Guía de Biocomparabilidad - Filgrastim

2014, Ao de Octavio Paz.
COMISIN DE AUTORIZACIN SANITARIA

Direccin Ejecutiva de Autorizacin de Productos y Establecimientos
SUBCOMIT DE EVALUACIN DE PRODUCTOS BIOTECNOLGICOS
GUA PARA ESTABLECER LA BIOCOMPARABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLGICOS,
QUE CONTENGAN COMO BIOFRMACO FILGRASTIM.
CONSIDERANDO
Con fundamento en los artculos 17, 17 Bis y 222 Bis de la Ley General de Salud; 2, fraccin VII Bis 2, XIII Bis 1,
XIII Bis 2, XIII Bis 3, 81 y 81-Bis del Reglamento de Insumos para la Salud; 1, 3 fraccin IV, 17, 18, 19, 20, 21,
22, 30 y 31 del Reglamento Interior del Comit de Molculas Nuevas; y las Normas Oficiales Mexicanas nmeros
NOM-059-SSA1-2013, Buenas prcticas de fabricacin de medicamentos, publicada en el Diario Oficial de la
Federacin el 22 de Julio de 2013, NOM-164-SSA1-2013 Buenas prcticas de fabricacin para frmacos,
publicada en el Diario Oficial de la Federacin el 25 de Junio de 2013, NOM-177-SSA1-2013, Que establece las
pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben
sujetarse los Terceros Autorizados que realicen las pruebas de intercambiabilidad. Requisitos para realizar los
estudios de biocomparabilidad. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados, Centros de
Investigacin o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas de biocomparabilidad, publicada en el Diario
Oficial de la Federacin el 20 de Septiembre de 2013 y Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2012,
Instalacin y operacin de la Farmacovigilancia, publicada en el Diario Oficial de la Federacin el 07 de Enero
de 2013.
El medicamento biotecnolgico de referencia ser el reconocido por la COFEPRIS y estar publicado en la
pgina web: www.cofepris.gob.mx.
1. OBJETIVO:
Establecer las pruebas mnimas de biocomparabilidad que debern cumplir los medicamentos
biotecnolgicos que contengan como biofrmaco Filgrastim con la indicacin teraputica sealada, y que
deseen obtener el registro sanitario ante la COFEPRIS como medicamento biotecnolgico biocomparable de
fabricacin nacional o extranjera.
2. ALCANCE:
Esta gua es de observancia obligatoria para los solicitantes del registro sanitario de medicamentos
biotecnolgicos biocomparables, Terceros Autorizados, Centros de Investigacin o Instituciones
Hospitalarias que realicen las pruebas para demostrar la biocomparabilidad entre el medicamento
Oklahoma No. 14, Colonia Npoles, Del. Benito Jurez, Mxico D.F., C.P. 03810
Tel. 5080-5200 Ext. 1092, 01 800 033 50 50, www.cofepris.gob.mx
biotecnolgico de referencia y el medicamento biotecnolgico de prueba que contenga como biofrmaco

Filgrastim con la indicacin teraputica sealada. Las pruebas realizadas en territorio nacional con poblacin
mexicana debern cumplir con lo establecido en la NOM-177-SSA1-2013 y en caso de que se realicen en el
extranjero, debern apegarse a lo indicado en las Guas Internacionales de las Agencias reconocidas por la
COFEPRIS.
3. INTRODUCCIN:
Filgrastim es un anlogo del Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (FEC-G G-CSF) y es
fabricado a travs de biotecnologa de ADN recombinante expresado por la bacteria Escherichia coli (E. coli).
A diferencia del FEC-G producido por el cuerpo humano, Filgrastim no est glicosilado y contiene una
metionina N-terminal y es un tratamiento de eleccin en la neutropenia, que puede ser primaria
(condicionada por alteraciones genticas) o secundaria (por medicamentos, principalmente quimioterapia).
Neutropenia es una condicin caracterizada por un contenido de neutrfilos absolutos en circulacin <1500
clulas/mm3 y se asocia a susceptibilidad aumentada a procesos infecciosos. El G-CSF se produce de
manera normal en el cuerpo humano.
El G-CSF, es una glicoprotena que regula la sealizacin y produccin de neutrfilos en respuesta a las
necesidades del husped; Filgrastim tiene la misma actividad biolgica que el G-CSF endgeno. La
produccin de G-CSF es inducida por exposicin a patgenos. Las endotoxinas y las citocinas inflamatorias
(interleucinas, interfern gamma o factor de necrosis tumoral) estimulan a los monocitos, macrfagos,
clulas endoteliales, fibroblastos y clulas del estroma de la mdula sea para iniciar la sealizacin para GCSF, que a su vez se acopla en el receptor especfico de las clulas progenitoras hematopoyticas y en los
neutrfilos maduros. Por lo tanto, la administracin de un G-CSF exgeno, aumenta la produccin de
neutrfilos por la mdula sea, sin modificar el nmero de basfilos, eosinfilos o monocitos; aunque
tambin podran presentarse cambios morfolgicos que consisten en la aparicin de grnulos
citoplasmticos densos y cuerpos de Dohle, consistentes con los que se observan en las clulas cebadas;
adems de a activar a los neutrfilos polimrficos movilizando sus vesculas secretoras e induciendo la
liberacin de grnulos que aumentan su citotoxicidad hacia las clulas bacterianas.
4. INFORMACIN COMPLEMENTARIA
BIOCOMPARABILIDAD
PARA
LA
EVALUACIN
DE
LOS
ESTUDIOS
DE
4.1. ANTECEDENTES TCNICOS DEL PROCESO DE FABRICACIN

Incluir la descripcin del proceso de fabricacin del biofrmaco y del medicamento biotecnolgico,
considerando al menos:
Relacin de los materiales de partida (microorganismos (cepas), lotes semilla, lneas celulares,
sistemas de Banco celular maestro y Banco celular de trabajo) as como de las materias primas
(medios de cultivo, suero fetal, soluciones diluyentes, soluciones amortiguadoras, antibiticos, etc.)
utilizadas en la fabricacin del biofrmaco, indicando en particular si se utilizan compuestos de origen
animal.
Diagrama de flujo que incluya todas las etapas de fabricacin del biofrmaco, asimismo establecer
los controles para las etapas del bioproceso: propagacin, fermentacin o cultivo celular, cosecha,
purificacin e inactivacin, entre otras.
Resumen y diagrama de flujo del proceso de fabricacin del medicamento biotecnolgico de prueba,
indicando los controles durante el proceso.
Adems indicar los puntos de toma de muestra en los procesos de fabricacin y los anlisis cualitativos
y cuantitativos para el seguimiento del biofrmaco y de las impurezas.
4.2. CONTROLES DE CALIDAD
Demostrar en el medicamento biotecnolgico de prueba las siguientes caractersticas de pureza y
estabilidad:
4.2.1. Pureza
a. Ausencia de otras protenas adems de la de inters. Ser necesario demostrar una pureza no
menor del 95%.
b. Cuantificacin de impurezas relacionadas al producto. Presencia de protena modificada
qumicamente (oxidacin, desamidacin, glicacin, etc.) o variantes, como pueden ser
agregados o productos de protelisis del producto de inters.
c. Cuantificacin de impurezas relacionadas al proceso. Protenas de hospedero, endotoxinas,
substancias utilizadas en la produccin: inductores, inhibidores de proteasas u otros
contaminantes potenciales.
4.2.2. Estabilidad
Realizar estudios de estabilidad en tiempo real, a condiciones aceleradas y pruebas de estrs en
el biofrmaco y en el medicamento biotecnolgico de prueba. Los estudios deben llevarse a cabo
en el mismo sistema contenedor-cierre o representativo al propuesto para su almacenamiento y
distribucin.
5. DETERMINACIN DE LA BIOCOMPARABILIDAD
5.1. CARACTERIZACIN
Presentar las especificaciones, mtodos de anlisis y certificados analticos de manera comparativa
realizados a 3 lotes del medicamento biotecnolgico de prueba versus 3 lotes del medicamento
biotecnolgico de referencia.
La caracterizacin podr ser realizada en territorio nacional o en otro pas, utilizando como
medicamento biotecnolgico de referencia el reconocido por la COFEPRIS.
En caso de que se utilicen mtodos no farmacopeicos, presentar la validacin correspondiente de

acuerdo a la NOM-177-SSA1-2013. La validacin de los mtodos deber considerar por lo menos los
siguientes parmetros: linealidad, precisin, LOD/LOQ, robustez, especificidad, comparacin de lote a
lote y estabilidad.
Evaluar las siguientes caractersticas de los medicamentos biotecnolgicos, las que debern ser
comparables.
5.1.1. Identidad
Reportar la secuencia del gen utilizado para la produccin recombinante del medicamento
biotecnolgico de prueba y la traduccin a secuencia de aminocidos esperada. Anotar la
secuencia del gen, sealando los codones de inicio y trmino de la traduccin. La secuencia de
aminocidos deber anotarse sealando los puentes disulfuro. Se presentar una alineacin de la
secuencia de aminocidos del medicamento biotecnolgico de prueba y del medicamento
biotecnolgico de referencia, las que debern ser idnticas.
Confirmar experimentalmente la identidad del medicamento biotecnolgico de prueba
determinando las siguientes propiedades:
a.
b.
c.
d.
Potencia in vitro.
Mapeo de pptidos.
Secuenciacin del extremo amino terminal.
Peso molecular.
5.1.2. Determinacin de la estructura:

a. Mapeo de puentes disulfuro. Mapeo peptdico en condiciones no reductoras.
b. Sulfidrilos libres.
c. Estructura secundaria y terciaria.
5.1.3. Determinacin del punto isoelctrico.
5.1.4. Actividad biolgica, se presentar como parte de los estudios preclnicos.
5.2. ESTUDIOS PRECLNICOS
Todos los estudios preclnicos debern realizarse comparando al menos un lote del medicamento
biotecnolgico de prueba versus un lote del medicamento biotecnolgico de referencia, y su diseo
debe estar enfocado a detectar diferencias farmacolgicas y toxicolgicas entre los medicamentos de
estudio.
5.2.1. Estudios farmacolgicos

5.2.1.1. Farmacodinamia:
a. Estudios in vitro
Es importante que los estudios in vitro tengan la sensibilidad adecuada para detectar
diferencias y que el diseo contemple un nmero suficiente de diluciones por curva que
permita una caracterizacin completa de la respuesta dependiente de la concentracin.
Los ensayos de funcionalidad que se establezcan deben de considerar las propiedades
intrnsecas de la molcula y los mtodos empleados deben encontrarse plenamente
descritos en la literatura cientfica.
Por otra parte, se consideran como bioensayos a aquellos que proporcionan evidencia
de la actividad biolgica de la molcula, los cuales pueden emplearse en este apartado
siempre y cuando se realicen comparando versus el medicamento biotecnolgico de
referencia.
Los estudios mnimos a presentar en este apartado son:
Unin a receptor.
Bioensayo(s).
b. Estudios in vivo
Estos estudios podrn emplear cualquier modelo animal adecuado, por ejemplo
roedores neutropnicos y no neutropnicos (evaluando al menos, el aumento de las
cuentas absolutas de neutrfilos) o aquellos descritos en la literatura cientfica, que
sean reproducibles y que permitan complementar la informacin obtenida en los
estudios in vitro.
5.2.1.2. Farmacocintica
Determinar los parmetros farmacocinticos del medicamento biotecnolgico de prueba y
del medicamento biotecnolgico de referencia en ratas sanas.
5.2.2. Toxicologa
Proporcionar datos de al menos un estudio de dosis repetidas en una especie relevante y la
informacin toxicocintica. La duracin del estudio deber ser de por lo menos 45 das.
Los estudios toxicolgicos slo se realizarn si existiera la necesidad de informacin adicional a la
obtenida en los estudios in vitro. La duracin debe estar justificada y deber tomarse en cuenta el
comportamiento farmacocintico de la molcula y su uso clnico.
Cuando el modelo lo permita se deben comparar la farmacocintica y la farmacodinamia del

medicamento biotecnolgico de prueba con el de referencia, est comparacin deber evaluar un
efecto dosis respuesta en el rango de la dosis teraputica para uso en humanos.
5.3. ESTUDIOS CLNICOS
a. Estudio clnico farmacocintico/farmacodinmico a dosis nica con diseo en paralelo, en voluntarios
sanos.
b. Estudio clnico fase IIb a dosis mltiple con diseo en paralelo, en pacientes con neutropenia
posquimioterapia en protocolos de tres a cuatro ciclos. Incluir la evaluacin de la respuesta de
inmunogenicidad inicial y al final del estudio as como las metas teraputicas establecidas por
protocolo.
Nota:
En caso de que los resultados del Estudio Clnico Fase IIb no proporcionen suficiente informacin de
seguridad y eficacia, el Subcomit de Evaluacin de Productos Biotecnolgicos solicitar un Estudio de
equivalencia teraputica (Fase III).
6. FARMACOVIGILANCIA
Presentar dentro del Plan de Manejo de Riesgos las actividades e intervenciones designadas para detectar,
caracterizar y prevenir los potenciales riesgos ya conocidos para el medicamento biotecnolgico de
referencia as como para los nuevos riesgos. El Plan de Manejo de Riesgos debe de contener:
a. La especificacin sobre la seguridad del producto, deber incluir la informacin de seguridad de riesgos
conocidos y potenciales, incluyendo alteraciones en pruebas de laboratorio que se observan o son
causadas por el medicamento durante los estudios pre-autorizacin, as como la descripcin y
justificacin de la Informacin faltante (poblaciones no estudiadas en la fase de pre-autorizacin).
b. El Plan de Farmacovigilancia: Incluyendo un Estudio de Farmacovigilancia con apego a los apartados A.3
Vigilancia activa y A.4 Estudios comparativos y observacionales, incluidos en el Apndice Informativo
A de la NOM-220-SSA1-2012 o su equivalente en la normatividad vigente. Es posible seleccionar alguno
de los siguientes: sitios centinelas, monitoreo de uso de medicamentos, estudios de prevalencia, de
cohorte o estudios de casos y controles, justificando la seleccin del estudio en funcin de la calidad de la
informacin obtenida para describir los perfiles de seguridad del producto incluyendo las variables de
inmunogenicidad y falta de eficacia. Con un seguimiento de pacientes por los ciclos a los que est
sometido el paciente, buscando intencionadamente la evaluacin de inmunogenicidad cuantitativa a dosis
repetidas y el reporte de la falta de eficacia como evento adverso. Se recomienda que el Reporte de
Eventos Adversos este apegado a la terminologa incluida en MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory
Activities).
c. Plan de Minimizacin de Riesgos, con nfasis en la descripcin de las medidas a tomar en los casos de
falta de eficacia o nuevos riesgos identificados.
7. REFERENCIAS
CHMP Assessment Report for Filgrastim Hexal, Procedure No EMEA/H/C/918. 2007.
Consultado en Diciembre de 2013, de http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/000918/WC500022471.pdf
CHMP Assessment Report for Filgrastim Nivestim, Procedure No EMEA/H//C/001142. 2009.
Assessment Report for Tevagrastim, Procedure No. EMEA/H/C/827. 2007.
Assessment Report for Ratiograstim, Procedure No. EMEA/H/C/825. 2007.
Assessment Report for Biograstim, Procedure No. EMEA/H/C/826. 2007.
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Pty Ltd., October 2013. Consultado en Diciembre de 2013, de http://www.tga.gov
AusPAR Attachment 2, Extract from the Clinical Evaluation Report for Filgrastim (rbe), Proprietary Product
Name: Zarzio, Sponsor: Sandoz Pty Ltd, 2012.
Consultado en Diciembre de 2013, de http://www.tga.gov.au/pdf/auspar/auspar-filgrastim-131003-cer.pdf
Guideline on Similar Biological Medicinal Products (CHMP/437/04) Consultado en Diciembre de 2013, de
http://www.tga.gov.au/pdf/euguide/chmp043704final.pdf.
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Substance: Quality Issues (EMEA/CHMP/BWP/49348/2005). Consultado en Diciembre de 2013, de
http://www.tga.gov.au/pdf/euguide/bwp4934805en.pdf
Guideline on similar biological medicinal products containing Biotechnology-derived proteins as active
substance: Non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. Consultado en Diciembre de
2013,
de
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003963.pdf.
Annex to Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as

Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues. Guidance on Biosimilar Medicinal Products containing
Recombinant Granulocyte-Colony Stimulating Factor. EMEA/CHMP/ BMWP/31329/05. Consultado en
Diciembre
de
2013,
de
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003955.pdf
Zsuzsanna Kalman-Szekeres, Marcell Olajos,Katalin Ganzler. Analytical aspects of biosimilarity issues of
protein drugs. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2012; 185-195.
GD Demetri and JD Griffin. Granulocyte colony-stimulating factor and its receptor. Blood, 1991; 2791-2808.
A. Skrlin, I. Radic, M. Vuletic, et al. Comparison of the physicochemical properties of a biosimilar filgrastim
with those of reference filgrastim. Elsevier. 2010; 557-566.
Ficha Tcnica de Filgrastim. Agencia espaola de medicamentos y productos sanitarios.
Rodney Pearlman Y. John Wang. Formulation, Characterization, and Stability of Protein Drugs Case
Histories. Kluwer Academic Publishers. Nueva York. 1996.

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