a la
mejora del saneamiento y de los esfuerzos para erradicar el organismo, la
prevalencia de medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE lceras)
inducidos y lceras HP-negativo / AINE negativa ha resucitado y est
asumiendo un mayor importancia clnica. Dictum de Schwarz "no cido, no
lcera" sigue siendo vlida, incluso hoy en da. Control de cido sigue siendo el
pilar para el tratamiento y prevencin de las lceras causadas por AINE,
gastrinoma (sndrome de Zollinger-Ellison [ZES]), y el estrs, as como las
lceras idiopticas HP-negative/NSAIDnegative. La era de la gestin eficaz de
las lceras ha dado paso a un nuevo reto relacionada con el cido, la
enfermedad por reflujo gastroesofgico (GERD). Hasta hace poco, la
importancia clnica de reflujo haba sido en gran parte subestimado porque las
lceras ppticas son tan prominentes. Al igual que con las lceras, la duracin
y el grado de inhibicin del cido, se mostr a correlacionar con la curacin de
la esofagitis y el control de los sntomas de reflujo erosiva. Sin embargo, se
requiere un mayor grado y duracin de la inhibicin del cido 24-hora de
gestionar eficazmente la GERD que los ARH2 podran proporcionar. Aunque

ARH2 podran mejorar la condicin, no podan curar predecible esofagitis

(grados especialmente graves) o eliminar los sntomas. Fue este nicho clnico
para que los IBP eran ideales. IBP pueden curar la esofagitis predecible, no
importa qu tan grave, y evitar la recurrencia. Aunque los IBP disponibles
actualmente pueden eliminar la mayora de los sntomas de reflujo, se
necesitan mejores terapias para eliminar el reflujo nocturno, los sntomas en
los pacientes con enfermedad de reflujo endoscopic negative, y alegaron
manifestaciones extraesofgicas de la GERD, como tos y asma.
El propsito de esta revisin es dar un renovado nfasis en la importancia y
relevancia de la secrecin de cido gstrico y su regulacin. Vamos a revisar la
fisiologa y fisiopatologa de la secrecin de cido, as como pruebas con
respecto a su inhibicin en la gestin de las condiciones clnicas de cido
correspondiente. A medida que reexaminar y actualizar esta rea, esperamos
volver a encender el cido que rodea la emocin que estaba en la raz de la
gastroenterologa y proporcionar informacin relevante para el futuro cuidado
de los pacientes con trastornos acidpeptic.

Anatoma funcional del estmago

Anatoma de la mucosa
El estmago se compone de 3 areas topogrfico (fundus, cuerpo y antro) y 2
zonas (glndulas oxnticas y pilricas) funcionales. El rea de la glndula
oxntica, el sello distintivo de los cuales es el celula oxntica (Oxys, griego para
el cido) o parietal, comprende 80% del rgano (fondo y el cuerpo). El rea de
la glndula pilrica, el sello distintivo de los cuales es la celula gastrina o G,
comprende 20% del rgano (antro). Se estima que el estmago humano
contiene 1x10*9 clulas parietales y 9x10*6 clulas gastrina. Existe un debate
en cuanto a si existe en el cardias, una zona de transicin de 0-9 mm entre la
mucosa escamosa del esfago y la mucosa oxntica del estmago, como una
estructura anatmica normal o se desarrolla como resultado de reflujo anormal.
Los estudios de autopsia y endoscpicos sugieren que la mucosa del cardias
est ausente en ms de 50% de la poblacin general.
El rea de la glndula oxntica est organizada en unidades tubulares verticales
que constan de una regin apical hueca, un istmo, y la regin de la glndula
real que forma la parte inferior de la unidad (Figura 1). La glndula consta de
un cuello y una base. La clula progenitora de la unidad gstrica, situado en el
istmo, da lugar a todas las clulas epiteliales gstricas. Las clulas de la fosa
productoras de moco migran hacia arriba desde la clula progenitora hacia el
lumen gstrico. Clulas parietales secretoras de cido migran hacia abajo para
el medio y a las regiones inferiores de la glndula. Como las clulas parietales
descienden a las regiones ms profundas, se convierten en productores de

cido menos activos. El tiempo de renovacin para las clulas parietales es de

54 das en el ratn y 164 das en la rata. En ratas y humanos, las clulas
zimognicas (jefe) predominan en la base de las glndulas y secretan
pepsingeno y la leptina; esta ltima tambin est presente en las clulas
parietales. Las clulas neuroendocrinas que contienen una gran cantidad de
potencial hormonal y agentes de sealizacin paracrina estn contenidas
dentro de la glndula, slo algunos de los cuales se han asignado funciones
fisiolgicas: Las clulas (1) enterocromafines (CE) contienen el pptido
natriurtico atrial (ANP), la serotonina y la adrenomedulina; (2) las clulas tipo
enterocromafines (ECL) contienen histamina; (3) clulas D contienen
somatostatina y amilina; y (4) las clulas Gr o tipo A contienen grelina y
obestatina. Las clulas neuroendocrinas comprenden 2% de las clulas
epiteliales en la rata y el 1% en humano. Clulas ECL constituyen 66% de la
poblacin de clulas neuroendocrinas en la rata y el 30% en humanos. Clulas
D contienen somatotastina que poseen procesos citoplsmicos que terminan
en la vecindad de las clulas parietales y ECL. La correlacion funcional de este
acoplamiento anatmico, en la rata, el perro, y humano de la mucosa oxintica
es un sistema de retencin paracrina tnico ejercida por la somatostatina sobre

la secrecin cida tanto directa como indirectamente, mediante la inhibicin de

la secrecin de histamina.

Figura 1. Anatoma funcional de la mucosa. Clulas D que contiene la

somatostatina-contienen procesos citoplsmicos que terminan en la proximidad

de clulas parietal secretoras del cido y las clulas enterocromafines

secretoras de histamina en el rea de la glndula oxntica (fondo y el cuerpo) y
las clulas G secretoras de gastrina en el rea de la glndula pilrica (antro). La
correlacin funcional de este acoplamiento anatmica es un sistema de
retencin paracrina tnico ejercida por la somatostatina sobre la secrecin de
cido que se ejerce directamente sobre la clula parietal as como
indirectamente mediante la inhibicin de la histamina y la secrecin de
gastrina.
Clulas D que contiene la somatostatina-tambin estn presentes en el rea de
la glndula pilrica; en esta regin, que ejercen una restriccin paracrina tnico
sobre la secrecin de gastrina de las clulas G (Figura 1). La glndula pilrica
tambin contiene clulas CE (ANP y serotonina), clulas tipo A o Gr (grelina y
obestatina), y las clulas endocrinas que contienen orexina.
ANATOMA DE LOS NERVIOS
El estmago est inervado por una red neuronal, el sistema nervioso entrico
(ENS), que contiene las neuronas intrnsecas y procesos de neuronas
extrnsecas eferentes y aferentes. El ENS, la tercera divisin del sistema
nervioso autnomo (los otros 2 siendo el simptico y parasimptico), se refiere
a menudo como el "pequeo cerebro" porque contiene tantas neuronas como
la mdula espinal, -10*8, y puede funcionar autnoma de entrada central. En la
rata y el conejillo de indias, la mayor parte de la inervacin neural intrnseca
del estmago se origina en el plexo mientrico, situado entre las capas
musculares circular y longitudinal; el plexo submucoso, adyacente a la capa de
la mucosa, contiene slo un pequeo nmero de neuronas. Los seres humanos,
en contraste, tienen un plexo submucoso claramente definido. Cabe sealar
que el nervio vago contiene 80% -90% de fibras aferentes y slo 10% -20% de
fibras eferentes. Las fibras eferentes preganglionares son y no inervan
directamente a las clulas parietales o neuroendocrinos sino hacen sinapsis
con las neuronas posganglionares del ENS (Figura 2). Las neuronas
postganglionares contienen una variedad de transmisores incluyendo la
acetilcolina (ACh), pptido liberador de gastrina (GRP), polipptido intestinal
vasoactivo (VIP), polipptido de activacin de adenilato ciclasa de la pituitaria(PACAP), el xido ntrico, y la sustancia P. En el estmago de ratas y humanos,
las fibras nerviosas que contienen pptido relacionado con el gen de la
calcitonina (CGRP) son de origen extrnseco, es decir, los cuerpos celulares se
encuentran fuera de la pared del estmago. Neuronas posganglionares de la
ENS regulan la secrecin de cido directamente, como es el caso de la ACh, y /
o indirectamente mediante la modulacin de la secrecin de gastrina de las
clulas G, de somatostatina a partir de clulas D, histamina de las clulas ECL,
y ANP a partir de clulas de la CE (Figura 2) .

Figura 2. Neuroanatoma funcional. El vago contiene neuronas preganglionares

que hacen sinapsis con las neuronas posganglionares dentro de la pared del
estmago que son parte del sistema nervioso entrico. Las neuronas
postganglionares contienen una variedad de transmisores incluyendo la
acetilcolina (ACh), pptido liberador de gastrina (GRP o bombesina en
mamferos), polipptido intestinal vasoactivo (VIP), y polipptido de activacin
de adenilato-ciclasa pituitaria (PACAP). En el estmago, las neuronas pptido
relacionado con el gen la calcitonina (CGRP), son sensoriales y de origen
extrnseco; que pueden ser activados por el cido luminal y la infeccin aguda
por Helicobacter pylori (HP). Las neuronas postganglionares regulan la
secrecin de cido directamente y / o indirectamente mediante la modulacin
de la secrecin de gastrina de las clulas G, la somatostatina a partir de clulas
D, histamina de las clulas enterocromafines (ECL), y pptido natriurtico
auricular de clulas enterocromafines (CE).

SECRECIN DE CIDO GSTRICO: NEURAL, HORMONAL, PARACRINA Y

REGLAMENTO INTRACELULAR

Las clulas parietales secretan cido clorhdrico a una concentracin de

aproximadamente 160 mmol / L o de pH 0,8. El cido se pens para
obtener acceso a la luz es a travs de canales en la capa de moco
creados por las presiones hidrostticas intraglandulares relativamente

altas generadas durante la secrecin, de aproximadamente 17 mm de

Hg. La mayora de los estudios indican que la tasa de secrecin de cido
por el estmago humano cambia poco con el envejecimiento, a menos
que se coexistentes enfermedad de la mucosa oxntica tales como la
infeccin con HP o gastritis atrfica.
cido facilita la digestin de protenas y la absorcin de hierro, calcio, y
vitamina B-12, as como previene el sobrecrecimiento bacteriano y la
infeccin entrica. Sin embargo, cuando los niveles de cido (y pepsina)
abruman los mecanismos de defensa de la mucosa, producen lceras.
Para evitar estos daos, el cido gstrico se debe regular con precisin.
Esto se logra mediante una interaccin muy coordinada de vas
neurales, hormonales, y paracrinas. Estas vas pueden ser activadas
directamente por estmulos originados en el cerebro o por reflejo por
estmulos originados en el estmago, como distensin, protenas y
cidos.
Los principales estimulantes de la secrecin de cido son (1) la
histamina, liberada de las clulas ECL (paracrina); (2) la gastrina,
liberada de las clulas T (hormonales); y (3) la ACh, liberada por las
neuronas entricas postganglionares (Neurocrina) (Figura 3). Estos
agentes interactan con los receptores acoplados a 2 principales vas de
transduccin de seal: la adenilato ciclasa en el caso de la histamina y
de calcio intracelular en el caso de la gastrina y la ACh (Figura 3). En
aislados clulas parietales de perros y de conejo clulas, no hay
evidencia de potenciacin (o sinergismo) entre la histamina y, o bien la
ACh o de la gastrina, probablemente como resultado de la interaccin
posreceptor entre las 2 vas de sealizacin . El principal inhibidor de la
secrecin cida es la somatostatina, liberado de las clulas D oxnticas y
pilrica (paracrina). Cada uno de estos agentes acta directamente
sobre la clula parietal as como indirectamente mediante la modulacin
de la secrecin de las clulas neuroendocrinas.

Figura 3. Modelo de receptores de las clulas parietales y vas de transduccin.

Los principales estimulantes de la secrecin de cido en el nivel de la clula
parietal son histamina (paracrina), gastrina (hormonal), y acetilcolina (ACh;
neurocrinos). La histamina, liberada de las clulas enterocromafines (ECL), se

une a los receptores H2 que activan la adenilato ciclasa (AC) y generar cAMP.
Gastrina, liberada de las clulas G, se une a los receptores CCK2 que activan la
fosfolipasa C para inducir la liberacin de calcio citoslico (Ca++). La gastrina
estimula la clula parietal directamente y, ms importante, indirectamente por
la liberacin de histamina de las clulas ECL. ACh, liberada por las neuronas
intramurales, se unen a los receptores M3 que se acoplan a un aumento del
calcio intracelular. Los sistemas de sealizacin intracelulares de cAMP-y
dependientes de calcio activan protenas quinasas aguas abajo en ltima
instancia conduce a la fusin y la activacin de H+K+-ATPasa, la bomba de
protones.

La histamina
La histamina, producida en clulas ECL por descarboxilacin de la Lhistidina por histidina descarboxilasa (HDC), estimula la clula parietal
directamente mediante la unin a los receptores H2 acoplados a la
activacin de la adenilato ciclasa y la generacin de adenosina 3 ', 5'monofosfato cclico (AMPc) . La histamina tambin estimula la secrecin
de cido indirectamente mediante la unin a los receptores de H3
acoplados a la inhibicin de la somatostatina y por lo tanto la
estimulacin de la histamina y la secrecin de cido (Figura 4). Gastrina,
PACAP, VIP, y la grelina estimula, mientras que la somatostatina, CGRP,
prostaglandinas, pptido YY (PYY), y la galanina inhiben la secrecin de
histamina. ACh no tiene efecto directo sobre la secrecin de histamina.
La gastrina

La gastrina, el estimulante principal de la secrecin de cido durante la

ingestin de la comida, se produce en las clulas G de la antro gstrico
y, en cantidades mucho ms bajas y variables, en el intestino delgado
proximal, colon y pncreas. La gastrina se sintetiza como una molcula
precursora grande de 101 aminocidos, que se procesa para producir los
pptidos extendidos con glicina G34gly y G17gly, que, a su vez, es
amidado para producir G34amide y G17amide. En el antro humano, la
concentracin de gastrina amidada es aproximadamente 5 veces mayor
que el de la gastrina extendida con glicina, mientras que en la
circulacin existen concentraciones aproximadamente iguales de
gastrinas amidado y gastrinas extendidas con glicina. La vida media de
G-17 en el plasma de los cerdos es de aproximadamente 3,5 minutos; se
metaboliza principalmente por el rin y, adems, el intestino y el
hgado. En los pacientes con insuficiencia renal, en ayunas los niveles
sanguneos de G17, G34, y Gly-gastrina son elevados. Cabe sealar que
el disponible comercialmente pentagastrina sustancia de ensayo
(Peptavlon) no es un pptido de origen natural, sino ms bien es un
anlogo manufacturado que contiene la secuencia C-terminal
biolgicamente activo Trp-Met-Asp-Phe-NH2. La gastrina y la
colecistoquinina (CCK) poseen una secuencia de pentapptido carboxiloterminal de idntica (-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2). Dos clases principales
de receptores de gastrina / CCK se han caracterizado: CCK1 (antes de
CCK-A) y CCK2 (anteriormente CCKB o CCKB / gastrina). Receptores
CCK1 son especficos para CCK, mientras que los receptores CCK2
reconocen tanto la CCK y la gastrina con alta afinidad. Receptores CCK2
se han identificado en las clulas ECL donde estn acoplados a la
activacin de la fosfolipasa C y la liberacin de calcio intracelular
parietal humano y. Existe un debate sobre si la activacin del receptor
CCK2 clula parietal conduce a la secrecin de cido. Parece que las
concentraciones intracelulares de AMPc deben primero estar por encima
de un umbral antes de gastrina puede estimular directamente la clula
parietal. Se piensa que la accin primaria de gastrina en la clula
parietal puede ser para sensibilizar a otros secretagogos de cruz a
travs de la interaccin de conversacin / sinrgico entre las vas de
sealizacin. La activacin del receptor CCK2 en la clula ECL con la
liberacin de histamina se cree actualmente para ser la va principal por
la que la gastrina estimula la secrecin de cido (Figuras 3 y 4). La
gastrina regula la secrecin y sntesis de histamina en una forma
bifsica. La primera fase consiste en la liberacin de histamina
almacenada. La segunda fase se refiere a la reposicin de las reservas

de histamina e implica un aumento en la actividad HDC seguido por un

aumento en la transcripcin de genes HDC. Receptor H2, HDC y
receptores CCK2 eliminados manifiestan una disminucin de la secrecin
de cido, especialmente en respuesta a la gastrina.
ACh, GRP, secretina, Agonistas 2/3 adrenrgicos, calcio, aminocidos
aromticos, y las bebidas alcohlicas producidas por fermentacin
estimulan, mientras que la somatostatina, galanina, y la adenosina
inhibe la secrecin de gastrina. Adems, por lo menos 2 vas de
retroalimentacin negativa, mediadas a travs de la liberacin de la
somatostatina, regulan la secrecin de gastrina. El primero es activado
por la acidez luminal y, en ratas, implica neuronas sensoriales de CGRP
(Figura 4). PH intragstrico bajo (alta acidez intragstrica) activa las
neuronas CGRP que, a travs de un reflejo axonal, estimulan la
somatostatina y as inhiben la secrecin de gastrina. Por el contrario,
cuando se eleva el pH intragstrico (baja acidez intragstrica), por
ejemplo, por los medicamentos antisecretores tales como IBP o atrofia
gstrica, la secrecin de somatostatina se inhibe, y los pacientes
desarrollan la hipergastrinemia. Hay algunas pruebas, en el ratn, que el
sobrecrecimiento bacteriano inducido por hipoclorhidria tambin puede
contribuir a la hipergastrinemia. La segunda va de retroalimentacin
negativa implica una va paracrina por el que la gastrina estimula
directamente la somatostatina y por lo tanto atena su propia secrecin
(Figura 4).
La gastrina es tambin una hormona trfica. Receptores CCK2 se han
localizado en la zona progenitoras en las glndulas oxnticas, y la
hipergastrinemia crnica induce la proliferacin de las clulas ECL y
parietal directamente como indirectamente a travs de la accin
autocrina o paracrina de factores de crecimiento tales como el factor de
crecimiento epidrmico de unin a heparina, anfirregulina, factor de
crecimiento transformante , metaloproteinasas, y la regeneracin de
los islotes derivados 1. Las ratas prestados hipergastrinmicos con un
IBP demostrar un aumento de 5 veces en el nmero de clulas ECL y un
aumento de 1,5 veces en el nmero de clulas parietales. La gastrina
acta directamente sobre las clulas ECL para inducir hiperplasia,
displasia, y, finalmente, la neoplasia (carcinoides). En contraste a los
roedores, los seres humanos raramente desarrollan tumores carcinoides
en respuesta a la hipergastrinemia a menos que otros factores estn
presentes, tales como la gastritis crnica atrfica o gastrinoma asociado
con neoplasia endocrina mltiple tipo 1 (MEN-1). En este ltimo, los

carcinoides se producen en 13% a 43 %. Dado que las clulas ECL

contienen receptores de la somatostatina subtipo 2, gammagrafa con
[111In-DTPA] octretido es el mtodo preferido de imgenes para
detectar los tumores carcinoides con una sensibilidad global del 80% a
100%.

Figura 4. Modelo que ilustra la regulacin neuronal, paracrina, y hormonal de

la secrecin de cido gstrico. Fibras vagales eferentes sinapsis colinrgica con
intramural gstrico (ACh) y peptidergico (pptido liberador de gastrina [GRP],
pptido intestinal vasoactivo [VIP], y neuronas pptido activador adenilatociclasa la pituitaria PACAP []. En el fundus (mucosa oxntica), las neuronas ACh
estimula la secrecin de cido directamente a travs de los receptores M3 en la
clula parietal e indirectamente mediante la inhibicin de la secrecin de la
somatostatina (SST), eliminando as la restriccin sobre las clulas parietales y
clulas enterocromafines que contiene histamina (ECL). En el antro (la mucosa
pilrica), neuronas de ACh estimulan la secrecin de gastrina directamente e
indirectamente mediante la inhibicin de la secrecin de SST, este ltimo por
un efecto directo sobre la clula D y un efecto indirecto mediado por la
inhibicin de la secrecin de pptido natriurtico auricular (ANP) de clulas
enterocromafines (CE clulas). Neuronas GRP, activados por la protena
intraluminal, tambin estimulan la secrecin de gastrina. Neuronas VIP, que se
activa por la distensin de grado bajo, estimulan la SST y por lo tanto inhiben

la secrecin de gastrina. Neuronas PACAP estimula SST, a travs de

comunicado de la ANP, y por lo tanto tambin inhiben la secrecin de gastrina.
Vas paracrinos de doble enlace, clulas que contienen SST-D de clulas
parietales y de clulas ECL en el fundus. La histamina liberada de las clulas
ECL acta a travs de receptores H3 para inhibir la secrecin de SST. Esto sirve
para acentuar la disminucin en la secrecin de SST inducida por estmulos
colinrgicos y por lo tanto aumenta la secrecin de cido. En el antro, vas
paracrinos doble enlace SST, clulas -D que contienen a las clulas de gastrina
y las clulas de la CE. La liberacin de cido en el lumen del estmago restaura
la secrecin de SST, tanto en el fundus y antro; este ltimo es mediada por la
liberacin del pptido relacionados con el gen de la calcitonina (CGRP) de las
neuronas sensoriales extrnsecos. La infeccin aguda con HP tambin activa las
neuronas CGRP para estimular la SST y as inhibir la secrecin de gastrina. En
los pacientes con lcera duodenal con infeccin crnica por HP, el organismo o
citocinas liberados del infiltrado inflamatorio inhiben SST y por lo tanto
estimulan la secrecin de gastrina (y cido)

ACh
Los receptores muscarnicos en las clulas parietales son del subtipo M3.
Al igual que los receptores CCK2, receptores M3 estn acoplados a la
activacin de la fosfolipasa C con generacin de trifosfato de inositol y la
liberacin de calcio intracelular (Figura 3). Las bebidas alcohlicas
producidas por fermentacin estimulan la secrecin de cido gstrico, y
el efecto puede ser mediado a travs de la activacin de receptores
M3 .ACh tambin estimula la secrecin de cido indirectamente
mediante la activacin de los receptores M2 y M4 en las clulas D
acoplados a la inhibicin de la secrecin de somatostatina, eliminando
de este modo el sistema de retencin tnico ejercida por este pptido en
clulas gastrina, ECL, y parietales (Figura 4).
La somatostatina
El principal inhibidor de la secrecin de cido es somatostatina. La
somatostatina se sintetiza a partir de una molcula precursora cido 92amino preprosomatostatina que se procesa para producir la
somatostatina-14 y la somatostatina-28. La somatostatina-14 se
encuentra predominantemente en el estmago, los islotes pancreticos,
y las neuronas entricas, mientras que la somatostatina-28 es la forma
principal en el intestino delgado. En el estmago, las clulas de la
somatostatina estn estrechamente acopladas a sus clulas diana (por
ejemplo, parietales, ECL, y clulas de gastrina), ya sea directamente a
travs de procesos citoplasmticos o indirectamente a travs de la

circulacin local. En la rata, perro, y humano, el correlato funcional de

este acoplamiento anatmica es un sistema de retencin tnico ejercida
por la somatostatina sobre la secrecin de cido de la clula parietal, la
secrecin de histamina a partir de la clula ECL, y la secrecin de
gastrina de la clula G. La eliminacin de este sistema de seguridad (es
decir, desinhibicin o eliminacin de la influencia de un inhibidor), por la
activacin de las neuronas colinrgicas, es un importante mecanismo
fisiolgico para la estimulacin de la secrecin de cido. En el estmago,
se cree que las acciones de la somatostatina para ser mediada a travs
del receptor de la somatostatina subtipo 2. Gastrina, GRP, VIP, PACAP,
Agonistas 2/3 adrenrgicos, secretina, ANP, adrenomedulina, amilina,
la adenosina, y CGRP estimulan, mientras que la ACh y el interfern-
inhiben la secrecin de somatostatina. Como se mencion
anteriormente, un aumento de los actos de acidez luminales para
atenuar la secrecin de cido a travs de una va que implica la
liberacin de la somatostatina en antro y del fundus. En el ratn, el
cambio en la secrecin de somatostatina es abarcado por la acidez
luminal en el intervalo de pH 3 a pH 5, que est dentro del rango
observado despus de la ingestin de una comida.

Sustancias Varios
La mayora de los estudios informan de que la grelina estimula la secrecin de
cido, aunque un estudio inform de ningn efecto sobre la secrecin basal y
una disminucin en la secrecin de cido estimulada por pentagastrina en
ratas despiertas equipados con una fstula gstrica. El efecto estimulador de la
grelina parece implicar la liberacin del nervio vago y la histamina porque el
efecto estimulador es abolida por vagotoma y se asocia con un aumento en
HDC ARN mensajero. ANP, CCK, secretina, pptido similar al glucagn, pptido
YY, adrenomedulina, amilina, neurotensina, polipptido insulinotrpico
dependiente de glucosa, la leptina, y el factor de crecimiento epidrmico
estimulan la somatostatina y por lo tanto inhibir la secrecin de cido. CCK
puede funcionar como un enterogastrone fisiolgica, es decir, un factor
intestinal responsable de la inhibicin de la secrecin de cido inducida por la
presencia de nutrientes en el intestino. La interleucina-1 y la serotonina
inhibe la secrecin de cido.
H+ K+-ATPasa
La secrecin de clulas parietales se incrementa por la activacin de AMPc yvas intracelulares dependientes de calcio de sealizacin que activan las
protenas quinasas aguas abajo, conduciendo en ltima instancia a la fusin y

la activacin de H+K+-ATPasa, la bomba de protones (Figura 3). Esta enzima,

que se compone de 2 subunidades, cataliza el intercambio de electroneutro
luminal K+ para H+ citoplsmico. El Subunidad realiza las funciones
catalticas y de transporte de la enzima y tambin contiene secuencias
responsables de la localizacin de la membrana apical. La Subunidad , que
est fuertemente glicosilada, protege la enzima de la degradacin y es
necesario para el trfico desde y hacia la membrana plasmtica. En el estado
no estimulado en reposo, la actividad H+-K+-ATPasa se contiene
predominantemente dentro tbulo-vesculas citoplasmticas.
Despus de la estimulacin, estas vesculas se fusionan con la membrana
plasmtica apical, dando lugar a extensas repliegues. Tras el cese de la
secrecin, el H+K+-ATPasa se recupera de la membrana apical, y el
compartimiento tubulovesicular se restablece. El mecanismo preciso regular la
trata de personas no se conocen, pero los datos sugieren que se trata de los
microfilamentos de actina, basada en pequeas GTPasas, protenas de
acoplamiento / fusin, enlazadores citoesqueleto y clatrina.
IBP actuales (por ejemplo, omeprazol) constan de 2 restos heterocclicos, una
piridina y un anillo de bencimidazol, conectados por un grupo metilsulfinilo.
Ellos son bases dbiles (pKa 4-5) que estn membrana permeable en forma
nonprotonated y relativamente impermeables en la forma protonada. Como
resultado, se acumulan en espacios cidas con un pH? 4. El pKa de una
molcula, que se basa en una escala logartmica, se refiere al grado de
disposicin del compuesto de aceptar o donar un protn. Cuando un
compuesto est en un entorno con un pH igual a su pKa, la mitad de las
molculas estarn protonados, y medio se nonprotonated. En la sangre (pH
7,4), los IBP son esencialmente nonprotonated y por lo tanto pasan fcilmente
en y a travs de las clulas (tiempo para alcanzar la concentracin plasmtica
mxima, 2 horas;?? Vida media de eliminacin, 1 hora). Sin embargo, cuando
entran en el canalculo secretor de la clula parietal (pH? 1),? 99,9% de la PPI
se convierte protonada y atrapado. IBP a continuacin, se someten a una
transposicin qumica catalizada por cido, probablemente a una sulfenamida
o cido sulfnico, que les permite inhibir H? K?-ATPasa mediante la formacin
de enlaces disulfuro covalentes con residuos de cistena en la luminally
expuesta?-Subunidad de la? K h? -ATPasa. Considerando que todos los IBP se
unen a la cistena 813, omeprazol tambin se une a la cistena 892, lansoprazol
a cistena 321, y pantoprazol a cistena 822. Debido a que slo la H insertada?
K?-ATPasa es susceptible de bloqueo por parte de los IBP y un ambiente cido
(pH? 4 ) es necesario para tanto la captura como la activacin de la PPI, la
potencia de los IBP se reduce cuando se administran durante el estado basal o
cuando la secrecin cida es inhibited.Because mayora de las bombas se
insertan con el desayuno, se recomienda que los IBP pueden tomar una media
hora a 1 hora antes de la primera comida. Si se necesita una mayor inhibicin,
una dosis adicional se debe tomar antes de la cena. El setenta por ciento de los

mdicos de atencin primaria y el 20% de los gastroenterlogos prescriben IBP

subptima, ya sea a la hora de acostarse o no relacionados con la ingesta de
alimentos; esta es la causa ms comn de insuficiencia PPI. Gastritis
autoinmune es un trastorno inflamatorio de la mucosa oxntica a menudo
asociada con autoanticuerpos dirigidos contra clulas parietales H? K?-ATPasa,
con la consiguiente prdida de las clulas parietales. H? K?-ATPasa es un
importante autoantgeno en un subconjunto de pacientes infectados con HP, y
estos anticuerpos puede desempear un papel en el desarrollo posterior de la
gastritis atrfica. Se postula que los anticuerpos se adquieren debido a
mimetismo molecular entre HP lipopolisacrido y H? K?-ATPasa, ambos de los
cuales contiene eptopos de Lewis. Es interesante sealar que una proporcin
de pacientes con lcera duodenal, aproximadamente el 20%, tambin tienen
estos anticuerpos. Estos pacientes tienen ms severa gastritis corporal, los
niveles de gastrina mayores, y la disminucin de las salidas de cido pico en
comparacin con los pacientes con lcera duodenal sin anticuerpos.
Canales apicales
La secrecin de protones se produce en la clula parietal mediante el
intercambio de H+ para K+ a travs de la H+K+-ATPasa. A esto se suma la
extrusin de Cl- a travs de un canal de cloruro apical y K+ a travs de un
canal de potasio apical. Secrecin de protones de las clulas parietales se
deteriora por (1) eliminacion de KCNE2, un gen que codifica las subunidades de
dominio transmembrana individuales que regulan la funcin de los canales de
potasio dependientes de voltaje, y (2) la inhibicin de la qustica regulador de
la conductancia transmembrana de la fibrosis, un canal de cloruro cAMP
regulados presentes en las clulas parietales. Estos canales pueden
proporcionar dianas para el desarrollo de nuevos frmacos antisecretores. Por
ejemplo, AZD0865 (8 - [2,6 - dimetilbencilo) amino]-N-(2-hidroxietil) -2,3
dimetilimidazo [1,2 -?] Piridina-(6-carboxamida), un frmaco que inhibe H? K?ATPasa por-potasio unin competitiva en o cerca del sitio de unin de potasio
de la enzima, puede tener un inicio ms rpido y una larga duracin del efecto
de los IBP y cura eficazmente esofagitis.

Respuesta integrada a una comida: Interaccion de los mecanismos neuronales,

paracrina y hormonales
Los estmulos que se originan dentro y fuera del estmago convergen en
neuronas eferentes gstricas que son los principales reguladores de la
secrecin de cido. Las neuronas efectoras comprenden neuronas colinrgicas
y 3 tipos de neuronas no colinrgicas: neuronas GRP, VIP, PACAP. Las neuronas
actan sobre las clulas diana directamente como indirectamente mediante la
regulacin de la liberacin de la gastrina, la histamina, la somatostatina, y ANP

(Figuras 2 y 4). Durante el estado basal, la secrecin de cido se mantiene a un

nivel econmicamente bajo por el sistema de retencin inhibidora continua
ejercida por la somatostatina sobre la clula G (gastrina) en el antro y en la ECL
(histamina) y clula parietal (cido) en el fundus / cuerpo . Durante la ingestin
de la comida, la secrecin mxima se puede lograr mediante la eliminacin de
la influencia inhibidora de la somatostatina mientras que al mismo tiempo la
estimulacin directa de cido y la secrecin de gastrina. Esto se logra, en gran
parte, por la activacin de las neuronas colinrgicas (Figura 4). La anticipacin
de una comida activa las neuronas centrales, cuya entrada se transmite a
travs del nervio vago a las neuronas colinrgicas intramuros gstricos. En el
fundus / cuerpo, ACh, liberada por las neuronas colinrgicas, estimula la clula
parietal directamente, as como indirectamente, mediante la eliminacin de la
influencia paracrina inhibidora de la somatostatina en clulas parietales y ECL.
El aumento resultante de la histamina estimula la secrecin de cido
directamente a travs de los receptores H2 de la clula parietal e
indirectamente a travs de los receptores de H3 que median la supresin de la
secrecin de somatostatina (Figura 4). Por lo tanto, la histamina, que acta a
travs de receptores de H3, amplifica la capacidad de los secretagogos de
estimular la secrecin de cido por la supresin de la secrecin de
somatostatina. El efecto neto de las neuronas colinrgicas es supresin de toda
influencia inhibidora paracrina (es decir, somatostatina) y la mejora de las
influencias paracrinas estimulantes (es decir, la histamina que acta a travs
de receptores H2) sobre las clulas parietales. Hay algunas pruebas de que
PACAP, un miembro de la superfamilia de glucagn / VIP de pptidos
reguladores, puede participar en la regulacin de la secrecin de cido, pero su
papel fisiolgico preciso en esta regin del estmago es incierto. PACAP est
presente en los nervios de la mucosa gstrica y es capaz de liberar histamina
de las clulas ECL y somatostatina de clulas D. El efecto neto de PACAP
exgena sobre la secrecin de cido se ha informado de que ya sea la
estimulacin o inhibicin, dependiendo de las contribuciones relativas de
histamina liberada y la somatostatina en cada preparacin.
En el antro, las neuronas colinrgicas estimulan la secrecin de gastrina tanto
directa como indirectamente mediante la supresin de la secrecin de la
somatostatina (Figura 4). Esto se logra mediante un efecto inhibidor directo de
la ACh sobre la secrecin de somatostatina, as como un efecto indirecto
inhibitoria mediada por la supresin de la secrecin de ANP (Figura 4). En
concentraciones fisiolgicas, la gastrina estimula las clulas parietales
indirectamente mediante la mejora de la secrecin de la histamina. Adems, la
protena activa las neuronas de GRP que estimulan la secrecin de gastrina
directamente (Figura 4). Como la comida vaca el estmago, un nmero de vas
paracrinas y neuronales se activan para restaurar la influencia inhibidora de la
somatostatina en el fundus / cuerpo y antro y por lo tanto, restringir la
secrecin de cido (Figura 4). En primer lugar, una va paracrina estimulante

que une a las clulas de gastrina somatostatina antrales se activa que acta
para restaurar la secrecin de somatostatina antral despus de la liberacin de
gastrina. En segundo lugar, hay menos de activacin de las neuronas
colinrgicas por la anticipacin de la comida, as como por la protena y la
distensin. En tercer lugar, a medida que disminuye la distensin, las neuronas
se activan preferentemente VIP que estimulan la secrecin de somatostatina.
En cuarto lugar, como se pierde la capacidad de amortiguacin de la comida,
las clulas de la somatostatina antral y fndica / cuerpo son expuestos a el
efecto estimulador de cido luminal. En quinto lugar, la amilina, liberado de las
clulas D, estimula la secrecin de somatostatina. El consiguiente aumento de
la secrecin de somatostatina antral y fndica atena la gastrina y la secrecin
de cido y finalmente restaura el estado interdigestiva basal. Este estado se
caracteriza por el sistema de retencin continua ejercida sobre G (gastrina),
ECL (histamina), y las clulas parietales (cido) por las clulas de la
somatostatina contiguos. Una disminucin de este sistema de sujecin es
suficiente para iniciar de nuevo la secrecin de cido.