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INTRODUCCION
La coqueluche es una enfermedad altamente contagiosa,
vigente como importante problema salud pblica, incluso en
pases con alta cobertura de inmunizacin activa(1-3). En Chile
es una enfermedad de notificacin obligatoria, definida por
el MINSAL como cuadro caracterizado por tos de ms de
siete das, acompaada de paroxismos de tos, estridor inspiratorio o vmito inducido por la tos, en neonatos y lactantes
la tos con estridor final (gallito inspiratorio) puede ser reemplazada por apneas repetidas(4). Su agente etiolgico es
Bordetella pertussis, un cocobacilo gram negativo de reservorio
humano exclusivo, de transmisin respiratoria(5). A pesar de
la relativa baja mortalidad de la coqueluche, a nivel mundial
es uno de los principales agentes infecciosos letales, estimndose 300 mil muertes por esta causa(1,3,6). Los menores de
un ao concentran la mayor morbimortalidad, siendo el
principal grupo de riesgo para presentar coqueluche grave
(CG)(1-3,6-13).
EPIDEMIOLOGIA
A diferencia de otras enfermedades epidmicas como viruela
y poliomielitis, la coqueluche no tiene crnicas en la historia
antigua. Es posible encontrar algunas descripciones en Francia
en el siglo XV, pero la primera epidemia fue descrita en Paris
slo en 1578(5,14). El mdico ingls Thomas Sydenham, en
1679, agrup estos sntomas bajo el nombre pertussis,
refirindose a la violenta tos que la caracteriza. En 1906,
Bordet y Gengou por primera vez aislaron su agente etiolgico, Bordetella pertussis(14,15).
Debido al impacto epidmico de la enfermedad, el desarrollo
de vacunas fue prioritario, existiendo vacunas atenuadas ya
en la dcada del 30, en Europa y ms tarde en Estados
Unidos(1,5,14-16). En 1952 Chile incorpor al programa nacional
la vacuna combinada (toxoide antidiftrico-antipertussis) y en
1974 se incorpor la vacuna triple (DPT)(14,15). Al igual que
en otros pases, alcanzando una cobertura de vacunacin
adecuada, hubo un drstico quiebre epidemiolgico, cayendo
la tasa de incidencia en aos no epidmicos a menos de 5
por cien mil habitantes(15). En Chile el total de casos notificados
durante el 2005 fue de 1.244, reportndose una tasa de
incidencia para los menores de 1 ao de 330 por 100 mil.
La mortalidad en el ao 2004 fue de 0.4%, con 10 casos
fatales(15). Sin embargo, esta patologa es an subnotificada,
por lo que estas cifras se consideran como un indicador de
tendencias. En los ltimos quinquenios, se ha observado en
Chile, al igual que en Europa y Estados Unidos, un aumento
de la incidencia y brotes, principalmente en menores de
un ao, afectando tambin a adolescentes y adultos mayores(1-3,6,16-18,21-24). Las tasas de incidencia registradas en los
distintos grupos etreos han variado entre 1990 y 1999,
aumentando 150 y 53 veces en los grupos de 5 a 9 aos y
de 10 a 14 aos, respectivamente(18).
Revisiones internacionales y nacionales analizan este problema, el cual ha adquirido importancia al hacernos comprender el crculo epidemiolgico de la enfermedad, destacando
el rol de adolescentes y adultos en la mantencin de esta
patologa(2,6,9,17-22). Esta razn fundamenta la propuesta de
incorporar inmunizacin rutinaria en adolescentes y adultos
contra la coqueluche, siendo posible en la actualidad con las
nuevas vacunas acelulares, cuya seguridad, inmunogenicidad
NEUMOLOGIA PEDIATRICA
112
MECANISMOS DE PATOGENICIDAD
Bordetella pertussis desde su identificacin hasta su caracterizacin ha sido difcil, los cultivos son fastidiosos debido a sus
requerimientos especiales y su labilidad fuera del epite-lio
respiratorio(5,16,19,24). Gracias al avance de la biologa molecular,
se ha podido caracterizar, aunque en forma imperfecta, los
componentes patognicos de la bacteria(16,24,25). Cambios
fenotpicos de la bacteria, dependiendo de las condiciones
ambientales, han sido descritos tanto in vitro como en modelos
animales. Lacey describi tres modos o fases de la bacteria:
X, I y C (Figura 1), segn su capacidad de producir enfermedad
en modelos animales, siendo X relacionado con mayor
patogenicidad(16,24).
Figura 1.- Esquema de control molecular de expresin de factores de virulencia: Sistema BvgAS.
Membrana plasmtica
Factores
ambientales
Modificados
t, pH,
MgSO4
(+)
A
vrg
(+)
bvg+
(modo X
clonizacin
Respiratoria
bvgi
(modo I)
Transmisin
Respiratoria
bvg(modo C)
Sobrevivencia
Adversa
P: segmento periplsmico de bvgS; L: segmento transmembrana de bvgS; R: componente transmisor de bvgS; A: bvgA; vgr: genes inducibles
de virulencia. Modificado de Mattoo S et al. Clin Microbiol Rev. 2005;18:326-82.
113
Donoso A. et al
Fimbria (FIM)
Pertactina (PRN)
Toxinas
Toxina Pertussis (TP)
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Ruptura diafragmtica
Prolapso rectal
Fractura costal
Epistaxis
Hemorragia subconjuntival
Pacientes
Presentacin
COQUELUCHE GRAVE
Hace 25 aos se iniciaron los reportes de casos fatales de
coqueluche en lactantes menores, asociados a altos recuentos
leucocitarios que evolucionan a falla respiratoria y colapso
cardiopulmonar(8,29,32). En 1993 Goulin por primera vez
logr demostrar la presencia de la HTP como evento fisiopatolgico crucial en coqueluche letal, al reportar tres casos
con monitoreo hemodinmico invasivo mediante catter de
arteria pulmonar33. Asombrosamente, los reportes y series
clnicas de CG demuestran una presentacin similar de esta
patologa(13,29,33-47), en la Tabla 3 se listan las principales
Tabla 3.- Principales caractersticas demogrficas y clnicas de los pacientes con Coqueluche grave
Pacientes
Presentacin
Evolucin
Menores de 1 ao
Insuficiencia respiratoria
Hipoxemia persistente
Hipertensin pulmonar
Esquema de vacunacin
Leucocitosis
Shock cardiognico
ausente o incompleto
Neumona
Colapso cardiocirculatorio
115
Donoso A. et al
Tabla 4.- Caracteristicas demogrficas, clnicas, laboratorio y evolucin de los pacientes con coqueluche grave
en Hospital Padre Hurtado (2000-2005), casos fatales y casos que recibieron a exaguneotransfusin
N
Edad
(meses)
Sexo
FC/FR
(por min)
1: si
BNM
0: no
RL
ingreso
cel/mL
(% linfo)
RL peak
cel/mL
ET
0:no
1:si
RL post
ET
cel/mL
Nueva
ET
0: no
1: si
Outcome
217/68
74.100 (45)
120.000
exitus 56h
24 d
189/48
29.500 (48)
42.400
exitus 24h
205/72
70.900 (42)
70.900
exitus 36h
172/68
17.500 (52)
57.000
exitus 29d
148/67
19.500 (71)
45.000
exitus 18d
230/59
34.500 (60)
45.000
20.500
alta
200/56
29.500
78.800
29.800
alta
200/54
79.100 (61)
106.000
17.000
alta
M: masculino; F: femenino; FC: frecuencia cardaca; FR: frecuencia respiratoria; BNM: bronconeumona; RL: recuento leucocitario; ET:
exanguneotransfusin; h: horas; d: das.
TRATAMIENTO
B. pertussis es sensible a muchos antibiticos in vitro, pero
hace ms de 30 aos que el uso de macrlidos, especficamente eritromicina, es el pilar fundamental del tratamiento(4,5,49,51). Estudios clsicos mostraron que el beneficio
principal de la eritromicina para los pacientes es en la fase
catarral de la enfermedad, acortando el periodo sintomtico
ulterior(9,16,49). An no hay consenso sobre si el inicio del
tratamiento en la fase paroxstica de la enfermedad disminuye
la duracin del periodo sintomtico. Desde el punto de vista
epidemiolgico, la eritromicina elimina a la bacteria dentro
de los 5 das de iniciada la terapia, acortando el periodo de
contagio habitual que puede ser hasta 4 semanas(5,16,27). Se
estima que la enfermedad se produce en prcticamente el
90% de los contactos susceptibles, por lo que la profilaxis es
fundamental(5,27,52,53). La aparicin de nuevos macrlidos
cuya eficacia est demostrada para el tratamiento de
coqueluche53, ha mostrado beneficio en mejorar la tolerancia
y disminuir las reacciones adversas gastrointestinales de la
eritromicina(53). Si bien la duracin y la dosificacin, sobre
todo en menores de 2 aos, an no han sido bien determinadas, en la actualidad los nuevos macrlidos son seguros(53)
(Tabla 5).
Enfoque teraputico del paciente con Coqueluche grave
El paciente con CG o con sospecha de ste, requiere desde
inicio una monitorizacin en intensivo. Los criterios propuestos
de ingreso al rea de cuidados crticos se listan en el Anexo
1. Habitualmente los pacientes evolucionan hacia un Sndrome
de Distress Respiratorio Agudo, asociado a signos de falla
miocrdica aguda. Las evidencias clnicas de HTP son habitualmente sbitas e impredecibles dentro de la evolucin,
debido a ello se debe de tener siempre un alto ndice sospecha.
Es indispensable establecer una adecuada monitorizacin
invasiva, uso de ecocardiografa y en lo posible medir en
116
117
Donoso A. et al
Anexo 1.- Propuesta de criterios de ingreso de pacientes con Coqueluche y enfoque teraputico
para pacientes con Coqueluche grave en Area de cuidados
INGRESO PARA MONITORIZACION NO INVASIVA EN COQUELUCHE
Crisis de cianosis o apnea
Recin nacido o pretrmino
Evidencias de sobreinfeccin
Taquicardia sinusal de causa no aclarada
Recuento leucocitario > 20.000 cel/mm3
SI EVOLUCIONA CON HIPOXIA O SHOCK
Monitorizacin invasiva (instalar lnea arterial, sonda foley y CVC)
Asegure oxigenacin, intube precozmente
Optimice precarga (Reanimacin guiado por meta)
Asegure Hb >10 g/dl o segn la edad (Reanimacin guiado por meta)
Evale uso de drogas vasoactivas (Reanimacin guiado por meta)
Efectu ecocardiograma en bsqueda de evidencias de hipertensin pulmonar o signos de falla de bomba.
Inicie antibioterapia emprica cubriendo sobreinfeccin
Normalice calcio, fsforo, magnesio, sodio, potasio, glicemia
SI EVOLUCIONA CON HIPERTENSION PULMONAR
Inicie sedorelajacin continua
Mantenga alcalinizacin sistmica para ph >7.5 con bolo bicarbonato e infusin continua
Busque su precarga ptima
Monitorice y optimice el debito cardiaco:
Paciente normotenso con milrinona (carga + infusin)
Paciente hipotenso con dobutamina o epinefrina
Considere monitorizacin de GC (uso de Catter de arteria pulmonar o PICCO)
Estrategia ventilatoria para hipertensin pulmonar (PaCO2 en rango de 30-35 mmHg)
ANTE EMPEORAMIENTO DE OXIGENACION O ACIDOSIS RESPIRATORIA
Inicie VAFO
Prueba con iNO (de ser factible)
Considere uso de sildenafil (0.1mg/kg/dosis, incrementar 0.1mg/kg hasta mximo
0.5mg/kg/dosis cada 6 h segn respuesta clnica)
Evite excesivo balance hdrico positivo, use infusin de furosemida o Hemofiltraci
venovenosa continua (HFVVC) (ECO cerebral previo anticoagulacin sistmica para HF)
ANTE ASCENSO PROGRESIVO DEL RECUENTO LEUCOCITARIO
Considere factibilidad de leucofresis o exanguineo transfusin (2 x volemia)
Evale velocidad de ascenso ulterior de leucocitos, para una segunda ET
Ante empeoramiento, discutir con familia beneficio ECMO arteriovenoso
CVC: catter venoso central; Hb: Hemoglobina; GC: Gasto cardaco; PiCCO: Pulse Contour Cardiac Output; VAFO: ventilacin de alta frecuencia
oscilatoria; iNO: xido ntrico inhalado; HF: Hemofiltracin; ET: Exanguineotransfusin; ECMO: Extra Corporeal Membrane Oxygenation.
118
3 horas, aumentando su selectividad de accin(54). En la
evolucin de la CG, luego del desarrollo de hipoxemia
refractaria, HTP e hipotensin arterial la respuesta a vasodilatadores pulmonares es excepcional (34,36,39,44-46).
Exanguineotransfusin (ET)
La presencia de hiperleucocitosis, en valores mayores a 106
/mm3 ha sido descrito como factor riesgo de muerte en CG,
en parte por el factor mecnico al formar trombos leucocitoclsticos en vasos pulmonares(37,43). Recientemente Romano
y cols.(44) publicaron el primer caso exitoso de ET en CG en
un nio de 3 meses, demostrando una mejora en la oxigenacin luego del procedimiento y cada de los signos indirectos
de HTP. Grzeszczak y cols(57), buscando el mismo efecto
reporta la sobrevida de un lactante con CG tratado con
leucocitofresis mientras permaneca en ECMO. Recientemente nuestro grupo ha publicado la nica serie de casos de
CG en que se ha realizado ET(47), con resultados muy
satisfactorios. El objetivo de este procedimiento es disminuir
la cantidad de leucocitos circulantes, de este modo disminuye
el probable efecto mecnico en la vasculatura pulmonar. A
modo de hiptesis el efecto que pudiera tener esta terapia
en disminuir la cantidad de toxemia por TP no ha sido
estudiado, pero es llamativo que los pacientes presentan
habitualmente un rebote de la leucocitosis en menos de 6
horas, que en ocasiones ha requerido repetir el procedimiento(45,47). Luego de este segundo procedimiento el acenso ha
sido mucho menor, lo que pudiera ser explicado por el efecto
de arrastre de la toxina durante el recambio.
En nuestro centro hemos elegido esta terapia principalmente
debido a la factibilidad de realizarla, su bajo costo y con
complicaciones escasas si toman las precauciones adecuadas.
Es as como pudiera ser un procedimiento que pudiera ser
realizado en cualquier unidad de intensivo peditrico del pas.
La recomendacin es realizar el procedimiento no slo como
rescate, ya que una vez que se ha desarrollado HTP e
inminente colapso cardiovascular, ninguna terapia es efectiva.
An no hay estudios que logren determinar sobre qu
recuento leucocitario estaran indicadas las terapias de la
citoreduccin, ya que an slo hay reportes de casos y series,
sin estudios prospectivos sistemticos al respecto.
Extra Corporeal Membrane Oxygenation (ECMO)
A diferencia de lo reportado en HTPPN58, los resultados de
ECMO en pertussis han sido decepcionantes. La sobrevida
reportada es slo cercana al 40%, un porcentaje menor al
compararlo con la mortalidad general de los pacientes ingresados a ECMO por otras causas, esto ha llevado a algunos
autores a cuestionar su uso(34,36,38,42,43).
Recientemente Halasa y cols.(43) realizaron un anlisis crtico
de los registros ELSO (un registro voluntario de los centros
que disponen de ECMO), en pacientes con CG, buscando
factores de riesgo para no sobrevivir a ECMO. La mortalidad
en menores de 6 semanas fue 84%, mientras que en los
mayores de 6 semanas fue 61%. En nuestra opinin, en el
Donoso A. et al
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