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LA INHIBICIÓN DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN

INTRODUCCIÓN

-Los

Inhibidores

del

sistema

renina-angiotensina

(RAS)

incluyendo

los

inhibidores de la

enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueadores de

los receptores de la angiotensina II (ARA-II), y los inhibidores

directos de la

renina

se utilizan comúnmente en el tratamiento de la hipertensión. El papel de

la RAS en la hipertensión y el uso de inhibidores específicos de este sistema para tratar la hipertensión serán revisados aquí.

El uso de inhibidores de RAS en pacientes con enfermedad renal y la diabetes son discutidos por separado. La importancia local (el tejido) de la actividad RAS en la hipertensión, baja de renina y los efectos de la angiotensina II sobre el corazón se presentan en otras partes.

INHIBIDORES DE ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA

Desde la introducción de

captopril

en 1977,

IECA se ha convertido en el más

utilizado

para el tratamiento de la hipertensión

y

tres

de

sus principales

complicaciones

:

infarto agudo de miocardio

,

insuficiencia cardíaca congestiva

,

y enfermedad renal crónica

.

50 a 60% de los pacientes de raza blanca tienen

una buena respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA

, una tasa de

respuesta similar a otros fármacos

antihipertensivos de primera línea.

Inhibidores de la ECA tienen las ventajas adicionales de que tiene un perfil

de

efectos

secundarios

más

favorable

que

los

bloqueadores

simpáticos,

betabloqueadores y diuréticos

, y de

producir más regresión

de la

hipertrofia

ventricular izquierda que los betabloqueadores

.

Directrices emitidas en 2009 por la Sociedad Europea de Hipertensión, y

en 2011 por el NICE (Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia

Clínica de Gran Bretaña),

recomiendan el uso de un inhibidor de la ECA o

bloqueador del receptor de angiotensina II (ARA II) en los pacientes jóvenes y

no negros

. Sin embargo, esta recomendación se basa en ensayos cruzados

relativamente pequeños.

Las indicaciones específicas para su uso

Hay una serie

de

ámbitos

en

los

que

los

IECA

son

los

fármacos

antihipertensivos de elección

debido a los

posibles beneficios, además de la

reducción de la presión arterial.

 

Éstas incluyen:

LA INSUFICIENCIA CARDÍACA CON FRACCIÓN DE EYECCIÓN

REDUCIDA (ICFER). (Uso de: "

LA INHIBICIÓN DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN INTRODUCCIÓN -Los Inhibidores del sistema

IECA en insuficiencia cardiaca debido a la

disfunción

sistólica”

y

"

Bloqueadores

beta

e

ivabradina

en

la

insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida" y "

Diuréticos

en

pacientes

con

insuficiencia

cardíaca"

 

y

"

Receptor

de

mineralocorticoides

antagonistas en la insuficiencia cardíaca sistólica".)

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA PROTEINURIA, TANTO DIABÉTICA Y NO DIABÉTICA.

DESPUÉS DE UN INFARTO DE MIOCARDIO

en

la mayoría

de

los

pacientes,

especialmente

aquellos con

insuficiencia cardíaca o función

sistólica

reducida

.

(Ver

"inhibidores

del

enzima

convertidor

de

angiotensina y bloqueadores de los receptores de infarto agudo de

miocardio ".)

Respuesta antihipertensiva

La disminución

de

la

presión

arterial

por

los

IECA

parece deberse

principalmente a la

disminución de formación de angiotensina II

, pero también

a la

disminución de la degradación de cininas

(proteínas en la sangre, función

normal: en hipotensión) que podrían contribuir directamente a la

vasodilatación

y el aumento

de la producción de

prostaglandinas

(vasodilatadoras).

Los pacientes negros pueden ser menos sensibles que los pacientes

blancos a los IECA en monoterapia para la hipertensión. Aunque los

IECA
IECA

son relativamente ineficaces como monoterapia

 

en los negros,

la adición de

incluso una

baja dosis de un diurético de tiazida a un IECA conduce a una caída

en la presión arterial

que es comparable a la observada en pacientes blancos.

La utilidad de

los IECA con diuréticos no

se

limita a los pacientes

negros ya que estos fármacos tienen un

efecto sinérgico

(combinados), el

logro de la presión arterial objetivo en hasta un 85% de los pacientes con hipertensión leve.

La respuesta antihipertensiva a los diuréticos es a menudo limitada por el

aumento hipovolemia inducida

,

aumenta la liberación de renina

y la posterior

producción de angiotensina II

;

este

efecto

se

evita

mediante IECA

,

que

conduce a una reacción más prominente de la presión arterial. Por

razones similares, la

restricción de sodio

en la dieta también puede

mejorar la

respuesta

a

un IECA

. IECA reducen al mínimo algunos de los cambios

metabólicos inducidos por el tratamiento diurético.

 

Hipokalemia

(disminución de potasio), por ejemplo, es

menos prominente

debido a la reducción

en la formación

de angiotensina II inducida por IECA

conduce a la

disminución la secreción de aldosterona

. Inhibidores de la ECA

también no inducen intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia, o hiperuricemia,

puede aumentar la sensibilidad a la insulina, y pueden minimizar o prevenir las elevaciones diurética inducida en la glucosa sérica, colesterol y los niveles de

ácido úrico

.

Aparte de los diuréticos, los bloqueadores de los canales de calcio pueden ser utilizados eficazmente con inhibidores de la ECA, y, como se muestra en la LOGRAR juicio, puede tener ventajas clínicas sobre los diuréticos cuando la presión arterial logrado es similar.

La combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador beta puede ser menos útil debido a la actividad antihipertensiva inferior en comparación con otras combinaciones de inhibidores de ACE. Esta relativa falta de eficacia puede ser debida en parte a mecanismos de acción similares, como la formación de angiotensina II y la secreción de renina se reducen respectivamente.

Dosis

- Al igual que con otros agentes antihipertensivos,

dosis apropiada puede

reducir al mínimo la incidencia de efectos secundarios

.

Para

minimizar el riesgo de hipotensión

primera dosis debido a una abrupta

caída en los niveles de angiotensina II, el paciente debe no se depleción de

volumen. La

dosis inicial se puede reducir OneHalf en pacientes ancianos o

aquellos

con

insuficiencia

cardíaca

quienes

están

en

mayor

riesgo

de

hipotensió

n.

Los efectos secundarios distintos de

los relacionados con

la

hipotensión puede ocurrir con ACE inhibidores, la tos ser más común, con

menor frecuencia hiperpotasemia, y raramente angioedema.

ACE
ACE

inhibidores están contraindicados durante el embarazo

   

. La duración de la acción varía con diferentes inhibidores de la ECA.

Algunos

inhibidores

de

la

ECA

pueden

administrarse una vez al

día

(por

ejemplo,

trandolapril, lisinopril, y benazepril

). El uso de agentes longeracting una vez

al día debería mejorar el cumplimiento del paciente, reducir costos, mantener un control más suave, asegurarse de que el aumento brusco de la presión al despertar por la mañana temprano se embota, esperemos que se reduzca la incidencia de eventos cardiovasculares graves en

este momento.

Después del inicio de la terapia, el

paciente debe ser reexaminado dentro de

unas semanas para permitir que el antihipertensivo complete el efecto que

produce

.

Si

hay

poca

o

ninguna caída en la presión

arterial

con

una dosis

adecuada, el medicamento puede ser detenido y comenzar con diferentes

clases

de

drogas

un

concepto

llamado

"la

monoterapia secuencial."

, Alternativamente, otro fármaco puede ser añadido, tal como un bloqueador de canal de calcio.

Si la

presión de la sangre del paciente se reduce por el inhibidor de la

ECA, pero no se logra la presión de objetivo, la dosis puede aumentar

gradualmente a los niveles máximos indicados

en la tabla. Sin embargo,

la adición de un segundo fármaco de una clase diferente proporcionará mucho mayor efecto antihipertensivo.

En los

pacientes con extensa aterosclerosis o insuficiencia renal que son más

propensos

a

tener

estenosis

renovascularess

,

una

concentración

de

creatinina plasmática de repetición se debe obtener en una o dos

semanas para asegurarse de que perfusión renal se ha mantenido. Sin

embargo, un aumento modesto y no progresiva en la creatinina plasmática en estos pacientes no se debe llevar a la interrupción del tratamiento.

Los bloqueadores de los receptores de la Angiotensina II -

receptores de

bloqueadores (ARA II) interfieren con la renina-angiotensina sistema por

alterar la unión de la angiotensina II al receptor AT1 en la membrana

celular

, de ese modo la inhibición de la acción de la angiotensina II [23]. El

bloqueo de la acción de la angiotensina II conduce a

elevaciones en los niveles

plasmáticos de renina, angiotensina I, y la angiotensina II

. Sin embargo, esta

acumulación de precursores no debe abrumar al bloqueo del receptor, como lo demuestra una caída persistente en la presión arterial y los niveles plasmáticos de aldosterona.

Las diferencias entre los IECA y los ARA - Existen diferencias sustanciales farmacológicas en las acciones de la enzima (IECA) y ARA II, pero pocas diferencias clínicas han sido documentado. Al menos tres factores pueden contribuir a las diferencias farmacológicas:

●ECA es una cininasa. Por lo tanto, la inhibición de esta enzima, que

normalmente degrada la bradicinina, con un

 

inhibidor de la ECA conduce a

mayores niveles de cininas,

un

efecto que

no

se

ve

con

un ARA

.

Esto

es

probablemente responsable

de

la

tos,

que

puede

ser

visto

con

los

inhibidores de la ECA (pero no

con

ARA II), aunque

los

altos niveles de

bradicinina también pueden proporcionar vasodilatación adicional y

otros beneficios no observados con ARA II.

●Al

disminuir la producción de angiotensina II, inhibidores de la ECA reducen el

efecto de ambos receptores AT1 y AT2

; sólo los primeros son inhibidas por

 

los ARA II.

●En el corazón, el riñón, y quizás los vasos sanguíneos, la producción de angiotensina II puede ser catalizada por enzimas distintas de ECA, tal como la quimasa. El efecto de la angiotensina II producido por esta reacción puede ser inhibida por los ARA II pero no por los inhibidores de la ECA. Sin embargo, el papel de estos nonACE enzimas para la generación de angiotensina II in vivo, en su caso, es incierto.

La eficacia y dosis

- Los

ARA II tienen un efecto similar al observado con la monoterapia con otros

fármacos antihipertensivos

. Sin embargo, varios estudios han demostrado que

el losartan, cuando se administra una vez al día,

no controla la presión

arterial a la misma magnitud que otros ARA II (irbesartán, candesartán,

telmisartán, y valsartán

).

Por otro lado, el

losartán produce un ligero descenso en ácido úrico en

plasma que no ocurre

con

el

resto

de

los ARA

II

un

efecto

que

es

debido a la mejora de la excreción de ácido

, úrico. Esto parece estar

mediada al menos en parte por directa la inhibición del intercambiador de

urateanion proximal que es responsable de la reabsorción de urato.

La eficacia antihipertensiva de los ARA parece ser más o menos equivalente a

la

de

los

inhibidores

de

la

ECA

. Un metaanálisis

de

61 estudios que

compararon directamente los bloqueadores del receptor de angiotensina II e inhibidores de la ECA no informaron diferencia en los efectos antihipertensivos de estos agentes.

Además, los efectos de los ARA y los inhibidores de la ECA sobre los

eventos cardiovasculares parecen similares.

El

ensayo

ONTARGET

telmisartán en comparación (80 mg / día), ramipril (10 mg / día), y la terapia de

combinación (80 + 10 mg / día)

con ambos agentes en 25.620 pacientes con

enfermedad vascular o diabetes. El resultado primario fue la muerte de causas

cardiovasculares, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. Presión arterial media

conseguida era menor en los pacientes que recibieron telmisartán en comparación con ramipril (0,9 / 0,6 mmHg) y en pacientes quien recibió dos agentes en comparación con ramipril (2,4 / 1,4 mmHg). Los resultados cardiovasculares fueron similares en todos los tres grupos,

mientras que la

tos era más común con ramipril y tanto la hiperpotasemia y la

lesión renal aguda fueron más común con la terapia combinada

. (Consulte

"efectos secundarios principales de inhibidores de la enzima y angiotensinconverting angiotensina II bloqueadores de los receptores "). pacientes hipertensos encontraron tasas similares de muerte por todas mortalidad cardiovascular y la mortalidad. En contraste, las drogas retiro

debido a eventos adversos fue significativamente más frecuente con los inhibidores de la ECA (una retirada adicional de la terapia por cada 55 pacientes tratados con inhibidores de la ECA durante cuatro años), sobre todo debido a la tos seca. Por lo tanto, ARA II son una alternativa razonable a la terapia con inhibidores de la ECA en pacientes hipertensos.

Como con otros agentes que inhiben el sistema renina-angiotensina, la

 

eficacia

de los ARA se ve reforzada por concomitante la administración de dosis bajas

de un diurético

, y por una

reducción en la ingesta de sodio en la dieta

. Al igual

que con los inhibidores de la ECA, ARA II parecen minimizar la

hipopotasemia e hiperuricemia inducida por el tratamiento diurético.

EFECTOS SECUNDARIOS

- Ambas, inhibidor de ECA (IECA) y los bloqueadores de los receptores de la

angiotensina II (ARA-II) son generalmente bien tolerados. La

tos y angioedema

son menos comunes con los ARA II

. Tanto

ACE inhibidores y los ARA II están

contraindicados en el embarazo.

 

Estos temas se

discuten

en

detalle por

separado.

Inhibidores de la ECA más ARA II

-

Un

tema aparte

 

son

los efectos

secundarios

asociados

con

el

combinado

IECA

/

ARA

II

la

terapia

en

comparación con cualquiera de los fármacos. El

son menos comunes con los ARA II . Tanto ACE inhibidores y los ARA II están

ensayo ONTARGET antes citada

de los pacientes de alto riesgo encontraron una aumento significativo de

efectos adversos (incluyendo un posible aumento de la mortalidad) con la

terapia combinada en comparación con solo un inhibidor de la ECA. Como

resultado,

la terapia combinada no se recomienda para el tratamiento de la

hipertensión.

 

Los datos que apoyan los efectos adversos y el posible papel de la terapia combinada para retardar la progresión en pacientes con enfermedad renal crónica proteinúrica se discuten en otros lugares.

INHIBIDORES DIRECTOS DE RENINA

- El primer inhibidor directo de la renina oral eficaz,

 

aliskiren

, llegó a

estar disponible en el Estados Unidos en marzo de 2007. El

aliskiren reduce la

 

presión arterial en un grado comparable al de la mayoría de los otros agentes

.

Los número de estudios han evaluado el

efecto pressurelowering sangre de

 

aliskiren en combinación con otro fármacos antihipertensivos

. En un informe, la

combinación de dosis máximas de aliskiren y valsartán disminución de la presión arterial más de las dosis máximas de cualquiera de los

agentes por sí solos, pero no más de lo que se esperaba con la terapia dual

usando medicamentos de diferentes clases.

Aliskiren, al igual que con otros

inhibidores

de

la

renina-angiotensina

sistema

,

no

debe

utilizarse

en

el

embarazo

.

En el

ensayo EVITAR

,

a

liskiren más losartán se asoció con un significativo 20

por ciento mayor reducción proteinuria en comparación con losartán sola en

pacientes

con

diabetes

tipo

2

y

nefropatía

,

en

ausencia de una

significativamente mayor efecto sobre la presión arterial. Sin embargo, este efecto sobre la proteinuria no se tradujo en un beneficio clínico. En el ensayo ALTITUD, 8.600 pacientes con diabetes tipo 2 y la enfermedad renal ya tomar cualquiera una enzima angiotensinconverting (ECA) o bloqueador del receptor de la angiotensina II (ARA II) fueron asignados al azar a la terapia adicional con aliskiren o placebo. El juicio ALTITUD se detuvo antes de tiempo porque de

futilidad (sin beneficio de los sistemas cardiovascular primaria y los resultados renales) y porque la terapia de aliskiren produjo una no significativa mayor tasa

de

eventos

adversos

(es

decir,

accidente cerebrovascular no fatal,

hipotensión). Se discute el juicio ALTITUD en detalle en otra parte. El efecto de aliskiren sobre la progresión de la enfermedad de la arteria

coronaria aterosclerótica en pacientes con controlada hipertensión fue examinado en el Aliskiren cuantitativa Aterosclerosis Regresión ecografía intravascular.

Estudio (ACUARIO)

. En este ensayo, 613 pacientes con una presión arterial

sistólica entre 125 y 139 mmHg (La mayoría de los cuales fueron tratados con medicamentos antihipertensivos) y otros dos factores de riesgo cardiovascular eran asignados aleatoriamente a aliskiren (300 mg / día) o placebo. Después de 18 meses, la carga aterosclerótica y progresión de la aterosclerosis (medido por ecografía intravascular coronaria) fue similar entre los grupos. En un análisis secundario basado en un pequeño número

de eventos,

aliskiren pareció reducir la tasa de eventos cardiovasculares

. Sin

embargo, este análisis excluyó a los pacientes diabéticos que fueron tratados

con angiotensina inhibidores (aproximadamente el 15 por ciento de la población de estudio), como este tipo de pacientes se retiraron del estudio

después publicación del

ensayo ALTITUD

. Además, los

eventos adversos fueron

más frecuentes con aliskiren

.

Un

aumento del riesgo de hiperpotasemia cuando aliskiren se combina con

inhibidores de la ECA o ARA II

se ha descrito en el juicio de altitud y en otros

estudio. Por lo tanto,

aliskiren no deben ser combinados con inhibidores de la

ECA o ARA-II.
ECA o ARA-II.

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

Los inhibidores de la sistema renina-angiotensina, incluyendo inhibidores de la enzima angiotensinconverting (ACE), bloqueadores de los receptores de la

angiotensina II (BRA), y los inhibidores directos de la renina se

utilizan
utilizan

comúnmente en el tratamiento de la hipertensión

.

●Hay

una

serie

de

ámbitos

en

los

que

los

IECA

son

los

fármacos

antihipertensivos de elección debido a posibles beneficios además de reducir la

presión arterial

 

●La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFER) proteinúrica enfermedad renal crónica, tanto en diabéticos y no diabéticos

Después de un infarto de miocardio en la mayoría de los pacientes, especialmente aquellos con insuficiencia cardíaca sistólica o reducido

FUNCIÓN

Dosis adecuada de los

inhibidores

de

la

ECA puede

reducir al

mínimo

la

incidencia de efectos secundarios

(tabla 1). La duración de la acción varía con

inhibidores de la ECA diferentes. Algunos

 

inhibidores de

la

ECA

pueden

administrarse una vez al día (por ejemplo, trandolapril, lisinopril, y benazepril).

(Ver "dosis" más arriba). ●Existen diferencias farmacológicas en las acciones de los inhibidores de la ECA y los ARA II. A excepción de la tos asociado con inhibidores de la ECA, estas diferencias farmacológicas no están asociados con clínicamente diferencias significativas en los efectos terapéuticos. Al menos tres factores que pueden contribuir a la farmacológica diferencias :

Angiotensinconverting enzima es una cininasa. Por lo tanto, la inhibición de esta enzima, que normalmente degrada la bradicinina, con un inhibidor de la ECA conduce a mayores niveles de cininas, un efecto que no se ve con un ARA. Este es probable responsable de la tos que puede ser visto con los inhibidores

de la ECA (pero no con ARA II), aunque altos niveles de bradiquinina también pueden proporcionar vasodilatación adicional y otros beneficios no observado con ARA-II.

•Al

disminuir la producción de angiotensina II, inhibidores de la ECA reducen el

efecto de ambos AT1 y AT2 receptores, y sólo los primeros son inhibidas por los

ARA II

 

. •En el corazón, el riñón, y quizás los vasos sanguíneos, la producción de angiotensina II puede ser catalizada por las enzimas distintas de la enzima angiotensinconverting, como quimasa. El efecto de la angiotensina II producido

por esta reacción puede ser inhibida por los ARA II pero no por los inhibidores de la ECA. •Los ARA II tienen un efecto similar al observado con la monoterapia con otros fármacos antihipertensivos, incluyendo Inhibidores de la ECA.

●El

efecto antihipertensivo de los dos inhibidores de la ECA y los ARA II se ve

reforzada por la administración concomitante de dosis bajas de un diurético

, y

por una

reducción en la ingesta de sodio en la dieta

. Ambos fármacos también

p

arecen reducir al mínimo la hipopotasemia e inducida por el tratamiento con

diuréticos hiperuricemia

.

(Ver

"dosis" arriba y "Eficacia y dosis" arriba

y

"El

consumo de sal, la restricción de sal, y (esencial) la hipertensión primaria", sección "Respuesta a antihipertensivos '.)

●Tanto los

inhibidores de la ECA y los BRA son generalmente bien tolerados.

Los efectos secundarios distintos de los relacionados con la hipotensión puede ocurrir con ambos fármacos, incluyendo la hiperpotasemia y raramente angioedema, así como la lesión renal aguda en pacientes con volumen arterial

efectivo bajo

(por ejemplo, diarrea, vómitos, y la insuficiencia cardíaca).

 

La

tos es un efecto secundario común de los inhibidores de la ECA. Inhibidores

de la ECA y los ARA están contraindicados durante el embarazo

.

La

terapia combinada tanto con un inhibidor

de

la

ECA

y

ARA

II

no

se

recomienda para el tratamiento de hipertensión

   

. ●El primer inhibidor directo de la renina oral eficaz,

aliskiren, disminuye la

presión

arterial

en

un grado

comparable a la mayoría otros agentes

.

En

combinación con un inhibidor de la ECA o ARA II, aliskiren aumenta el riesgo de

efectos adversos y no disminuir el riesgo de evento cardiovascular.

Por lo tanto,

aliskiren no se deben combinar con ACE inhibidores o los ARA II

.

Las tasas de respuesta a la terapia solo fármaco para la hipertensión en los negros durante

Las tasas de respuesta a la terapia solo fármaco para la hipertensión en

los negros durante el edad de 60 años. La

respuesta más alta se observó

con diltiazem y hidroclorotiazida (HCTZ)

y

la

más

baja con

captopril

Una

. respuesta fue definida como una presión diastólica por debajo de 90 mmHg al final de la titulación fase y por debajo de 95 mmHg en un año. El patrón de respuesta fue similar, pero la tasa de éxito para cada fármaco se redujo en un 5 a 15 por ciento si el objetivo de la presión diastólica fue de menos de 90 mm Hg a un año. Ya Está eran entre 42 y 53 pacientes en cada grupo.

Las tasas de respuesta a la terapia solo fármaco para la hipertensión en los negros durante

* El

intervalo de dosis se refiere al tratamiento de los pacientes con

 

hipertensión

. Dosis tan bajo como

OneHalf o onequarter la dosis más baja que

se muestra puede ser utilizado inicialmente en pacientes de alto riesgo

, como

aquellos con insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal significativa,

hiponatremia, depleción de volumen intravascular, o recibir concurrente tratamiento con un diurético.

¶ El

fármaco puede administrarse en dosis divididas en los niveles de dosis

más altas. Ajuste de acuerdo a la presión arterial respuesta al pico y valle

 

niveles sanguíneos

.

La comparación de las acciones de angiotensinconverting inhibidores de la enzima y del receptor de angiotensina II bloqueadores

* El intervalo de dosis se refiere al tratamiento de los pacientes con hipertensión . Dosis