ARTCULO ORIGINAL

Largo Plazo El uso de ticagrelor en pacientes

con infarto de miocardio previo
Marc P. Bonaca, MD, MPH, Deepak L. Bhatt, MD, MPH, Marc Cohen, MD, Philippe Gabriel Steg, MD, Robert F.
Storey, MD, Eva C. Jensen, MD, Ph.D., Giulia Magnani , MD, Sameer Bansilal, MD, M. Polly Fish, BA, Kyungah Im,
Ph.D., Olof Bengtsson, Ph.Lic., Ton Oude Ophuis, MD, Ph.D., Andrzej Budaj, MD, Ph.D. ., Pierre Theroux, MD,
Mikhail Ruda, MD, Christian Hamm, MD, Shinya Goto, MD, Jindrich Spinar, MD, Jos Carlos Nicolau, MD, Ph.D.,
Robert G. beso, MD, Ph.D., Sabina A. Murphy, MPH, Stephen D. Wiviott, MD, Peter Held, MD, Ph.D., Eugene
Braunwald, MD, y Marc S. Sabatine, MD, MPH por el Comit Directivo y de investigadores PEGASUS-TIMI 54

El infarto de miocardio es un problema global.

Slo en los Estados Unidos, cerca de 8 millones de

personas tienen antecedentes de infarto de miocardio.

Los pacientes que han sufrido un infarto

de miocardio se encuentran en mayor riesgo de eventos isqumicos recurrentes,

3-5

lo que sugiere

que esta poblacin puede obtener un beneficio particular de la prevencin secundaria intensiva.
Un elemento clave en la biopatologa de eventos isqumicos cardiovasculares es el de plaquetas
activadas. 6 La aspirina reduce el riesgo de eventos isqumicos tanto entre los pacientes que
presentan un sndrome coronario agudo y en la prevencin secundaria en pacientes con
antecedentes de infarto de miocardio.

La adicin de un P2Y 12 antagonista de los receptores a la

aspirina se ha demostrado que reduce an ms el riesgo de eventos isqumicos en esta poblacin

en el primer ao despus de un sndrome coronario agudo.

08.11

El papel de P2Y 12 antagonistas

de los receptores en la prevencin secundaria a largo plazo despus de un infarto de miocardio Sin
embargo, no se ha establecido. Las guas de prctica en los Estados Unidos y Europa actualmente
recomiendan el tratamiento con un P2Y

12

antagonista de los receptores de hasta 1 ao despus

de un infarto de miocardio. 12-15

El ticagrelor es una unin reversible, P2Y de accin directa potente

12

antagonista de los

receptores. 16 cuando se aade a la aspirina durante 1 ao despus de un sndrome coronario

agudo, ticagrelor a una dosis de 90 mg redujo dos veces al da la tasa de eventos cardiovasculares
adversos incluyendo muerte cardiovascular , en comparacin con clopidogrel en dosis de 75 mg
una vez al da. 11 Basndose en estas observaciones, hemos diseado la prevencin de eventos
cardiovasculares en pacientes con ataque al corazn Antes Usando ticagrelor En comparacin con
placebo en un fondo de la Aspirina-Trombolisis en Infarto de Miocardio 54 ( PEGASUS-TIMI 54) de
prueba para probar la hiptesis de que la terapia a largo plazo con ticagrelor aadido a dosis bajas
de aspirina reduce el riesgo de eventos cardiovasculares adversos en pacientes estables con
antecedentes de infarto de miocardio. Por otra parte, el juicio PEGASUS-TIMI 54 evalu dos dosis

de la terapia ticagrelor: 90 mg dos veces al da, que se ha estudiado previamente en los sndromes
coronarios agudos, 11 y 60 mg dos veces al da, que fue seleccionada para proporcionar un poco
menos, pero sigue siendo consistente, plaquetas inhibicin.

MTODOS
Diseo del estudio y Supervisin
En este estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo,

17

pacientes fueron sometidos a

la asignacin al azar en 1161 sitios en 31 pases (vase el anexo complementario, disponible con
el texto completo de este artculo en NEJM.org). El ensayo fue diseado como una colaboracin
entre los Trombolisis en Infarto de Miocardio (TIMI) Grupo de Estudio, los comits ejecutivos y de
direccin, y AstraZeneca, el patrocinador del ensayo (ver el anexo complementario). El protocolo
fue aprobado por el comit de tica pertinentes en cada sitio participante.
La base de datos en bruto se proporcion a la Comisin de Estudio TIMI, que lleva a cabo todo el
anlisis de datos de forma independiente del patrocinador. El primer borrador del manuscrito fue
escrito por los primeros y ltimos autores, y todos los coautores particip en posteriores revisiones
del manuscrito. Los autores del Grupo de Estudio TIMI asumen la responsabilidad de la exactitud e
integridad de los datos y todos los anlisis, as como por la fidelidad de este informe para el
juicioprotocolo (disponible en NEJM.org).
Poblacin de estudio
Los pacientes elegibles haban tenido un infarto de miocardio espontneo de 1 a 3 aos antes de la
inscripcin, eran por lo menos 50 aos de edad, y tena una de las siguientes caractersticas de
alto riesgo adicionales: edad de 65 aos o ms, la diabetes mellitus que requiere medicamento, un
segundo antes infarto de miocardio espontnea, enfermedad coronaria de mltiples vasos, o
disfuncin renal crnica, definida como un aclaramiento de creatinina estimado de menos de 60 ml
por minuto. Los pacientes eran elegibles si no fue planeado uso de un P2Y

12

antagonista de los

receptores, dipiridamol, cilostazol, o terapia anticoagulante durante el perodo de estudio; si tenan

un trastorno hemorrgico o una historia de un ictus isqumico o hemorragia intracraneal, un tumor
del sistema nervioso central, o una anomala vascular intracraneal; o si haban tenido sangrado
gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores o ciruga mayor en los ltimos 30 das. Criterios
de elegibilidad completos se proporcionan en el anexo complementario. 17 Escrito se obtuvo el
consentimiento de todos los pacientes.
La asignacin al azar y Tratamiento Estudio
Los pacientes elegibles fueron asignados al azar, en un 1: 1: 1 relacin dentro de cada sitio de
estudio, para recibir ticagrelor por va oral a una dosis de 90 mg dos veces al da, por va oral
ticagrelor a una dosis de 60 mg dos veces al da, o placebo. La aleatorizacin se realiz con el uso
de un telfono computarizado central o sistema basado en la Web, y la asignacin fue doble
ciego.Una opcin de estudio de drogas modificado (ciego, doble simulacin ticagrelor o clopidogrel)
fue proporcionado a los investigadores para su uso si un paciente tena una indicacin para
P2Y 12receptores bloqueo (vase el anexo complementario). 17 Los pacientes que planean
someterse a procedimientos no cardiovasculares importantes electivos se aconseja detener el

tratamiento del estudio 5 das antes del procedimiento y reanudarlo cuando se considere apropiado
por el mdico tratante. Todos los pacientes tenan que tomar aspirina en dosis de 75 a 150 mg al
da.
Puntos Finales
El criterio de valoracin principal de eficacia fue la combinacin de muerte cardiovascular, infarto
de miocardio o un accidente cerebrovascular. Los puntos finales secundarios fueron muerte
cardiovascular y muerte por cualquier causa. Criterios de valoracin de eficacia exploratorios
preespecificados fueron la combinacin de muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio
o accidente cerebrovascular; los componentes individuales de los puntos finales compuestos; y los
criterios de valoracin adicionales de revascularizacin urgente coronaria, hospitalizacin por
angina inestable y ataque isqumico transitorio. El punto final primario de seguridad fue la
hemorragia mayor TIMI. Otros puntos finales de seguridad incluyen hemorragia intracraneal y
hemorragia

mortal. Las

definiciones

de

los

puntos

finales

se

proporcionan

en

el anexocomplementario. 17 Un comit-eventos clnicos central, cuyos miembros eran conscientes

de las tareas de tratamiento, adjudicadas todos los puntos finales de eficacia y los episodios de
sangrado.
El anlisis estadstico
Se estim que se necesitara un total de 1360 eventos de punto final primario a fin de proporcionar
el estudio con una potencia de aproximadamente 90% para detectar una reduccin del 20% en el
riesgo relativo con la dosis de 90 mg de ticagrelor y aproximadamente el poder de 83% para
detectar una reduccin del 19% en el riesgo relativo con la dosis de 60 mg de ticagrelor, cuando
cada dosis se compar de forma individual con placebo (ver la seccin de Mtodos en
el anexocomplementario). El anlisis primario de eficacia se realiz sobre una base de intencin de
tratar, con cada dosis en comparacin con el placebo, como un anlisis en tiempo hasta el evento
desde la aleatorizacin hasta la primera aparicin de cualquier elemento del criterio de valoracin
compuesto primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular).
El anlisis de los criterios de valoracin secundarios procedido de forma jerrquica, a partir de la
muerte cardiovascular y muerte por cualquier causa; los puntos finales adicionales mencionadas
anteriormente se evaluaron de forma exploratoria. Un anlisis exploratorio de los resultados
combinados observ con las dos dosis ticagrelor, en comparacin con el placebo, se especific
previamente.
Anlisis de seguridad incluyeron todos los pacientes que se sometieron a la asignacin al azar y
recibieron al menos una dosis del frmaco del estudio. Estos anlisis incluyeron a todos los
eventos que se producen despus de recibir la primera dosis y plazo de 7 das despus de recibir
la ltima dosis del frmaco del estudio.

Para controlar el error global de tipo I, alfa se asign a la comparacin de cada dosis ticagrelor con
placebo (con el uso de una correlacin de 0,5 entre las estadsticas de prueba), y un enfoque
Haybittle-Peto se utiliz para tener en cuenta un anlisis interino de la eficacia que se realiz por el
comit de monitoreo de datos independiente, lo que resulta en un nivel de significacin de 0,026
siendo considerado para indicar la significacin estadstica en los anlisis finales. Probabilidades
de eventos se expresan como estimaciones de Kaplan-Meier de incidencia acumulada a los 36
meses. Los cocientes de riesgo y los intervalos de confianza del 95% se generaron con el uso de
una de riesgos proporcionales de Cox modelo, y todos los valores de P reportados son de dos
caras.

RESULTADOS
Los pacientes del estudio, Estudio de Drogas y Seguimiento
Un total de 21,162 pacientes fueron sometidos a la asignacin al azar a partir de octubre de 2010
hasta mayo 2013 (Fig. S1 en el anexo complementario). Las caractersticas al inicio del estudio se
muestran en la Tabla 1 TABLA1. Caractersticas de los pacientes al inicio. La mediana de tiempo desde
el infarto de miocardio calificacin de la aleatorizacin fue de 1,7 aos (rango intercuartlico, 1,22,3); 53,6% de los eventos clasificatorios fueron elevacin del segmento ST infarto de
miocardio. Un total de 83,0% de los pacientes tena antecedentes de intervencin coronaria
percutnea, y el 59,4% tenan enfermedad coronaria de mltiples vasos. Casi todos los pacientes
(99,9%) recibieron la aspirina, que fue dado a una dosis entre 75 mg y 100 mg en el 97,3% de los
pacientes.
Un total de 20.942 pacientes (99,0%) recibieron al menos una dosis del frmaco del estudio. Las
proporciones de pacientes en cada grupo que interrumpe el tratamiento prematuramente durante la
duracin del ensayo fueron 32,0% en el grupo que recibi 90 mg de ticagrelor dos veces al da,
28,7% en el grupo que recibi 60 mg de ticagrelor dos veces al da, y 21,4% en el grupo de
placebo (P <0,001 para la comparacin de cada dosis ticagrelor frente a placebo). La mayora de
los abandonos prematuros en los dos grupos ticagrelor se debieron a eventos adversos (Fig. S1 en
el anexo complementario).
La duracin media de seguimiento fue de 33 meses (rango intercuartlico, 28-37), resultando en
56,004 pacientes-ao de seguimiento. Determinacin del punto final primario fue completa para el
99,2% de los potenciales pacientes-ao de seguimiento.
Eficacia
Las dos dosis cada ticagrelor redujo significativamente, en comparacin con el placebo, el ndice
del punto final primario compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o un accidente
cerebrovascular. Las tasas de Kaplan-Meier a los 3 aos eran 7,85% en el grupo que recibi 90 mg
de ticagrelor dos veces al da, 7,77% en el grupo que recibi 60 mg de ticagrelor dos veces al da,
y 9,04% en el grupo placebo (razn de riesgo para 90 mg de ticagrelor frente a placebo, 0,85; 95%
intervalo de confianza [IC], 0,75-0,96; p = 0,008; hazard ratio de 60 mg de ticagrelor frente a

placebo, 0,84; IC del 95%, 0,74 hasta 0,95, p = 0,004) (Figura 1 FIGURA 1

de

Kaplan-Meier Precios de Muerte Cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular a travs de 3

aos, segn el Grupo de Estudio.).Hubo una tendencia con ticagrelor hacia una reduccin en la tasa de

muerte cardiovascular por s sola, pero este efecto no fue significativo (Tabla 2TABLA 2

Puntos Eficacia finales como estimaciones de 3 aos de Kaplan-Meier.). Por lo tanto,

sobre la base del procedimiento de prueba jerrquico preespecificado, la evaluacin de todos los
dems puntos finales de eficacia fue considerado como exploratoria.
En los anlisis exploratorios, hubo una reduccin significativa, en comparacin con el placebo, en
la tasa de infarto de miocardio tanto con la dosis de 90 mg y la dosis de 60 mg de ticagrelor y una
reduccin significativa, en comparacin con el placebo, en la tasa de accidente cerebrovascular
con la dosis de 60 mg. Anlisis agrupados combinando la dosis de dos ticagrelor grupos se
muestran. Las dos dosis ticagrelor cada redujeron significativamente la tasa de criterio de
valoracin compuesto de muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio o accidente
cerebrovascular (Tabla 2). La tasa de muerte por cualquier causa no difiri significativamente con
cualquiera de las dosis ticagrelor, en comparacin con el placebo (Tabla 2). Tampoco hubo
diferencias significativas en las tasas de revascularizacin urgente, hospitalizacin por angina
inestable o ataque isqumico transitorio; estos eventos cada ocurrieron en menos de 1,2% de los
pacientes en general y se muestran en la Tabla S1 en el anexo complementario. Estimamos que,
por cada 10.000 pacientes que iniciaron el tratamiento (es decir, en un anlisis por intencin de
tratar), 40 eventos de punto final primario por ao se pueden prevenir con ticagrelor en una dosis
de 90 mg dos veces al da y el 42 End- primaria eventos de punto por ao se pueden prevenir con
ticagrelor en una dosis de 60 mg dos veces al da (vase el anexocomplementario).
No hubo heterogeneidad aparente en la eficacia de ticagrelor en cualquiera de las dosis con
respecto al riesgo de que el punto final primario compuesto en los principales subgrupos. Estos
subgrupos incluyeron edad, sexo, raza, peso, tipo de ndice de infarto de miocardio, el tiempo de
calificar infarto de miocardio a la aleatorizacin, la historia de percutnea coronaria intervencin, la
presencia o ausencia de la diabetes, la presencia o ausencia de multivaso coronaria enfermedad,
la presencia o ausencia de crnica enfermedad renal, la dosis de aspirina, y regin geogrfica (Fig.
S2 en el anexo complementario).
Seguridad
El tipo del punto final primario de seguridad de hemorragia mayor TIMI fue mayor con las dos dosis
ticagrelor que con placebo. Tasas de Kaplan-Meier a los 3 aos eran 2,60% en el grupo que recibi

90 mg de ticagrelor dos veces al da, 2,30% en el grupo que recibi 60 mg de ticagrelor dos veces
al da, y 1,06% en el grupo placebo (razn de riesgo de 90 mg de ticagrelor frente a placebo, 2,69;
IC del 95%, 1,96-3,70; p <0,001; razn de riesgo de 60 mg de ticagrelor frente a placebo, 2,32; IC
del 95%, 1,68-3,21; p <0,001) Seguridad Final Puntos como 3-Year Las estimaciones de Kaplan-Meier.), sin
aparente heterogeneidad entre los principales subgrupos (Fig. S3 en el anexocomplementario). Las
tasas de hemorragia TIMI menor, sangrado que lleva a la transfusin y la hemorragia que conduce
a la interrupcin del frmaco del estudio fueron tambin significativamente mayor con ticagrelor que
con placebo (Tabla 3). Las tasas de hemorragia fatal o no fatal hemorragia intracraneal no difirieron
significativamente entre los dos grupos de dosis ticagrelor y el placebo (Tabla 3). Estimamos que,
por cada 10.000 pacientes que iniciaron el tratamiento (es decir, en un anlisis por intencin de
tratar), 41 TIMI eventos de hemorragia importante por ao seran causados con ticagrelor en una
dosis dos veces al da de 90 mg y 31 hemorragia mayor TIMI eventos por ao podran ser
causados con ticagrelor en una dosis dos veces al da de 60 mg (ver el anexocomplementario).
La disnea fue ms frecuente con las dos dosis ticagrelor, con tasas de 3 aos de eventos de
18,93% en el grupo que recibi 90 mg de ticagrelor dos veces al da, 15,84% en el grupo que
recibi 60 mg de ticagrelor dos veces al da, y 6,38% en el grupo placebo (P <0,001 para cada
dosis ticagrelor frente a placebo) (Tabla 3). La mayora de los episodios con ticagrelor eran o leve
(58,1%) o moderada (36,9%) en severidad. Las tasas de disnea que conduce a la interrupcin del
frmaco del estudio eran 6,5% en el grupo que recibi 90 mg de ticagrelor dos veces al da, 4,55%
en el grupo que recibi 60 mg de ticagrelor dos veces al da, y 0,79% en el grupo placebo (p <
0,001 para cada dosis ticagrelor frente a placebo) (Tabla 3). No hubo diferencias notables entre los
dos grupos de dosis ticagrelor y placebo en las tasas de eventos adversos renales o
bradyarrhythmic; Sin embargo, los eventos adversos de la gota fueron significativamente ms
frecuentes con ticagrelor que con placebo (Tabla 3). Las tasas de eventos adversos generales,
eventos adversos graves, y las causas no cardiovasculares de muerte se enumeran en la Tabla S2
en el anexo complementario.

DISCUSIN
Los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio se mantienen en mayor riesgo de eventos
isqumicos en el largo plazo.

3.5

En el estudio PEGASUS-TIMI 54, la adicin del P2Y

12antagonista

del receptor de ticagrelor a dosis bajas de aspirina en pacientes de 1 a 3 aos despus de un

infarto de miocardio reduce significativamente el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de
miocardio o un accidente cerebrovascular. El beneficio de ticagrelor fue consistente en los
principales subgrupos clnicos y de acuerdo a la regin geogrfica, y continu acumulando con el
tiempo, con una mediana de 33 meses de seguimiento.
Guas de prctica actuales recomiendan el tratamiento con P2Y
durante 1 ao despus de un infarto de miocardio.

12-15

12

antagonistas de los receptores

hito Post hoc anlisis de otros estudios han

sugerido un beneficio para una mayor duracin del tratamiento antiplaquetario ms intensivo. 11,1821

Sin embargo, un ensayo dedicado de prevencin a largo plazo con clopidogrel en un fondo de la

aspirina en una amplia poblacin de pacientes con factores de la enfermedad o de riesgo

aterosclertico no mostr un beneficio significativo.

22

Un anlisis posterior de examinar

especficamente el subgrupo de pacientes con infarto de miocardio previo sugiri un reduccin en

el riesgo de isquemia, 23 pero este anlisis era post hoc. Los resultados del presente estudio
proporcionan prospectivamente definidos evidencia afirmar la hiptesis de que a largo plazo, la
inhibicin plaquetaria intensiva con ticagrelor reduce los eventos isqumicos en pacientes con
infarto de miocardio previo.
Dirigindose a una pregunta relacionada pero distinta, la doble antiagregacin (DAPT) ensayo
mostr recientemente una reduccin de los eventos isqumicos no fatales con la continuacin de
un P2Y 12 receptor bloqueador en un fondo de la aspirina durante ms de 12 meses despus de la
colocacin de stents coronarios.

24

Dos notables diferencias entre los diseos de ensayos son que

DAPT asign aleatoriamente a los pacientes a seguir frente a la detencin de un P2Y

12

receptores

bloqueo despus de 12 meses de terapia y que DAPT incluy slo a los pacientes que no haban
tenido una hemorragia clnicamente significativa y fueron capaces de seguir tomando un
P2Y 12receptores antagonista, lo que tendera a reducir al mnimo sus complicaciones
hemorrgicas. En PEGASUS-TIMI 54, en comparacin, la mayora de los pacientes comenzaron el
tratamiento con ticagrelor despus de una interrupcin de la terapia antiplaquetaria dual, ya que la
mayora de los pacientes se inscribieron cerca de 2 aos despus de un infarto de miocardio, y los
pacientes no fueron necesariamente excluidos del juicio si hubieran tenido una intervenir episodio
de sangrado o evento cardiovascular (excepto un infarto de miocardio recurrente). No obstante, en
trminos generales, los dos ensayos mostraron que la prolongada P2Y

12

bloqueo de los

receptores reduce la tasa de eventos isqumicos y el aumento de la tasa de episodios

hemorrgicos en pacientes con enfermedad coronaria.
El ticagrelor aument significativamente la tasa de hemorragia, incluyendo hemorragia mayor TIMI,
sangrado que lleva a la transfusin y la hemorragia que conduce a la interrupcin del frmaco del
estudio. Las tasas de sangrado que conduce a un dao grave o irreversible (es decir, sangrado
fatal o no fatal hemorragia intracraneal) eran menos del 1% en un perodo de 3 aos en los tres
grupos en este ensayo. Sin embargo, el protocolo de estudio excluy a los pacientes con
hemorragia reciente, ictus previo, o la necesidad de tratamiento anticoagulante oral. Por lo tanto, el
perfil de seguridad de ticagrelor a largo plazo que observamos no debe generalizarse a otras
poblaciones en situacin de mayor riesgo de sangrado.
Las dos dosis ticagrelor tambin causaron la disnea, que se produjo poco despus del inicio del
tratamiento y contribuy a tasas significativamente ms altas de la interrupcin del frmaco del
estudio, en comparacin con el placebo. Las tasas de interrupcin del tratamiento debido a disnea
observada con ticagrelor en este ensayo fueron ms altos que los observados en el Estudio de la
inhibicin de las plaquetas y de los resultados del paciente (Platn).

11

Sin embargo, ese juicio

matriculados pacientes con sndromes coronarios agudos en los que la disnea transitoria se asocia
con frecuencia con su enfermedad aguda, en contraste con los pacientes estables en el ensayo

actual, en el que el inicio de la disnea sera ms sorprendente y por lo tanto sera ms probable
que conduzca a la interrupcin.
Las dos dosis ticagrelor se asociaron con una magnitud similar de eficacia en el anlisis por
intencin de tratar. Sin embargo, las tasas de sangrado y la disnea fueron numricamente
inferiores con la dosis de 60 mg de ticagrelor que con la dosis de 90 mg, lo que resulta en una
menor tasa de interrupcin del frmaco del estudio y un mejor perfil de seguridad con la dosis de
60 mg. As, en general, la dosis de 60 mg puede ofrecer un atractivo perfil de riesgo-beneficio,
aunque estas diferencias no fueron significativas. Las dos dosis ticagrelor fueron estudiados en un
fondo de la aspirina en dosis bajas, como se recomienda para los pacientes con cardiopata
isqumica estable. 25,26
En conclusin, la adicin de ticagrelor, en una dosis de 90 mg dos veces al da o 60 mg dos veces
al da, a dosis bajas de aspirina redujo el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o un
accidente cerebrovascular y el aumento en el riesgo de hemorragia mayor TIMI entre los pacientes
que haba tenido un infarto de miocardio de 1 a 3 aos antes.